利拉魯肽對2型糖尿病肥胖患者NT-proBNP的影響

楊梅柳 張馨允 楊雪茜 董小波 楊穎慧

華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院 河北唐山 063000；①開灤總醫(yī)院；②唐山市第九醫(yī)院

利拉魯肽對2型糖尿病肥胖患者NT-proBNP的影響

楊梅柳 張馨允①楊雪茜②董小波①楊穎慧①

華北理工大學(xué)冀唐學(xué)院 河北唐山 063000；①開灤總醫(yī)院；②唐山市第九醫(yī)院

①目的 探討利拉魯肽對2型糖尿病肥胖患者胰島素水平及N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的影響。②方法 選取內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病肥胖患者38例,應(yīng)用利拉魯肽1.8mg皮下注射，1次/d，測量患者體質(zhì)量、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)，NT-proBNP，計算胰島素抵抗指數(shù)，3個月復(fù)查上述指標(biāo)。③結(jié)果 治療后，患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、空腹血糖、HbA1c及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)明顯下降，NT-proBNP明顯升高。④結(jié)論 短期應(yīng)用利拉魯肽能夠降低2型糖尿病肥胖患者的體質(zhì)量，改善胰島素抵抗及增加患者NT-proBNP水平。

利拉魯肽 肥胖 2型糖尿病 N-末端B型利鈉肽原

肥胖是2型糖尿病常見的伴發(fā)病，研究顯示大部分2型糖尿患者體質(zhì)量超重或肥胖，也可以說超重或肥胖的患者具有2型糖尿病的高危風(fēng)險，而肥胖及2型糖尿病都是心血管疾病的風(fēng)險因素[1]。利拉魯肽是一種治療2型糖尿病的新型藥物，利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高胰高糖素的分泌。研究發(fā)現(xiàn)其有明顯的減輕體質(zhì)量的作用[2]。本實驗主要觀察應(yīng)用利拉魯肽后患者臨床各指標(biāo)及NT-proBNP的變化，分析利拉魯肽對2型糖尿病肥胖患者的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年2～11月于開灤醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病肥胖患者38例，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30kg/m2，男17例，女21例，年齡35～55歲。2型糖尿病患者按照1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)，排除具有急、慢性并發(fā)癥、肝功、腎功異?；颊?。

1.2 研究方法 本研究為觀察性實驗，入選患者應(yīng)用利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德制藥公司)皮下注射治療，起始劑量為0.6mg，

1次/d，劑量調(diào)整期為3周，增至利拉魯肽1.8mg，觀察療程共3個月。檢測指標(biāo)記錄所有患者的一般資料，并于治療期前后按照個體病情檢測BMI、空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)；行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)并計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR =FBG×Fins/22.5)及檢測NT-proBNP水平。OGTT檢查方法：在禁食10～12小時后，將75g葡萄糖溶于300mL白開水5分鐘內(nèi)飲完，分別于0、30、60、120、180分鐘抽靜脈血測定血糖、胰島素水平。NT-proBNP檢測方法：抽取空腹肘靜脈血5mL，室溫下靜置10分鐘，以3000r/min高速離心5分鐘(離心半徑15cm)，取上層血清，置于-30℃冰箱中待測，采用羅氏E411全自動化學(xué)發(fā)光分析儀電化學(xué)發(fā)光法測定血清NT-proBNP水平，試劑盒由羅氏公司提供。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 結(jié)果顯示，應(yīng)用利拉魯肽1.8mg，1次/d，皮下注射，治療3個月后患者BMI、空腹血糖、HbA1c及HOMA-IR明顯下降(P<0.05)，空腹胰島素未見明顯改變(P>0.05)，患者的NT-proBNP較治療前水平增高(P<0.05)，見表1。

2.2 低血糖及不良反應(yīng) 整個治療過程中，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，12例發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)，均在治療1個月癥狀減輕，患者繼續(xù)治療。無其他不良反應(yīng)事件。

表1 利拉魯肽治療前后各項臨床檢測指標(biāo)比較±s)

3 討論

肥胖是2型糖尿病的風(fēng)險因素，有研究顯示肥胖的男性患糖尿病的風(fēng)險是非肥胖者的7倍，肥胖的女性患糖尿病的風(fēng)險是非肥胖者的12倍[3]。肥胖還是心血管疾病的高危風(fēng)險因素[4]，肥胖合并2型糖尿病患者患心血管疾病的風(fēng)險更高[5]，因此對于肥胖伴2型糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖并使體質(zhì)量減輕，能預(yù)防或延緩其發(fā)生心血管疾病，利拉魯肽就是一種可以治療2型糖尿病又可以使患者體質(zhì)量減輕的新型藥物。

利拉魯肽是胰高血糖素樣肽-l(GLP-1)類似物，主要用于2型糖尿病的治療[6]。GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，主要由位于回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌，以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加外周組織對葡萄糖的利用，抑制胰高血糖素的分泌，抑制糖原異生，肝糖輸出減少，空腹血糖也減少[7]。GLP-1受體還分布于下丘腦，抑制食欲，延緩胃排空，增加飽腹感，使患者體質(zhì)量下降[8]。

本實驗中觀察對象為肥胖伴2型糖尿病患者，應(yīng)用利拉魯肽治療后患者空腹血糖明顯下降，胰島素抵抗指數(shù)明顯降低，說明患者胰島素敏感性增強，治療過程中有31.6%的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，在治療1個月后，患者的癥狀減輕，3個月后，患者BMI明顯下降。說明應(yīng)用利拉魯肽可使肥胖高血糖患者獲益。

GLP-1受體在體內(nèi)廣泛分布，在心臟也有其受體分布，有研究顯示，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可通過減少活性氧產(chǎn)生、激活相關(guān)信號通路、抑制細(xì)胞凋亡，減輕高糖環(huán)境下的心肌細(xì)胞損傷[9]。

腦鈉肽及其氨基末端產(chǎn)物N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)是主要由心臟分泌的心臟血管神經(jīng)激素，NT-proBNP是BNP裂解后的短鏈，其體外穩(wěn)定性強，血漿濃度增加能夠反映心室容量擴(kuò)大、壓力負(fù)荷加重，目前已經(jīng)成為心力衰竭診斷的重要指標(biāo)[10]。有研究顯示超重或肥胖患者血漿NT-proBNP水平是降低的[11]。本實驗中，選取2型糖尿病肥胖患者，治療后NT-proBNP水平較治療前升高。研究顯示2型糖尿病患者病程越長，腦鈉肽水平越高，可能是因為心肌原發(fā)性損傷加重，舒張功能受限誘發(fā)心力衰竭，而肥胖患者NT-proBNP的水平較非肥胖者是下降的，有人認(rèn)為是因為肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞表達(dá)的利鈉肽清除受體表達(dá)增加，腦鈉肽水平下降[12]，肥胖患者NT-proBNP濃度下降可能是通過利鈉肽清除受體途徑。而肥胖導(dǎo)致的心臟激素合成分泌減少也可能是NT-proBNP濃度下降的原因。腦鈉肽的水平在臨床上是心力衰竭的定量標(biāo)志物，2型糖尿病肥胖患者其水平會下降，說明對2型糖尿病肥胖患者心臟功能監(jiān)測應(yīng)更加重視。應(yīng)用利拉魯肽短期治療后，患者的NT-proBNP水平有所增高，可能是通過降低了體質(zhì)量，但是具體過程還不清楚。患者應(yīng)用利拉魯肽后血NT-proBNP水平升高，對心肌是否有損害，有待進(jìn)一步研究。有研究顯示利拉魯肽對動脈粥樣硬化有利的影響，一項關(guān)于利拉魯肽對血管內(nèi)皮影響的前瞻性研究顯示應(yīng)用利拉魯肽組患者治療后NT-proBNP有所改善，對于2型糖尿病患者早期應(yīng)用利拉魯肽不影響患者內(nèi)皮功能，對心臟功能具有保護(hù)作用，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展[13]。另一項針對高血壓伴2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽的研究顯示，對于超重或肥胖的高血壓患者利拉魯肽可以促進(jìn)尿鈉排泄使患者受益[14]。基礎(chǔ)研究顯示GLP-1受體激動劑利拉魯肽可通過減少活性氧(ROS)產(chǎn)生、激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-一氧化氮合酶-一氧化氮(PI3K-Akt-eNOS-NO)信號通路、抑制細(xì)胞凋亡，減輕高糖環(huán)境下缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[9]。有研究顯示運動促進(jìn)脂肪分解，胰島素水平下降，腦鈉肽水平升高[15]，但是胰島素水平下降與腦鈉肽之間的聯(lián)系還不清楚。

應(yīng)用利拉魯肽治療，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，提示其作用較為平緩，其以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。但其消化道癥狀比較明顯，31.6%的患者有發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)，均出現(xiàn)于給藥初期，繼續(xù)治療患者能夠耐受給藥。

綜上所述，2型糖尿病肥胖患者短期應(yīng)用利拉魯肽治療可以降低血糖、減輕體質(zhì)量，改善胰島素抵抗，還能使患者NT-proBNP水平升高，雖有較多的患者會出現(xiàn)輕微的消化道癥狀，但是總體還是比較安全，能夠使患者獲益的。

[1]DaousiC,CassonIF,GillGV,etal.Prevalenceofobesityintype2diabetesinsecondarycare:associationwithcardiovascularriskfactors[J].PostgradMedJ,2006,82(966):280-284

[2]WajcbergE,AmarahA.Liraglutideinthemanagementoftype2diabetes[J].DrugDesDevelTher,2010,4:279-290

[3]GuhDP,ZhangW,BansbackN,etal.Theincidenceofco-morbiditiesrelatedtoobesityandoverweight:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BMCPublicHealth.2009,9:88

[4]BogersRP,BemelmansWJ,HoogenveenRT,etal.Associationofoverweightwithincreasedriskofcoronaryheartdiseasepartlyindependentofbloodpressureandcholesterollevels:ameta-analysisof21cohortstudiesincludingmorethan300 000persons[J].ArchInternMed,2007,167(16):1720-1728

[5]JonssonS,HedbladB,EngstromG,etal.Influenceofobesityoncardiovascularrisk.Twenty-three-yearfollow-upof22,025menfromanurbanSwedishpopulation[J].IntJObesRelatMetabDisord,2002,26(8):1046-1053

[6]DeaconCF.Potentialofliraglutideinthetreatmentofpatientswithtype2diabetes[J].VascHealthRiskManaq,2009,5(1):199-211

[7]NauckMA,HeimesaatMM,BehleK,etal.Effectsofglucagon-likepeptideloncounterregulatoryhormoneresponses,cognitivefunctions,andinsulinsecretionduringhyperinsulinemic,steppedhypoglycemicclampexperimentsinhealthyvolunteers[J].JClinEndocrinolMetab,2002,87(3):1239-1246

[8]AstrupA,R?ssnerS,VanGaalL,etal.Effectsofliraglutideinthetreatmentofobesity:arandomised,double-blind,placebo-controlledstudy[J].Lancet,2009,374(9701):1606-1616

[9] 劉玫梅,沈云峰,陳 超，等.胰高血糖素樣肽-1受體激動劑改善高糖和缺氧/復(fù)氧致心肌細(xì)胞損傷的實驗研究[J].中華內(nèi)科雜志,2016,55(4)：311-316

[10]BrunoG,BaruttaF,LandiA,etal.LevelsofN-terminalprobrainnatriureticpeptideareenhancedinpeoplewiththeuncomplicatedmetabolicsyndrome:acase-cohortanalysisofthepopulation-basedcasalemonferratostudy[J].DiabetesMetabResRev,2015,31(4):360-367

[11]WangTJ,LarsonMG,LevyD,etal.Impactofobesityonplasmanatriureticpeptidelevels[J].Circulation,2004,109(5):594-600

[12]MalavazosAE,MorriconeL,MarocchiA,etal.N-terminalpro-B-typenatriureticpeptideandechocardiographicabnormalitiesinseverelyobesepatients:correlationwithvisceralfat[J].ClinChem,2006,52(6):1211-1213

[13]NomotoH,MiyoshiH,FurumotoT,etal.AComparisonoftheEffectsoftheGLP-1AnalogueLiraglutideandInsulinGlargineonEndothelialFunctionandMetabolicParameters:arandomized,controlledtrialsapporoathero-Incretinstudy2(SAIS2)[J].PLoSOne,2015,10(8):e0135854

[14]LovshinJA,BarnieA,DeAlmeidaA,etal.Liraglutidepromotesnatriuresisbutdoesnotincreasecirculatinglevelsofatrialnatriureticpeptideinhypertensivesubjectswithtype2diabetes[J].DiabetesCare,2015,38(1):132-139

[15]Chainani-wuN,WeidnerG,PurnellDM,etal.RelationofB-typenatriureticpeptidelevelstobodymassindexaftercomprehensivelifestylechanges[J].AJCardiol,2010,105(11):1570-1576

(2016-06-26 收稿)(庫雪飛 編輯)

Influence of liraglutide on NT-proBNP in patients with obese type 2 diabetes mellitus

YANGMeiliu,ZHANGXinyun,YANGXueqian,etal

(JitangCollege，NorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To explore the effect of liraglutide on the level of insulin and NT-proBNP in obese type 2 diabetic patients.Methods A total of 38 obese type 2 diabetic patients were included in this clinical study.The patients were subcutaneously injected with liraglutide 1.8mg once daily.Weight,fasting blood glucose,fasting insulin,HbA1c,NT-proBNP,and insulin resistance index were measured.After 3 months therapy,all of the parameters were measured again.Results Liraglutide treatment caused significant reduction of the body mass index,fasting blood glucose,HbA1c and HOMA-IR,but the level NT-proBNP was significantly increased.Conclusion Short term application of liraglutide significantly reduces weight,improve insulin resistance and increase the level of NT-proBNP in obese type 2 diabetic patients.

Liraglutide.Obese.Type 2 diabetic. NT-proBNP

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題項目(編號：20150841)。

楊梅柳(1984-)，女，博士。研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。

張馨允。

R 587.1

A

2095-2694(2017)01-044-4