體外血液凈化治療膿毒血癥的最新進(jìn)展

張 瑩

(1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 437000；2.咸寧市中心醫(yī)院)

體外血液凈化治療膿毒血癥的最新進(jìn)展

張 瑩1，2

(1.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 437000；2.咸寧市中心醫(yī)院)

體外血液凈化治療能去除血液中過多的炎癥介質(zhì)和/或細(xì)菌毒素以達(dá)到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的效果，因此被推測能改善伴/不伴急性腎損傷嚴(yán)重膿毒血癥患者的預(yù)后。本文回顧了體外血液凈化治療對于膿毒血癥治療的原理和發(fā)展。我們認(rèn)為，雖然針對各項(xiàng)技術(shù)初期研究的結(jié)果令人鼓舞，但是，進(jìn)一步的大樣本RCTs研究并未證實(shí)其可使患者獲得明確的生存收益，而部分新技術(shù)因?yàn)榉N種原因，缺乏RCTs研究報道，體外血液凈化治療是否作為膿毒血癥的正規(guī)治療，仍未明確，仍需要更多的試驗(yàn)來證實(shí)。

體外血液凈化；膿毒血癥

膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，而重度膿毒血癥患者往往伴有急性腎損傷(septic acute kidney injury，septic AKI)。它有以下特點(diǎn)：全身循環(huán)血流及微循環(huán)紊亂；大量的炎癥介質(zhì)被釋放入血；氧化應(yīng)急失調(diào)；氧化應(yīng)激導(dǎo)致的能量代謝改變和細(xì)胞周期阻滯[1]。連續(xù)腎臟替代治療可明顯改善膿毒血癥相關(guān)急性腎損傷癥狀，但是，有報道證明，低/正常流量的連續(xù)血液透析/血液濾過并不能改善膿毒血癥患者的預(yù)后[2- 3]。體外血液凈化被認(rèn)為是能明顯改善伴/不伴急性腎損傷的重度膿毒血癥患者預(yù)后的治療，它的理論基礎(chǔ)是：通過清除血液里的過多的炎癥介質(zhì)和細(xì)菌性毒素來控制炎癥反應(yīng)。它包含以下技術(shù)：血液灌流/血液吸附、高吸附血液濾過、高通量血液濾過(HVHF)、高截留血液濾過/血液透析、血漿置換/血漿過濾吸附，這些技術(shù)在歐美和日本越來越普及。我們旨在回顧與介紹血液凈化在膿毒血癥治療中的基本觀念和最新進(jìn)展。

1 基本觀念

膿毒血癥患者體內(nèi)病原體釋放大量的多肽類毒素、脂多糖等毒性物質(zhì)，被機(jī)體抗原呈遞細(xì)胞上的TLRs(Toll- likereceptors)識別并結(jié)合。TLRs也能識別缺血壞死組織釋放的損傷相關(guān)模式分子(damage- associated molecular patterns,DMAPs)。這些進(jìn)一步激活白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞，釋放更多的炎性介質(zhì)，比如腫瘤壞死因子(TNF- α)、白介素- 1(IL- 1)、IL- 6、IL- 8和IL- 10等，進(jìn)一步造成細(xì)胞和組織損傷。這是一個級聯(lián)反應(yīng)，逐級放大的過程，被稱為“炎癥因子瀑布”(cytokinestorm)，這也見于嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷、急性壞死性胰腺炎、心臟驟停后復(fù)蘇等情況。正如學(xué)者Suntharalingam描述的[4]，不考慮誘發(fā)因素，光炎癥因子瀑布本身就能導(dǎo)致血流動力學(xué)的不穩(wěn)定和多器官衰竭。而且，緊接著也會發(fā)生免疫麻痹，可能發(fā)生嚴(yán)重的二次醫(yī)院內(nèi)感染[5]。學(xué)者Boomer通過尸檢也證實(shí)了[6]，在因重度膿毒血癥死亡患者的體內(nèi)，免疫是處于抑制狀態(tài)的。這些加深了我們對重度膿毒血癥時免疫調(diào)節(jié)紊亂的認(rèn)識：既有免疫激活也有免疫抑制。低劑量的類固醇激素治療可以改善膿毒血癥休克的轉(zhuǎn)歸，但是并不能提高生存率[7- 8]。靜脈注射免疫球蛋白和抗TNF- α的治療收益也是有不確切性而且存在爭議[9- 10]。血液凈化可以非特異性清除炎癥介質(zhì)和/或微生物釋放的毒素，因而可能會使機(jī)體恢復(fù)免疫平衡。對于血液凈化治療膿毒血癥的可能機(jī)制，現(xiàn)在有以下假設(shè)。①Ronco等提出“細(xì)胞因子濃度峰值的假設(shè)”，在膿毒血癥早期階段清除炎癥介質(zhì)，使體內(nèi)的炎癥介質(zhì)達(dá)不到濃度的峰值，進(jìn)而阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)，減少器官損傷和后續(xù)的多器官衰竭綜合征[11]；②Honoré等提出 “免疫調(diào)節(jié)閾值的假說”，假說認(rèn)為炎癥因子在血液和組織之前存在交換和平衡。這可以解釋為什么血液凈化治療后，血漿中的炎癥因子并沒有明顯變化，但是卻有臨床療效[12]；③Di Carlo等提出“中介傳遞假說”，認(rèn)為血液過濾時大體積的液體置換可以促進(jìn)淋巴循環(huán)，使炎癥介質(zhì)進(jìn)入血液，進(jìn)而使它們可以被清除[13]；④有學(xué)者提出血液凈化在細(xì)胞水平使免疫功能恢復(fù)[14]；⑤Rimmelé等提出“細(xì)胞動力學(xué)模型”，血液凈化治療去除血液部分的炎癥因子，加大了血液和感染組織之間炎癥因子/趨化因子濃度差，驅(qū)使白細(xì)胞向感染灶遷移，促進(jìn)病原微生物的清除[15]。

2 血液凈化技術(shù)

2.1 血液灌流/血液吸附 血液灌流/血液吸附是在體外循環(huán)時，利用吸附劑將血液中的毒素和其他介質(zhì)吸附、去除。吸附劑包被在微纖維和樹脂上，通常設(shè)置在體外循環(huán)系統(tǒng)里，它們通過疏水作用、凡得瓦爾力、離子相互作用等選擇性/非選擇性吸附炎癥因子、趨化因子、超敏原或者內(nèi)毒素等[14]。血液灌流/血液吸附早期應(yīng)用于臨床時，常見有血小板減少和白細(xì)胞減少的并發(fā)癥，近年通過改進(jìn)了設(shè)備的生物相容性，增加了它適用性。

固定有多粘菌素B(polymyxin B，PMX)的纖維吸附柱(Toraymyxin，東麗工業(yè)公司，日本)，是最有代表的，分別于1994年起在日本和2003年起在歐洲，開始應(yīng)用于膿毒血癥休克的血液凈化治療。2009年，JAMA報道了一項(xiàng)RCT研究，腹部感染膿毒血癥早期應(yīng)用多粘菌素B血液灌流(Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis，EUPHAS)[16]，結(jié)論是早期應(yīng)用PMX血液灌流可明顯糾正血流動力學(xué)紊亂和器官功能失調(diào)。PMX是由多粘芽孢桿菌產(chǎn)生的針對血循環(huán)陽離子多肽的抗生素，內(nèi)毒素對溫度和pH不敏感，因此很難從血液中清除，而PMX可以吸附、中和內(nèi)毒素。血液灌流時，以80～100ml/min的流量經(jīng)過吸附柱，利用肝素和蛋白酶抑制劑抗凝。根據(jù)患者的反應(yīng)，一般是2～27h一次，灌流1～4次。對于PMX灌流的臨床收益，截止2015年，一篇Meta分析得出以下結(jié)論，大約70%(37.9%～100%)的感染為革蘭氏陰性菌感染，PMX灌注治療可以明顯降低血液內(nèi)毒素水平，減少炎癥因子，改善呼吸功能[17]。但是，有幾項(xiàng)報道，得出相反的結(jié)論，PMX灌流可能會有凝血、低血壓或高血壓的危險。2015年4月，發(fā)表了一篇最大的多中心的RCT研究(232例)，研究在腹膜炎引起的膿毒血癥休克中PMX血液灌注治療的意義，并未得出陽性結(jié)論[18]，PMX治療沒有明顯改善患者的28d死亡率(PMX治療組27.7%，對照組19.5%，P=0.14)、血液動力學(xué)紊亂和器官功能衰竭。這種陰性的結(jié)論也見于一篇包含642病例的回顧性研究中，該研究是針對PMX血液灌注在腹膜炎引起的膿毒性休克治療中的意義，28d死亡率，PMX治療組16.3%，對照組17.1%[19]。

MATISSE- Fresenius系統(tǒng)(由德國費(fèi)森尤斯集團(tuán)研發(fā))將內(nèi)毒素吸附在人的球蛋白上[20]。體外循環(huán)使用的是費(fèi)森尤斯血液吸附儀，利用MATISSE吸附柱，柱子里含有固定了人血清球蛋白的聚甲基丙烯酸酯。

瑞典Alteco醫(yī)療公司生產(chǎn)的Alteco脂多糖吸附柱，通過特異性設(shè)計的合成多肽吸附內(nèi)毒素[21]，這種儀器2006年開始投入使用。針對內(nèi)毒素量身定做的合成多肽具有很高的親和性，而且，這種多肽是利用共價鍵結(jié)合技術(shù)固定在聚乙烯平板上的。關(guān)于這項(xiàng)技術(shù)的臨床試驗(yàn)暫時沒有，僅有一些病例報道和病例分析。因此，這項(xiàng)技術(shù)的潛在臨床獲益也是不清楚的。

已經(jīng)有多項(xiàng)關(guān)于炎癥因子吸附柱的動物實(shí)驗(yàn)，顯示出其對TNF- α，IL- 1β、IL- 6和IL- 8等炎癥因子具有很好的清除能力[22]，而應(yīng)用于人的報道僅限于病例匯報和病例分析。美國CytoSorbents公司生產(chǎn)的CytoSort是包含專門針對炎癥介質(zhì)的合成吸附劑的吸附柱，這種儀器對于炎癥因子有很好的清除效果，而且對血液循環(huán)有很好的改善作用。

2.2 高吸附血液濾過 近年來，AN69和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)血液濾過膜投入使用，其對炎癥因子有很高的吸附特性，如果進(jìn)一步對其進(jìn)行表面處理，將增進(jìn)其在血液吸附治療方面的能力。

oXiris是瑞典金寶醫(yī)院研制的一種包被有AN69的血液濾過器，它的表面經(jīng)過聚乙烯亞胺處理并交聯(lián)有肝素[23]。與傳統(tǒng)的聚砜膜相比，AN69核心膜具有更好炎癥因子吸附能力；表面經(jīng)過聚乙烯亞胺處理后，內(nèi)毒素吸附能力也增強(qiáng)了；而且，肝素包被減少了濾過膜的促凝特性，延長了濾過膜的壽命、增強(qiáng)了它的效率。

聚甲基丙烯酸(PMMA)甲酯膜相對于傳統(tǒng)的聚丙烯腈和聚砜膜對炎癥因子具有更高的吸附能力[24]，膜結(jié)合位點(diǎn)的飽和度直接影響高吸附血液濾過治療的效果。而PMMA血液濾過膜在更換24h之后仍保持很好炎癥因子吸附能力。通過早期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，可以看出PMMA持續(xù)血液濾過在膿毒血癥的治療中的良好效果：明顯的血液動力學(xué)改善和潛在的生存改善。

2.3 高通量血液濾過 2002年，急性透析質(zhì)量倡議工作組將高通量血液濾過(high- volume haemofiltration，HVHF)的流量定義為大于35mL/(kg·h)。但是在臨床實(shí)踐中，35mL/(kg·h)很容易達(dá)到，尤其是對于低體重患者。為了解決這個問題，Honore等定義持續(xù)HVHF為50～70mL/(kg·h)，傳統(tǒng)CVVH為100～120mL/(kg·h)[25]。HVHF被認(rèn)為是有效的血液凈化治療措施，因?yàn)檠h(huán)中的炎癥介質(zhì)大多是水溶性的，而且分子量大多在5kDa～60kDa。另外，利用擴(kuò)散技術(shù)的對流措施明顯增強(qiáng)了炎癥介質(zhì)的清除。濾過膜對某些介質(zhì)有吸附特性，因而對大于截留值的炎癥介質(zhì)仍有清除特性?，F(xiàn)在很清楚的是，傳統(tǒng)的血液濾過技術(shù)，對炎癥因子的超濾率是很低的。增加超濾流率可以明顯增加血液濾過器的吸附能力，因?yàn)樵黾映瑸V流率可以增加跨膜壓并且使更多的有效接觸區(qū)域得以暴露。2013年，學(xué)者Cole發(fā)表一篇隨機(jī)對照研究，11例膿毒血癥合并多器官衰竭的患者，隨機(jī)分配到兩組，8h HVHF(6L/h)組和8h標(biāo)準(zhǔn)CVVH(1L/h)組，結(jié)果顯示HVHF組明顯減少了血管加壓素的使用[26]。另外，學(xué)者Boussekey也發(fā)表一篇隨機(jī)對照研究，包含20例患者，得到了相同的結(jié)果，但是并沒有使患者獲得明顯的生存收益[27]。另外，多篇小樣本的非隨機(jī)對照研究報道指出[28- 30]，HVHF可以減低死亡率。即便HVHF具有很好的療效，但是仍有許多因素限制了它的推廣，它需要大量的超純級別的替代溶液，這意味著明顯增加治療費(fèi)用，增加嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險，以及增加護(hù)理工作量。因此，HVHF的廣泛應(yīng)用也是不推薦的。

2.4 高截留血液透析/血液濾過 炎癥介質(zhì)按分子量分類，大多屬于中等分子(TNF- α，17kDa，IL- 6，26kDa，IL- 8，8kDa)。傳統(tǒng)的高流量血液濾過膜的截留界限，大約為20kDa，但是似乎并不能達(dá)到很好的炎癥因子清除效果。HCO膜名義上的截留范圍是60kDa～150kDa分子量蛋白，而臨床應(yīng)用觀測到的確是主要清楚40kDa～100kDa分子量的蛋白[31]。這可能明顯增加各種細(xì)胞因子的篩選系數(shù)，并且是以丟失球蛋白(66kDa)、抗凝血酶III(60kDa)、蛋白C(62kDa)以及其他重要血漿蛋白為代價的。如果只減少過濾膜孔徑，減少重要蛋白丟失的同時也減少了炎癥介質(zhì)的清除。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HCO血液濾過、HCO血液透析和HCO血液透析濾過具有相當(dāng)?shù)那虻鞍讈G失率。但是，CPFA和血液吸附具有和HCO技術(shù)相同的炎癥介質(zhì)清除能力。HCO血液濾過應(yīng)用于膿毒性休克患者時，展現(xiàn)出了相當(dāng)好的IL- 6清除能力?，F(xiàn)今最大的RCT是高截留連續(xù)靜脈血液透析(HCVVHD),實(shí)驗(yàn)設(shè)計的是120例系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)/膿毒性休克相關(guān)急性腎衰竭患者，但是最后試驗(yàn)提前結(jié)束了，因?yàn)樵谡心嫉?1位患者時，發(fā)現(xiàn)兩組間沒有明顯差異，表現(xiàn)在：28d死亡率、血管緊張素使用、呼吸支持治療、ICU治療時長和球蛋白水平等方面[32]。這項(xiàng)不合格的RCT實(shí)驗(yàn)并不能提供一個有力的證據(jù)，因此，要說明HCO血液濾過/血液透析的潛在臨床收益仍需進(jìn)一步的大樣本前瞻性的RCT研究。

2.5 血漿置換/匹配血漿過濾吸附 血漿濾過理論上的截留范圍是400kDa～800kDa，因此能達(dá)到很好的炎癥因子的清除，但是伴有明顯的球蛋白丟失。血漿置換一個明顯的缺點(diǎn)是丟失大量的球蛋白、纖維蛋白原、抗凝素酶和免疫球蛋白等重要蛋白，治療后需要花長時間的糾正。意大利Lynda公司生產(chǎn)的CFPA可以解決這些問題。CFPA治療，包含血漿過濾、非特異疏水吸附樹脂反應(yīng)室(對炎癥介質(zhì)有高度親和性)、高流量血液對流溶質(zhì)清除室。只有當(dāng)過濾后的血漿與吸附劑直接接觸才不會存在生物相容性的問題存在。2014年，JAMA報道了的一項(xiàng)多中心RCT研究[33]，膿毒性休克患者被隨機(jī)分配到CPFA組和標(biāo)準(zhǔn)組，研究設(shè)計樣本量為330例，但招募到192例時，因?yàn)閮山M沒有明顯差異因而提前結(jié)束，結(jié)果表明：沒有改善死亡率、器官衰竭、ICU治療時間等。因?yàn)闆]有足夠的證據(jù)，因而暫時不建議常規(guī)使用CPFA治療。

3 結(jié) 論

基于炎癥介質(zhì)過度釋放的理論基礎(chǔ)，血液凈化已經(jīng)成為重度膿毒血癥或者膿毒血癥相關(guān)急性腎損傷的重要輔助治療措施?，F(xiàn)今體外血液凈化技術(shù)能很好的清除患者體內(nèi)的內(nèi)毒性物質(zhì)/炎癥介質(zhì)，對于部分患者能明顯改善癥狀，而且有很好的耐受性。但是，縱觀已報道的體外血液凈化治療的試驗(yàn)結(jié)果，大多數(shù)血液凈化技術(shù)并不能起到改善重度膿毒血癥/膿毒癥相關(guān)急性腎損傷死亡率的效果。對于這類患者，病因控制，早期應(yīng)用敏感抗生素，靜脈營養(yǎng)支持仍然是三大最主要的治療措施[34]。雖然，作為輔助支撐治療，血液凈化并不能明顯改善患者的死亡率，但是，隨著認(rèn)識和技術(shù)的發(fā)展，膿毒血癥患者整體的治療效果是在逐漸改善的，想必足夠大而全的分析可能會揭示這些新技術(shù)對應(yīng)于膿毒癥治療效果的微小影響，所以現(xiàn)在急需相關(guān)的大樣本、設(shè)計精良、前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)來探索體外血液凈化對于膿毒血癥的影響。而目前，這些技術(shù)的個體化應(yīng)用以及特殊情況下的應(yīng)用仍需更多的證據(jù)支持。

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