易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病的療效觀察

黃志豪，林昱

（廣東省普寧市華僑醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 普寧515300）

易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病的療效觀察

黃志豪，林昱

（廣東省普寧市華僑醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 普寧515300）

目的 觀察易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病的療效。方法 選取我院收治的藥物性肝病患者102例，隨機(jī)分為觀察組 （52例）和對(duì)照組 （50例）。對(duì)照組采用甘草酸二胺治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療。分析與比較兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)以及治療后癥狀改善、B超改善情況和總有效率。結(jié)果 治療后，觀察組的ALT、AST和GGT均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。觀察組的癥狀總改善率為92.31%，顯著高于對(duì)照組的74.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。觀察組的B超總改善率為86.54%，顯著高于對(duì)照組的64.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。觀察組的總有效率為94.23%，顯著高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。結(jié)論 易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病療效顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

藥物性肝?。灰咨茝?fù)；水飛薊賓；臨床療效

藥物性肝病是臨床常見的肝損害，也是藥物不良反應(yīng)中的嚴(yán)重類型。患者在無肝臟原發(fā)疾病的情況下，由于使用某藥物（一種或多種）后因藥物本身的毒性或其代謝產(chǎn)物的毒性引起肝損害，以肝小葉結(jié)構(gòu)損壞、假小葉形成、廣泛纖維化等病理變化較為多見［1］。藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與藥物品種、用藥習(xí)慣、患者體質(zhì)等因素均有一定的關(guān)系。相關(guān)文獻(xiàn)［2］顯示，在我國(guó)引起藥物性肝病的原因排列前三位依次為化療藥物、抗結(jié)核藥物和中藥。

由于藥物性肝病發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前臨床上尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。公認(rèn)的治療原則是立即停用可能引發(fā)肝損害的藥物，同時(shí)給予促進(jìn)排泄、維持水電解質(zhì)平衡、護(hù)肝等對(duì)癥治療，以促進(jìn)受損的肝細(xì)胞功能和肝酶活力恢復(fù)正常，并促進(jìn)肝組織再生［3］。一般認(rèn)為治療措施介入越早，患者預(yù)后越好。本研究探討易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的藥物性肝病患者102例，隨機(jī)分為觀察組（52例）和對(duì)照組 （50例）。對(duì)照組采用甘草酸二胺治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療。觀察組：年齡21～68歲，平均年齡為 （47.63±13.42）歲。對(duì)照組：年齡24～70歲，平均年齡為 （48.32±12.85）歲。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血清ALT水平連續(xù)上升時(shí)間≥4周，ALT值≥正常值的1.5倍；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有病毒性肝炎；②患有酒精肝、脂肪肝；③嚴(yán)重的心肺腎功能不全；④對(duì)治療藥物過敏。

1.3 治療方法

所有患者均停用可能引起肝損害的藥物。

1.3.1 對(duì)照組

該組采用甘草酸二銨腸溶膠囊 （商品名：天晴甘平，生產(chǎn)廠家：正大天晴制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628）治療，劑量為150 mg／次，3次／d。

1.3.2 觀察組

該組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療。多烯磷脂酰膽堿 （商品名：易善復(fù)，生產(chǎn)廠家：賽諾菲萬安特北京制藥有限公司，規(guī)格：228 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010），劑量為456 mg／次，3次／d。水飛薊賓膠囊（商品名：水林佳，生產(chǎn)廠家：天津天士力制藥股份有限公司，規(guī)格：35 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299），劑量為70 mg／次，3次／d。醋酸潑尼松片 （生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207），劑量為5 mg／次，2次／d。

1.4 樣本采集和肝功能檢測(cè)方法

抽取患者空腹靜脈血，采用貝克曼全自動(dòng)化分析儀檢測(cè)ALT、AST、TG、TC和GGT，試劑盒購(gòu)自北京厲德曼公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1比較兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)

進(jìn)行觀察的肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。

1.5.2比較兩組患者治療后的癥狀改善情況

癥狀改善情況評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下：癥狀消失：癥狀積分下降率大于90%；癥狀改善：癥狀積分下降率為30%～90%；癥狀無好轉(zhuǎn)：癥狀積分下降率<30%。癥狀總改善率 =癥狀消失率 +癥狀改善率。

1.5.3比較兩組患者治療后的B超改善情況

B超改善情況評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下：改善1等級(jí)：B超提示肝臟無損害；改善2等級(jí)：B超提示肝臟輕度損害；無改善：B超提示肝臟中重度損害。B超總改善率=改善1等級(jí)率+改善2等級(jí)率。

1.5.4比較兩組患者治療后的療效

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：癥狀積分下降率>90%，B超提示肝臟無損害，血脂、轉(zhuǎn)氨酶正常；有效：癥狀積分下降率為30%～90%，B超提示肝臟輕度損害，血脂下降、轉(zhuǎn)氨酶正常；無效：癥狀積分下降率<30%，B超提示肝臟中重度損害，血脂、轉(zhuǎn)氨酶無改變?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組患者治療后的肝功能指標(biāo)ALT、AST、TG、TC和GGT均顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；而觀察組治療后的肝功能指標(biāo)ALT、AST和GGT均顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組比較，▲P＜0.05。

肝功能指標(biāo) 觀察組（n=52） 對(duì)照組（n=50）治療前 治療后 治療前 治療后ALT（U／L） 108.23±24.52 38.27±12.65△▲ 102.64±27.65 54.23±10.82△AST（U／L） 158.25±35.27 49.69±15.59△▲ 155.34±32.21 62.88±14.93△TG（mmol／L） 3.42±0.55 1.05±0.32△ 3.39±0.48 1.12±0.35△TC（mmol／L） 7.55±1.26 4.92±1.17△ 7.28±1.08 4.65±1.22△GGT（U／L） 149.25±28.58 85.45±20.23△▲ 137.62±26.45 102.64±18.87△

2.2 兩組患者治療后癥狀改善情況比較

治療后，觀察組患者癥狀消失15例 （28.85%），癥狀改善33例 （63.46%），癥狀無好轉(zhuǎn)4例 （7.69%）；對(duì)照組患者癥狀消失10例 （20.00%），癥狀改善27例 （54.00%），癥狀無好轉(zhuǎn)13例 （26.00%）；觀察組的癥狀總改善率為92.31% （48例），顯著高于對(duì)照組的74.00% （37例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后癥狀改善情況比較 ［n（%）］

2.3 兩組患者治療后B超改善比較

治療后，觀察組B超改善1等級(jí)30例 （57.69%），改善2等級(jí)15例 （28.85%），無改善7例 （13.46%）；對(duì)照組B超改善1等級(jí)23例 （46.00%），改善2等級(jí)9例（18.00%），無改善18例 （36.00%）；觀察組的B超總改善率為86.54% （45例），顯著高于對(duì)照組的64.00% （32例），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后B超改善情況比較 ［n（%）］

2.4 兩組患者的療效比較

治療后，觀察組顯效32例 （61.54%），有效17例（32.69%），無效3例 （5.77%）；對(duì)照組顯效21例（42.00%），有效19例 （38.00%），無效10例 （20.00%）；觀察組的總有效率為94.23%，顯著高于對(duì)照組的80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者的療效比較 ［n（%）］

3 討論

藥物性肝病是臨床常見的藥源性疾病，是由藥物本身的肝細(xì)胞毒性作用或其代謝產(chǎn)物的毒性作用引起，同時(shí)與患者的易過敏體質(zhì)有一定關(guān)系［4］。藥物會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，激活枯否氏細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞，進(jìn)而引起肝纖維組織增生。通過實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)肝酶活性發(fā)生變化［5］，從而能夠早期發(fā)現(xiàn)診斷藥物性肝病。

目前臨床對(duì)于藥物性肝病的處理方法以停用肝損害藥物并給予積極的護(hù)肝治療措施為主［6］。甘草酸苷二銨是臨床常用的護(hù)肝藥物，是從中藥甘草中提取的有效成分，具有強(qiáng)大的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜以及改善肝功能的藥理作用［7］。由于結(jié)構(gòu)與醛固酮的類固醇環(huán)相似，因此甘草酸苷二銨具有類固醇樣作用。但趙波［8］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，單用甘草酸苷二銨的護(hù)肝效果并不十分理想。

易善復(fù)的主要成分為多烯磷脂酰膽堿，由于藥物性肝病患者肝臟的代謝功能受到嚴(yán)重?fù)p傷，內(nèi)源性磷脂水平下降。易善復(fù)可提供易吸收、生物利用度高的多烯磷脂酰膽堿，起到與內(nèi)源性磷脂相似的作用［9］。多烯磷脂酰膽堿進(jìn)入肝細(xì)胞后以完整的分子形態(tài)與肝細(xì)胞膜相結(jié)合，促進(jìn)肝功能、酶活力等恢復(fù)正常，同時(shí)可對(duì)肝臟的能量平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，將中性脂肪、膽固醇轉(zhuǎn)化成易代謝的形式［10］，起到間接調(diào)脂的作用。

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊的種子中提取的黃酮類成分，具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、保護(hù)肝臟酶系統(tǒng)、清除活性氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化等藥理作用。水飛薊賓不僅可以直接清除活性氧，還對(duì)一氧化氮、白三烯的產(chǎn)生具有抑制作用，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞免受炎性浸潤(rùn)，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生。此外水飛薊賓還可降低血脂，減少脂肪在肝臟的沉積，并調(diào)節(jié)免疫功能［11］，減輕誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損害。

小劑量糖皮質(zhì)激素可抑制免疫反應(yīng)，阻止抗原、抗體生成復(fù)合物，使肝細(xì)胞免疫系統(tǒng)的損害降至最低。將甘草酸苷二銨、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、小劑量糖皮質(zhì)激素等藥物共同應(yīng)用，可起到協(xié)同作用［12］，大大增強(qiáng)了護(hù)肝的功效。

本研究對(duì)比了單用甘草酸苷二銨和甘草酸苷二銨、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、小劑量糖皮質(zhì)激素等聯(lián)合用藥治療藥物性肝病的效果，發(fā)現(xiàn)觀察組在治療后的ALT、AST和GGT肝功能指標(biāo)水平均低于對(duì)照組 （P＜0.05），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，聯(lián)合用藥治療藥物性肝病的效果顯著優(yōu)于單用甘草酸苷二銨，更有助于降低藥物性肝病患者的肝酶活性，而肝酶活性的下降提示肝細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能得到恢復(fù)。觀察組的癥狀總改善率、B超總改善率和總有效率均高于對(duì)照組 （P＜0.05），提示易善復(fù)、水飛薊賓聯(lián)合小劑量激素治療藥物性肝病的療效更好，患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查結(jié)果均得到明顯的改善，與現(xiàn)有研究［13］結(jié)果一致。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，藥物性肝病患者的肝損傷程度一般并不嚴(yán)重，可能與使用肝臟毒性藥物期間重視定期檢查肝功能有關(guān)，使藥物性肝損傷患者在病變?cè)缙诩吹玫皆\斷發(fā)現(xiàn)。本研究中藥物性肝病患者的ALT、AST水平多在100～200 IU／L范圍內(nèi)，經(jīng)過護(hù)肝藥物治療后絕大多數(shù)患者的肝酶指標(biāo)可恢復(fù)至正常范圍。這一結(jié)果提示，盡早發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)治療對(duì)藥物性肝病患者的預(yù)后非常重要。但介入時(shí)間、發(fā)現(xiàn)時(shí)的肝酶指標(biāo)水平與預(yù)后的確切關(guān)系尚需要進(jìn)一步深入研究。

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（責(zé)任編輯：何華）

Observation on the Curative Effect of Essentiale and Silybin Combined with Low-Dose Prednisone in the Treatment of Drug-Induced Liver Disease

HUANG Zhihao,LIN Yu
(Department of Gastroenterology,Puning Overseas Chinese Hospital,Puning 515300,China)

ObjectiveTo observe the curative effect of essential and silybin combined with low-dose prednisone in the treatment of drug-induced liver disease.Methods102 cases of patients with drug-induced liver disease admitted to our hospital were selected and randomly divided into observation group(52 cases)and control group(50 cases).The control group was treated with diammonium glycyrrhizinate,while the observation group was treated with essentiale and silybin combined with low-dose prednisone on this basis.The liver function indicators of patients before and after treatment,improvement of symptoms and B ultrasound and total effective rate after treatment were analyzed and compared between two groups.ResultsAfter treatment,the ALT,AST and GGT of observation group were significantly lower than those of control group,with statistical differences(P＜0.05).The total improvement rate of symptoms of observation group was 92.31%,significantly higher than 74.00%of control group,with statistical difference(P＜0.05).The total improvement rate of B ultrasound of observation group was 86.54%,significantly higher than 64.00%of control group,with statistical difference(P＜0.05).The total effective rate of observation group was 94.23%,significantly higher than 80.00%of control group,with statistical difference(P＜0.05).ConclusionsThe essentiale and silybin combined with low-dose prednisone in the treatment of drug-induced liver disease has significant curative effect,which is worthy of clinical promotion and application.

Drug-induced liver disease;Essentiale;Silybin;Curative effect

R595.3

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.01.0037

2015－12－25

黃志豪 （1984－），男，廣東普寧人，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。