抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征一例

黃紀亮，李馨，詹銳，龔曉兵

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州510630)

·短篇報道·

抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征一例

黃紀亮，李馨，詹銳，龔曉兵

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東廣州510630)

抗甲狀腺藥物；不良反應(yīng)；關(guān)節(jié)炎綜合征

抗甲狀腺藥物(ATD)目前是我國治療甲狀腺功能亢進癥的主要方法，臨床上常見不良反應(yīng)有粒細胞缺乏癥、皮膚損害、肝臟毒性、血管炎等，但引起關(guān)節(jié)炎綜合征少見。本研究對臨床發(fā)現(xiàn)的1例抗甲狀腺藥物引發(fā)關(guān)節(jié)炎綜合征患者的資料進行分析，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

患者女性，41歲，因“心悸4個月，右髖關(guān)節(jié)疼痛2 d”于2016年2月12日入院?；颊?個月前出現(xiàn)心悸、易饑、多汗、大便次數(shù)增多，未予重視，1個月前因癥狀加重在我院心內(nèi)科就診，查游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)：24.68 pmol/L(參考值：3.5～6.5 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4)：70.68 pmol/L(參考值：10.5～24.5 pmol/L)、促甲狀腺素(TSH)：0.006 mIU/L(參考值：0.55～4.78 mIU/L)，心電圖示心房顫動。診斷為甲狀腺功能亢進癥，心房顫動。給予甲硫咪唑(賽治)20 mg qd口服，服藥3周后劑量增至30 mg qd，增加劑量第4天患者軀干、四肢開始出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢，考慮賽治過敏引起，停藥并予氯雷他定口服后皮疹逐漸消退。2 d前無明顯誘因出現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)疼痛，1 d后發(fā)展至左肩關(guān)節(jié)及雙側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛，活動時加重，伴活動受限，無關(guān)節(jié)腫脹、畸形，無發(fā)熱、局部皮溫升高，遂來我院診治。既往無關(guān)節(jié)炎病史及家族史。體格檢查：雙眼無突出，雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)韌，無結(jié)節(jié)，無觸痛，可隨吞咽上下移動，可觸及震顫，未聞及血管雜音，心率112次/min，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，手抖(+)。輔助檢查：甲狀腺功能：FT3 7.58 pmol/L、FT4 19.73 pmol/L、TSH 0.008 mIU/L、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)195.1 IU/mL (參考范圍0～60 IU/mL)，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)829.1 IU/mL(參考范圍0～60 IU/mL)；血常規(guī)：白細胞(WBC)8.4×109/L、中性粒細胞(N)61%；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)：4.46 mg/L；尿糞常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血清尿酸、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)均正常；免疫球蛋白、類風濕因子(RF)、抗鏈球菌溶血素“O”(ASO)、補體、血沉均未見異常；抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體、抗核小體抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體及抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體均為陰性；心電圖：心房顫動；胸部、腰椎及雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常；心臟彩超：左心室射血分數(shù)(LVEF)66%，左右心房增大；甲狀腺彩超：甲狀腺增大，其內(nèi)回聲及血流改變考慮甲亢；ECT檢查：雙側(cè)甲狀腺增大，甲狀腺攝锝率24.3%(正常值：0.24%～3.24%)。入院診斷為甲亢合并房顫?；颊咄Ｓ觅愔魏笮募录又?，口服比索洛爾癥狀可改善，建議患者行131I或手術(shù)治療，患者拒絕，要求繼續(xù)口服藥物治療，2月14日開始改口服丙基硫氧嘧啶(PTU)100 mg tid，服藥后4 d患者左側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛明顯加重，并開始出現(xiàn)右側(cè)肩關(guān)節(jié)疼痛，呈陣發(fā)性加重，伴活動受限，無關(guān)節(jié)紅腫，考慮為ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征，立即停用PTU，并口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)關(guān)節(jié)疼痛可緩解?？紤]患者有甲亢并房顫病史和ATD過敏史，再次建議患者行放射性131I治療，患者同意，于2月22日行131I 15mCi放射治療，治療后心悸、易饑、多汗及雙側(cè)肩、髖關(guān)節(jié)疼痛等癥狀較前改善，2016年2月27日好轉(zhuǎn)出院，囑患者禁碘飲食，每兩周復(fù)查甲狀腺功能，未加用ATD，門診隨診3個月無關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。

2 討論

ATD目前是我國治療甲亢的主要方法，常用的ATD包括丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲硫咪唑(MMI)，常見不良反應(yīng)有白細胞減少或粒細胞缺乏癥、肝臟毒性作用、皮膚損害、血管炎等[1]。Cooper[2]認為，ATD引起的不良反應(yīng)可能與藥物劑量有關(guān)，大劑量應(yīng)用可增加包括關(guān)節(jié)損傷在內(nèi)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。ATD所致多關(guān)節(jié)損傷是少見且嚴重的不良反應(yīng)，主要包括ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡(DIL)、關(guān)節(jié)炎綜合征[3]。ATD致ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)常見于中青年女性，可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚紅斑、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，累及腎臟時常見血尿、蛋白尿、腎功能不全等表現(xiàn)，肺臟受累表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血，重癥者可出現(xiàn)呼吸衰竭、彌漫性肺出血及嚴重的肺腎綜合征，免疫學(xué)檢查ANCA陽性[1，4-5]。ATD致藥物性狼瘡(DIL)指服用ATD后所致的狼瘡樣綜合征，好發(fā)于老年人，男女發(fā)病率無明顯差異，臨床癥狀較原發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)輕，主要表現(xiàn)為皮膚光過敏、發(fā)熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、顴骨蝶形紅斑等，而腎臟、血液系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)受累較少見，典型的血清學(xué)改變?yōu)锳NA、抗組蛋白抗體陽性，抗dsDNA、抗Sm抗體陰性，血清補體常正常[6]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征多見于女性,可發(fā)生于各年齡階段，其發(fā)病機制尚不明確，可能是ATD中的嘧啶基破壞了DNA的結(jié)構(gòu)，其硫基作為半抗原激活了機體的自身免疫反應(yīng)[3]。ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征的診斷目前無指南可供參考，Bajaj等[7]認為ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征一般具有以下特征：患者既往無關(guān)節(jié)炎病史，在開始ATD治療的2個月內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷，為陣發(fā)性游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，停藥4周后癥狀可逐漸緩解。

本例特征：(1)患者中年女性，急性起病，以右髖關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀。(2)既往無關(guān)節(jié)炎病史及家族史，服用MMI 3周后增加劑量，4 d時出現(xiàn)全身皮疹伴瘙癢、多關(guān)節(jié)疼痛，停用MMI改PTU口服，服藥第4天出現(xiàn)游走性多關(guān)節(jié)疼痛，伴活動受限，可能是MMI與PTU藥物間存在交叉反應(yīng)，立即停用PTU并予NSAIDs口服，關(guān)節(jié)疼痛可緩解。(3)患者無肝、腎、肺、血液系統(tǒng)等損害，ANCA陰性，排除ANCA相關(guān)性血管炎?；颊哂谐掷m(xù)服用可能誘發(fā)DIL的藥物史，但用藥過程中未出現(xiàn)皮膚光過敏、肌肉疼痛、顴骨蝶斑等狼瘡樣表現(xiàn)，既往無原發(fā)性SLE病史，CK、CK-MB、血沉和補體均正常，ANA、抗dsDNA抗體和抗Sm抗體均陰性，可排除藥物性狼瘡和SLE?；颊甙l(fā)病前無發(fā)熱、咽痛等上呼吸道感染癥狀，無關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等炎癥表現(xiàn)，ASO、RF、抗CCP抗體均為陰性，血沉、補體和免疫球蛋白均正常，雙側(cè)肩、髖、膝關(guān)節(jié)X線片均正常，可排除風濕熱、類風濕關(guān)節(jié)炎?；颊呒韧鶡o痛風病史，血清尿酸正常，排除痛風性關(guān)節(jié)炎。(4)本例符合ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的特征，停用ATD并予以131I治療后好轉(zhuǎn)出院，門診隨診3個月無關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生。

總之，對于服用MMI或PTU的甲亢患者，出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛等關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)時，排除ANCA相關(guān)性血管炎、藥物性狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕熱及類風濕關(guān)節(jié)炎等風濕免疫疾病，考慮ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，應(yīng)立即停藥。停藥是治療的關(guān)鍵措施，目前國內(nèi)外文獻報道推薦應(yīng)用NSAIDs和糖皮質(zhì)激素用于治療ATD所致關(guān)節(jié)炎綜合征[3，7-10]，病情較輕者停藥后癥狀即可消失，對癥狀嚴重者，可用NSAIDs治療，若效果欠佳，可加用糖皮質(zhì)激素，癥狀可逐漸消退。由于抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，結(jié)合本例報道，對于甲硫咪唑所致的關(guān)節(jié)炎綜合征不主張改用丙基硫氧嘧啶，應(yīng)進一步選擇131I或手術(shù)治療。

[1]劉超,蔣琳.抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)的再認識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(6)：529-532.

[2]Cooper DS.Antithyroid drugs[J].N Engl J Med,2005,352(9)：905-917.

[3]龔燕平,母義明,郭清華,等.甲巰咪唑所致嚴重多關(guān)節(jié)損傷2例報告并文獻復(fù)習(xí)[J].中國實用內(nèi)科雜志,2010,30(5)：467-468.

[4]謝君輝,賀冶冰,陳復(fù)瓊,等.抗甲狀腺功能亢進癥藥物引起的以肺腎綜合征為表現(xiàn)的ANCA相關(guān)性血管炎的臨診應(yīng)對[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014,30(2)：171-173.

[5]李欣,陳楠.抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2011,20(1)：67-71.

[6]魯芙愛,王永福.藥物性狼瘡研究進展[J].中國實用內(nèi)科雜志, 2013,33(2)：157-160.

[7]Bajaj S,Bell MJ,Shumak S,et al.Antithyroid arthritis syndrome[J]. J Rheumatol,1998,25(6)：1235-1239.

[8]Takaya K,Kimura N,Hiyoshi T.Antithyroid arthritis syndrome：A case report and review of the literature[J].Intern Med,2016,55(24)：3627-3633.

[9]Ploegstra WM,Boontje RP,Kamps AWA.Arthritis associated with antithyroid therapy in a 15-year-old girl[J].J Pediatr Pharmacol Ther,2011,16(2)：98-101.

[10]石衛(wèi)峰,李曉宇,劉皋林.甲巰咪唑致關(guān)節(jié)炎綜合征[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2012,14(3)：176-177.

R442.8

D

1003—6350（2017）14—2387—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.051

2017-03-21)

國家自然科學(xué)基金（編號：81671946）；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究基金項目（編號：A2015479）

龔曉兵。E-mail：tgxb@jnu.edu.cn