更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎60例臨床分析

龍春根

[摘要]目的 探討更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的臨床效果。方法 按抽簽法將2012年3月～2015年8月我院收治的60例病毒性腦炎患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組30例。實(shí)驗(yàn)組采用更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，對(duì)照組采用更昔洛韋治療，統(tǒng)計(jì)分析兩組患兒治療后相關(guān)臨床表現(xiàn)的消失或減輕時(shí)間、臨床療效以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患兒相關(guān)臨床表現(xiàn)消失或減輕時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組患兒的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組患兒的肝功能及腎功能損害情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 對(duì)小兒病毒性腦炎患者實(shí)施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，可明顯提高患兒的療效，改善預(yù)后，降低出現(xiàn)后遺癥的機(jī)會(huì)。

[關(guān)鍵詞]更昔洛韋；納洛酮；病毒性腦炎

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）11（c）-0111-03

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of the treatment with Ganciclovir combined Naloxone on pediatrics of viral encephalitis.Methods According to the draw method 60 children with viral encephalitis admitted in our hospital from March 2012 to August 2015 were randomly divided into experimental and control group，30 cases in each group. Statistical analysis was used to analyze the disappearance time of the related clinical symptoms，clinical effects，relevant laboratory results of patients after the treatment in the two groups.Results The time of the experimental group which was related to clinical manifestations disappeared or reduced was significantly shorter than the control group （P<0.05）；the clinical efficacy of the experimental group was superior than the control group （P<0.05）；the condition of liver function and renal damage of patients in the experimental group was obviously better than that of the control group （P<0.05）.Conclusion Ganciclovir combined with Naloxone can significantly improve the clinical efficacy of children with viral encephalitis，and improve the prognosis and reduce the complications.

[Key words]Ganciclovir；Naloxone；Viral encephalitis

病毒性腦炎是一常見(jiàn)的由多種病毒引起的小兒顱內(nèi)感染性疾病，多由風(fēng)疹、腸道病毒、單純皰疹病毒以及蟲(chóng)媒病毒所引發(fā)，它屬于小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，具有起病急、進(jìn)展快的特點(diǎn)，其一般潛伏期為10～14 d[1]。病毒性腦炎臨床表現(xiàn)多為惡心嘔吐、劇烈頭痛、嗜睡不醒、發(fā)熱等，甚至出現(xiàn)抽搐昏迷以及呼吸衰竭而死亡，嚴(yán)重威脅兒童生命健康且治療后可伴隨較明顯的后遺癥。為探討更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療小兒病毒性腦炎的效果以及對(duì)患兒預(yù)后的改善情況，本研究對(duì)宜春市婦幼保健院收治的小兒病毒性腦炎患兒進(jìn)行了更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年3月～2015年8月我院收治的符合《實(shí)用兒科學(xué)》第7版中病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]且排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患兒60例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中實(shí)驗(yàn)組30例，男19例，女11例；年齡9個(gè)月～10歲，平均（6.98±2.75）歲；發(fā)熱25例，頭痛、嘔吐14例，驚厥21例，意識(shí)障礙18例。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡8個(gè)月～11歲，平均（6.88±2.45）歲；其中發(fā)熱27例，頭痛、嘔吐13例，驚厥24例，意識(shí)障礙19例。兩組患兒在年齡、性別、臨床表現(xiàn)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。對(duì)所有患兒進(jìn)行腦脊液常規(guī)、PCR、生化以及墨汁染色鏡檢查，其中腦脊液白細(xì)胞升高的為56例，蛋白升高的為54例，所有患兒的腦脊液中糖類(lèi)以及氯化物的含量均正常。對(duì)其行墨汁染色為發(fā)現(xiàn)隱球菌的存在。所有患兒均進(jìn)行腦電圖檢查，52例患兒腦電圖出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為正常節(jié)律消失及彌漫性慢波，其中輕度彌漫異常者47例，重度彌漫異常者13例。所有患兒均采用結(jié)核菌素（PPD）以及腦脊液培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)明確排除細(xì)菌性腦膜炎以及結(jié)核性腦膜炎。血清抗體（IgM）檢測(cè)結(jié)果顯示患兒的病毒抗體陽(yáng)性情況：?jiǎn)渭儼捳畈《荆℉SV）21例，柯薩奇病毒26例，?？刹《?3例，巨細(xì)胞病毒（CMV）17例，EB病毒（EBV）13例，水痘帶狀皰疹病毒（VZV）18例。

1.2治療方法

所有患兒均根據(jù)其臨床表現(xiàn)給予止驚、改善腦代謝、退熱、降顱壓以及維持水電解質(zhì)平衡等治療。同時(shí)給予對(duì)照組更昔洛韋（海南通用同盟藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20045845）1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml進(jìn)行靜脈滴注。實(shí)驗(yàn)組患兒給予更昔洛韋1次/12 h，每次5～10 mg/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注；納洛酮（北京華素制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：1303121）0.01～0.03 mg/kg加入葡萄糖注射液100 ml中靜脈滴注，每12小時(shí)滴注1次。所有患兒的治療療程均為7～14 d，在治療期間對(duì)患兒的生命體征、昏迷、肢體癱瘓以及驚厥的變化進(jìn)行觀(guān)察，并記錄其發(fā)生的準(zhǔn)確時(shí)間。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)前小兒病毒性腦炎的治療效果分為治愈、顯效、有效和無(wú)效四類(lèi)。具體判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，①治愈：治療后患兒的臨床癥狀以及相關(guān)病態(tài)體征消失，神經(jīng)系統(tǒng)檢查均表現(xiàn)出正常，無(wú)異常表現(xiàn)。②顯效：患兒經(jīng)過(guò)治療后24 h內(nèi)呼吸平穩(wěn)，體溫正常，且無(wú)抽搐現(xiàn)象，對(duì)外界的刺激反應(yīng)強(qiáng)烈，48 h內(nèi)神志逐漸清晰。③有效：患兒經(jīng)過(guò)治療后，在48 h內(nèi)呼吸平穩(wěn)，體溫正常，血壓相對(duì)穩(wěn)定，患兒抽搐的次數(shù)較治療前明顯減少，昏迷程度明顯減輕，并在72 h內(nèi)神志逐漸清晰。④無(wú)效：患兒經(jīng)過(guò)治療后，其癥狀以及體征均無(wú)明顯改善，或者治療后有所好轉(zhuǎn)，但好轉(zhuǎn)甚微。本研究把以上所述治療效果的治愈、顯效及有效都?xì)w為有效類(lèi)，其他歸為無(wú)效類(lèi)。

1.4觀(guān)察指標(biāo)

在治療期間對(duì)患者的血常規(guī)以及肝腎功能進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)出現(xiàn)白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、血小板減少的患兒進(jìn)行停藥1周處理。

1.5隨訪(fǎng)

所有患兒進(jìn)行為期8～21個(gè)月的隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)中對(duì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行及時(shí)診治。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒癥狀消失或減輕時(shí)間的比較

實(shí)驗(yàn)組患兒意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、發(fā)熱消失時(shí)間、驚厥控制時(shí)間、肢體癱瘓開(kāi)始恢復(fù)時(shí)間以及顱內(nèi)壓控制時(shí)間均短于對(duì)照組（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒不良反應(yīng)的比較

對(duì)兩組患兒在治療前、治療后1周以及治療后2周分別進(jìn)行了血常規(guī)以及肝腎功能的檢查，其中對(duì)照組中有4例患者白細(xì)胞減少，3例患兒血小板降低，7例患者ALT輕度升高。實(shí)驗(yàn)組患兒的肝功能及腎功能損害情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組白細(xì)胞水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。停藥1周后復(fù)查，血常規(guī)及肝腎功能檢查均恢復(fù)至正常水平。

2.3兩組患兒治療效果的比較

實(shí)驗(yàn)組患兒有效28例，對(duì)照組患兒有效22例，其中有1例死亡。兩組患兒治療效果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

作為由多種病毒所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，小兒病毒性腦炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。當(dāng)相關(guān)病毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，誘發(fā)神經(jīng)元出現(xiàn)變性壞死、炎性細(xì)胞被特異性動(dòng)員并出現(xiàn)噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象[4]：腦血管以及腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞周?chē)霈F(xiàn)淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞聚集。臨床上小兒病毒性腦炎可導(dǎo)致患者出現(xiàn)發(fā)熱、意識(shí)改變以及頭痛[5-6]。早期對(duì)其進(jìn)行診斷、治療可有效改善其預(yù)后，降低患者出現(xiàn)后遺癥的概率。

更昔洛韋作為一核苷酸類(lèi)廣譜抗DNA病毒藥物，其在進(jìn)入血液后在細(xì)胞激酶的作用下磷酸化形成更昔洛韋三磷酸，與GTP競(jìng)爭(zhēng)與病毒DNA的結(jié)合，從而抑制DNA的復(fù)制，并可直接對(duì)病毒DNA進(jìn)行作用，終止DNA的延長(zhǎng)，從而達(dá)到抗病毒的作用[7]。Wada等[8]對(duì)更昔洛韋在細(xì)胞內(nèi)濃度的研究表明，其在被病毒感染細(xì)胞內(nèi)的濃度是在正常細(xì)胞內(nèi)濃度的近100倍，故其對(duì)正常細(xì)胞DNA復(fù)制的干擾作用小。更昔洛韋具有易通過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)，其在腦脊液中的濃度為血液中濃度的67%左右，故其被認(rèn)為對(duì)病毒性腦炎有很好的療效。國(guó)內(nèi)也有研究表明更昔洛韋對(duì)患者正常DNA作用十分輕微，且毒副作用極小[9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到感染損傷時(shí)，可導(dǎo)致內(nèi)源性阿片體尤其是β-內(nèi)啡肽（β-EP）的大量釋放。β-EP作為一神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)以及激素，參與了多種生理功能的調(diào)節(jié)，對(duì)電位敏感性鈣通道有一定的抑制作用，并對(duì)去甲腎上腺素以及乙酰膽堿的釋放有調(diào)節(jié)作用、抑制腺苷酸環(huán)化酶，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦組織水腫、神經(jīng)元壞死等[10-11]。原樹(shù)云等[12]發(fā)現(xiàn)高濃度的β-EP對(duì)循環(huán)以及呼吸均有一定的抑制作用，繼而加重患者腦細(xì)胞變性壞死、顱內(nèi)壓增高以及腦組織水腫，從而導(dǎo)致腦組織缺氧缺血。納洛酮作為一類(lèi)抑制β-EP活性的藥物，具有快速通過(guò)血腦屏障、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的相關(guān)阿片受體，對(duì)內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)所介導(dǎo)的各種效應(yīng)產(chǎn)生一定的阻斷作用，從而維持腦的有效灌注，進(jìn)而改善患者的腦部血液循環(huán)，降低患者出現(xiàn)腦水腫的機(jī)會(huì)，并提高患者的腦代謝能力以促進(jìn)其蘇醒[13-14]。Abdel等[15]對(duì)納洛酮的研究表明它對(duì)自由基的釋放有明顯的抑制作用，從而對(duì)脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)有較好的抑制作用；并通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)的溶酶體膜、抑制溶酶體的破裂，從而減少自由基的形成，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞防止患者缺血再灌注損傷和全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生。本臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小兒病毒性腦炎的臨床治療效果，實(shí)驗(yàn)組患兒的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組；且實(shí)驗(yàn)組患兒在意識(shí)恢復(fù)、退熱、驚厥控制、肢體癱瘓的恢復(fù)和顱內(nèi)壓控制的時(shí)間等方面均優(yōu)于對(duì)照組。故本研究認(rèn)為對(duì)小兒病毒性腦炎患者實(shí)施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，效果比單獨(dú)使用更昔洛韋更好。

綜上所述，對(duì)小兒病毒學(xué)腦炎患者實(shí)施更昔洛韋聯(lián)合納洛酮治療，可有效控制患者的臨床癥狀、提高其療效、減少住院時(shí)間，并能改善其預(yù)后，提高生存質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得在臨床中推廣。

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（收稿日期：2016-10-09 本文編輯：任 念）