咪喹莫特對伴有高危型HPV感染的宮頸尖銳濕疣療效及HPV DNA含量的影響

余劍琴，胡燕，周強勇，徐云升

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州 325015，1.婦科；2.皮膚科）

·論 著·

咪喹莫特對伴有高危型HPV感染的宮頸尖銳濕疣療效及HPV DNA含量的影響

余劍琴1，胡燕1，周強勇1，徐云升2

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江溫州 325015，1.婦科；2.皮膚科）

目的：探討咪喹莫特對伴有高危型HPV感染的宮頸尖銳濕疣（CA）的臨床治療效果及對HPV DNA的影響。方法：選取本院女性宮頸CA伴高危型HPV感染的患者120例，按患者意愿分為治療組和對照組，每組60例，分別給予5%咪喹莫特局部治療、高頻電刀電灼。比較2組患者疣體脫落、創(chuàng)面愈合情況、痊愈后復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)情況。同時進行HPV基因測序，并比較治療前后2組宮頸HPV-DNA病毒載量的差異。結(jié)果：治療后的第4、第8、第12周，治療組疣體清除率分別為25.0%（13/52）、65.4%（34/52）、84.6%（44/52），對照組疣體清除率分別為30.9%（17/55）、70.9%（39/55）、74.5%（41/55），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組痊愈者復(fù)發(fā)率為10.2%（5/52），對照組復(fù)發(fā)率為25.5%（14/52），2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。HPV基因測序顯示我院婦科門診宮頸CA合并HPV 16型感染最常見，其次為52型、58型。隨訪第3、第6個月，治療組HPV病毒轉(zhuǎn)陰率分別為28.2%（15/52）、59.6%（31/52），相比對照組12.7%（7/55）、27.3%（15/ 55）均顯著升高，而治療組HPV-DNA病毒載量較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：5%咪喹莫特乳膏在清除宮頸CA瘤體的同時，能夠有效地預(yù)防復(fù)發(fā)并清除高危型HPV病毒的感染，提示5%咪喹莫特具有治療及防止宮頸CA復(fù)發(fā)的作用。

咪喹莫特；宮頸尖銳濕疣；人乳頭瘤病毒

人乳頭狀瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）引起的生殖道感染發(fā)病率逐年上升，該病毒的持續(xù)性感染與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。尖銳濕疣（condlomaacuminaum，CA）是HPV引起的皮膚黏膜增生疾病，近年來CA發(fā)病率迅速上升，現(xiàn)已位居我國性傳播疾病的第二位[1]。以外陰CA為首診的病例中，往往存在同時感染HPV高危亞型以及子宮頸病變的情況。目前對CA治療以局部理化及藥物治療為主。臨床常用的物理治療包括激光、冷凍等可以達到臨床治愈，但不能解決HPV亞臨床感染和潛伏感染病灶的存在，使得CA病程較長、病情頑固易復(fù)發(fā)。藥物治療主要有0.5%鬼臼毒素、50%三氯醋酸、5%咪喹莫特霜。咪喹莫特是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可以刺激機體產(chǎn)生針對感染HPV細胞的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白細胞介素（interleukins，IL）等細胞因子而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，最終消除病毒感染，達到治療CA的目的，預(yù)防宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變甚至宮頸癌的發(fā)生。本研究旨在驗證咪喹莫特在清除宮頸HPV持續(xù)感染中作用，為預(yù)防宮頸癌提供新的思路。

1 資料和方法

1.1 一般資料2010年1月至2012年12月在本院婦科門診就醫(yī)的女性CA患者120例，所有病例均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：陰道窺器檢查見宮頸口扁平狀、菜花狀、尖峰狀、疣狀或地毯狀增生物，疣體數(shù)量不限，單個疣體大小＜1cm，單純宮頸CA或合并少量外陰CA。全部病例均選為初發(fā)患者，皮損活檢符合HPV感染的組織病理學(xué)變化特點，通過凱普21型（HPV）試劑盒檢測，宮頸分泌物檢查有高危型HPV感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：對所使用藥物過敏，伴有糖尿病或嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害，妊娠者，伴有其它性病，治療前4周內(nèi)使用過免疫調(diào)節(jié)藥物，2周內(nèi)接受過局部或系統(tǒng)抗病毒治療，免疫功能低下或長期需要使用免疫調(diào)節(jié)劑。按患者意愿分為2組：①治療組：給予5%咪喹莫特（商品名：明欣利迪乳膏，四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)）涂布宮頸疣體表面；②對照組：高頻電刀電灼，對宮頸可見疣體及病變周邊0.2～0.3cm處組織進行電灼，直至疣體完全消失。分別完成60例，完成隨訪的例數(shù)作為最后統(tǒng)計的例數(shù)。其中，治療組完成52例隨訪，藥物過敏者2例終止治療，有6例未完成隨訪。對照組完成55例，有5例未完成隨訪。所有治療均經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書。治療組年齡17～61歲，平均36.5歲，病程最長12個月，最短2d，平均2.7個月；對照組年齡20～56歲，平均34.4歲，病程最長14個月，最短10d，平均3.1個月。各組間的年齡、病程、疣體數(shù)目、大小等均具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般情況比較（n=60，±s）

表1 2組患者一般情況比較（n=60，±s）

項目治療組對照組P年齡（歲）36.50±11.3034.40±12.100.681病程（月）2.70±1.003.10±1.200.831疣體數(shù)目（顆）2.40±1.302.60±1.300.744疣體大?。╟m）0.68±0.180.61±0.210.446

1.2 治療方法治療組患者均取膀胱截石位，術(shù)前用聚維酮碘液消毒外陰陰道及宮頸，用蘸有5%咪喹莫特乳膏的帶尾紗棉球放置宮頸疣體處，8～10h取出，溫水局部沖洗，每周3次，1周為1療程，反復(fù)使用4個療程。用藥結(jié)束后進行療效判定和隨訪觀察。對照組以高頻電刀電灼切除宮頸疣體，對宮頸可見疣體及病變周邊0.2～0.3cm處組織進行1次電灼，待4周創(chuàng)面愈合后進行療效判定和隨訪。

1.3 隨訪在治療開始后4、8、12周復(fù)查1次，觀察疣體脫落，創(chuàng)面愈合情況及不良反應(yīng)，對痊愈患者觀察復(fù)發(fā)情況。檢測治療開始前及治療結(jié)束后3、6個月HPV基因測序及HPV-DNA病毒載量。

1.4 臨床療效判定治愈：治療開始后1個月，疣體完全脫落，創(chuàng)面愈合良好；無效：治療開始后1個月，疣體不能完全脫落。對治愈患者在治療開始后1、3、6月進行隨訪，觀察復(fù)發(fā)情況。未復(fù)發(fā)：在隨訪的3個月內(nèi)，宮頸未見新生疣體，原皮損處醋酸白試驗陰性；復(fù)發(fā)：在隨訪的3個月內(nèi)，無再次感染情況下，原皮損處或周圍出現(xiàn)新疣體。

1.5 HPV基因型別檢測21種HPV分型檢測試劑盒購于廣東凱普生物科技股份有限公司，先以窺陰器暴露宮頸，用棉拭子將宮頸口過多的分泌物擦去。取出宮頸刷置于宮頸口，單方向旋轉(zhuǎn)4～5圈以獲得足量的上皮細胞樣本，然后將宮頸刷頭部放入洗脫管中，沿刷柄折痕處將宮頸刷柄折斷，旋緊洗脫管蓋，做好樣本標(biāo)識，保持洗脫管直立放置。計算好各擴增試劑的使用量，加入適當(dāng)體積置離心管中。充分混合均勻，2000r/min離心10s。向設(shè)定的PCR反應(yīng)管中分別加入15μL，轉(zhuǎn)移至樣本處理區(qū)。輕微振蕩懸浮起保存液中的脫落細胞，確保細胞均勻懸浮起來。取50μL保存液于1.5mL離心管中，如果有顆粒狀物體（疣體）確保有一部分取入離心管。12000r/min離心3min，小心取上清并丟棄。加入200μL標(biāo)本提取液，振蕩混勻，將離心管放入100℃水浴10min。12000r/min離心5min。保留上清以備檢測。向所設(shè)定的PCR反應(yīng)管中分別加入處理過的樣本5μL，蓋緊管蓋，PCR反應(yīng)管轉(zhuǎn)移至傳遞窗，記錄樣本擺放順序。PCR擴增檢測根據(jù)需要反應(yīng)的數(shù)量裁剪反應(yīng)板，在每孔中加入微球雜交液22μL。在每孔中加入PCR產(chǎn)物3μL，依次按順序加樣，加樣順序和擴增時的順序保持一致，避免誤差。

1.6 HPV-DNA病毒載量檢測采用美國Digene公司制造的雜交捕獲2代（HC2）基因雜交信號放大系統(tǒng)測定試劑盒，購于上海萊特公司。具體步驟為：標(biāo)記雜交板，準(zhǔn)備變性試劑。吸取變性試劑（樣本體積的1/2）至質(zhì)控和樣本，確保所有的管都呈現(xiàn)紫色。用膜把蓋封住。振蕩10min。在（65±2）℃下，孵育（45±5）min。準(zhǔn)備HPV探針混合物。充分混合變性樣本，吸取75μL至微孔板的孔中。在20～25℃下，孵育10min。吸取25μL高危型HPV探針混合物至微孔板孔中。蓋住管蓋，在（1100±100）r/min的振蕩器上振蕩（3±2）min，確保所有的管都變黃色。在（65±2）℃下，孵育（60±5）min，準(zhǔn)備捕獲微孔板。把管中的成分轉(zhuǎn)到捕獲微孔板上，用蓋或膜封住。在20～25℃下，在（1100±100）r/min振蕩孵育（60±5）min。準(zhǔn)備洗滌緩沖液，倒掉板上的成分。在捕獲微孔板上的每個孔中加入75μL檢測

試劑1，蓋住孔板，在20～25℃下孵育30～40min。然后洗滌板，將板放在洗板機上，按“開始/停止”鍵，啟動洗滌。吸取75μL的檢測試劑2至捕獲微孔板的每個孔中，在20～25℃下孵育15～30min。捕獲微孔板在化學(xué)發(fā)光儀上讀數(shù)，分析臨床驗證方法并解釋樣本結(jié)果。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理方法采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，2組計量資料采用獨立樣本t檢驗，2組計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 宮頸CA疣體清除率及疣體復(fù)發(fā)率在初次就診、治療的第4、第8、第12周，治療組疣體清除病例分別為13例（占25.0%）、34例（占65.4%）、44例（占84.6%）；痊愈者復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率達10.2%。患者在治療過程中，出現(xiàn)流感樣不適1例，未經(jīng)處理后自行恢復(fù)。對照組經(jīng)高頻電刀電灼治療后第4、第8、第12周，疣體清除病例分別為17例（占30.9%）、39例（占70.9%）、41例（占74.5%）；痊愈者復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率達25.5%。2組比較，疣體清除率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[χ2=0.463（4周），χ2=0.376（8周），χ2=1.659（12周），P＞0.05]；復(fù)發(fā)率間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.592，P＜0.05）。

2.2 宮頸CA治療后病毒轉(zhuǎn)陰率在初次就診、治療的第1、第3、第6月，治療組病毒轉(zhuǎn)陰病例分別為6例（占11.5%），15例（占28.8%），31例（占59.6%），對照組病毒轉(zhuǎn)陰病例分別為3例（占5.4%），7例（占12.7%），15例（占27.3%）。2組比較，隨訪1個月病毒轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.616，P＞0.05），隨訪3個月病毒轉(zhuǎn)陰率（χ2=4.252，P＜0.05），隨訪6個月病毒轉(zhuǎn)陰率間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.683，P＜0.05）。

2.3 宮頸CA病例HPV高?；蛐蛣e分布治療前入選病例HPV基因分型，經(jīng)凱普21種（HPV）分型檢測，結(jié)果顯示本院婦科門診宮頸CA混合HPV高危型病毒感染病例共107例，其中HPV16型（22/107）最常見，其次為52型（21/107）、58型（15/107）。

2.4 HC2檢測HPV-DNA病毒載量治療組與對照組初始病例間HPV-DNA病毒載量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)5%咪喹莫特治療4周后隨訪發(fā)現(xiàn)，治療后1個月HPV病毒載量下降與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后3、6個月HPV病毒載量下降差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組HPV-DNA病毒載量的比較（±s）

表2 2組HPV-DNA病毒載量的比較（±s）

時間治療組對照組P治療前427.9±196.1414.1±172.80.699 1個月375.1±172.9376.5±157.10.964 3個月224.5±106.5326.5±135.50.000 6個月147.8±73.0238.3±100.80.000

2.5 不良反應(yīng)治療組局部不良反應(yīng)發(fā)生率為50%，其反應(yīng)主要為局部刺激癥狀，包括紅斑、糜爛、水腫、灼熱、刺痛等。其中最多為輕度紅斑，一般不需要特殊處理。治療組在1周后出現(xiàn)下列1種或數(shù)種反應(yīng)：紅斑10例、燒灼感9例、局部水腫4例、局部糜爛2例、發(fā)熱及流感樣癥狀1例，隨著治療時間的延長，不良反應(yīng)逐漸減少且程度減輕，本組無1例因不能耐受而退出治療。對照組中有患者偶有陰道少量流血，不影響治療。

3 討論

作為易于復(fù)發(fā)性病的一種，CA的治療方法非常多，包括化學(xué)方法如使用化學(xué)腐蝕劑鬼臼毒素，物理方法如光動力、激光或高頻電刀治療等[2]，上述方法盡管一定程度上能清除疣體，但仍然存在較高的復(fù)發(fā)率，其復(fù)發(fā)率高達30%～70%。目前認為該病易復(fù)發(fā)的原因主要是HPV潛伏感染、亞臨床感染的存在，以及病毒的再活動和局部細胞免疫功能低下[3]。這就提示我們進行CA的治療時，一方面要控制病灶部位的病毒，另一方面可以針對病灶部位進行免疫調(diào)節(jié)。為防止CA復(fù)發(fā)并提高治愈率，臨床上常采用系統(tǒng)或局部注射胸腺肽、IFN、IL-2等非特異性免疫調(diào)節(jié)劑的方法，但效果并不理想。近年來隨著對CA患者免疫功能低下機理的深入了解及基因工程技術(shù)的發(fā)展，不斷有新的免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于CA的治療，并收到了較好的療效。

本研究的咪喹莫特是一種人工合成的咪唑喹啉胺類衍生物，已進行的人體及動物試驗均表明該藥具有強大的抗病毒、抗腫瘤活性。這種抗腫瘤、抗病毒的能力并不是直接的而是通過誘導(dǎo)機體角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生TNF-α、IFN-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等細胞因子發(fā)揮作用[4]。IFN-α還能誘導(dǎo)2，5’寡腺苷酸合成酶，從而引起含病毒的細胞凋亡[5]。KONO等[6]通過細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特可使人皮膚角質(zhì)形成細胞內(nèi)編碼IL-6、IL-8細胞因子的mRNA表達水平明顯升高。TYRING等[7]通過人體實驗觀察咪喹莫特的局部作用，結(jié)果顯示CA患者的疣體清除率與用藥部位皮膚內(nèi)編碼IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α和IL-2mRNA的表達水平呈正相關(guān)，而與HPV-DNA的表達水平呈負相關(guān)。至此，咪喹莫特的作用機制在于對多種細胞因子的誘生作用，但具體作用于何種細胞尚未明確。另外，TYRING等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，局部外用咪喹莫特除了可以在局部誘生TNF-α、IFN-α、IFN-γ外，局部皮膚細胞內(nèi)編碼CD4和CD8的mRNA表達水平也明顯升高，提示咪喹莫特的作用機制是對Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答（而非體液免疫應(yīng)答）產(chǎn)生間接促進作用。

咪喹莫特作為一種外用乳膏，使用方法簡便，患者容易接受，可在家中自行使用。本次臨床觀察表明咪喹莫特乳膏是一種較為有效、安全的方法，且能明顯降低該病的復(fù)發(fā)率。國內(nèi)近年來已有報道外用治療CA亦取得了較好的療效[9]。EDWARDS等[10]和BEUTNER等[11]的臨床研究均表明5%咪喹莫特霜劑用于治療CA療效良好，復(fù)發(fā)率也不高。最近，VILATA等[12]報道了西班牙101個診所中用5%咪喹莫特霜治療生殖器和肛周疣的情況（共550例），認為使用咪喹莫特治療生殖器和肛周疣，患者有較大的滿意度和較高的依從性。DIAZ-ARRASTIA等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，5%咪喹莫特乳膏應(yīng)用于宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療也獲得良好的療效。局部應(yīng)用咪喹莫特刺激局部病灶產(chǎn)生針對HPV感染的免疫應(yīng)答，最終清除病毒從而治療CA的方法已成為近來國內(nèi)外研究的熱點[14]。但是，咪喹莫特乳膏使用時亦有一定的自限性[15]，具體表現(xiàn)在對皮損總體面積小、單個體積較小或肉眼難以分辨的皮損效果較好，而對總體面積大、單個體積較大或數(shù)目較多，尤其是角化過度的皮損，效果較差。

本研究發(fā)現(xiàn)，52例治療組宮頸CA經(jīng)5%咪喹莫特乳膏治療后宮頸分泌物檢測HPV-DNA拷貝數(shù)顯著下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且與對照組相比差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)過4周治療后隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組疣體病毒轉(zhuǎn)陰率與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示5%咪喹莫特對HPV具有良好的清除作用。由此可見，5%咪喹莫特有治療及防止宮頸CA復(fù)發(fā)的作用，為進一步將其應(yīng)用于臨床清除宮頸HPV持續(xù)感染及相關(guān)宮頸病變提供了新的思路。

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（本文編輯：吳昔昔）

Effect of imiquimod on cervical condyloma acuminate accompanied with high-risk HPV infections and the content of HPV DNA

YU Jianqin1, HU Yan1, ZHOU Qiangyong1, XU Yunsheng1. 1.Department of Gynecol-

ogy, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015

Objective:To explore the effect of imiquimod on cervical condyloma acuminate accompanied with high-risk HPV infections, and the content of HPV-DNA.Methods:One hundred and twenty female patients with cervical condyloma acuminate and high-risk HPV infections were randomly divided into treatment goup and control group, and each group was administered either 5% imiquimod local treatment or high frequency cauterization. The dropping of verrucous, wound healing, recurrence and adverse reactions between the two groups were analyzed. HPV gene sequencing was conducted, and the viral load of HPV-DNA was compared before and after treatment between the two groups.Results:At 4, 8, 12 weeks after treatment, the clearance rate of verrucous were 25.0% (13/52), 65.4% (34/52), and 84.6% (44/52) in the treatment group, respectively. Meanwhile, the clearance rate of verrucous were 30.9% (17/55), 70.9% (39/55), and 74.5% (41/55), respectively. There were no signifcant differences between two groups (P＞0.05). The recurrence rate was 10.2% (5/52) in the treatment group, which was signifcantly lower compared to the control group (P＜0.05). HPV gene sequencing showed that HPV type 16 was most common in cervical condyloma acuminate in our hospital, followed by type 52 and 58. After 3 and 6 months follow-up, HPV negative conversion rate in treatment group was 28.2% (15/52) and 59.6% (31/52), and statistically signifcant over that of 12.7% (7/55) and 27.3% (15/55) in the control group. Besides, the viral load of HPV-DNA in the treatment group was signifcantly lower compared to the control group (P＜0.05).Conclusion:5% imiquimod can remove verrucous of cervical condyloma acuminate and additionally prevent recurrence and cure high-risk HPV. This result shows that 5% imiquimod is effective in the treatment and the prevention of relapse cervical condyloma acuminate.

imiquimod; cervical condyloma acuminate; human papillomavirus

R711.74

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.01.006

2016-04-15

溫州市科技計劃項目（Y20090119）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2011KYA107）。

余劍琴（1975-），女，浙江溫州人，主治醫(yī)師，碩士。