內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與非酒精性脂肪性肝病研究進展

曹潔，姚隆(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院消化科、重癥醫(yī)學科，重慶4060)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與非酒精性脂肪性肝病研究進展

曹潔1，姚隆2(重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院消化科1、重癥醫(yī)學科2，重慶402260)

非酒精性脂肪性肝病是目前臨床上最為常見的慢性肝病之一，其病因及發(fā)病機制相當復(fù)雜，至今尚未完全闡明。目前認為，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和進展密切相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種生理反應(yīng)，反映的是細胞對應(yīng)激進行抵抗的現(xiàn)象，但是，過度的應(yīng)激能夠損害細胞。本文敘述了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化、肝細胞凋亡等四部分內(nèi)容，并提及了炎性反應(yīng)，主要闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；非酒精性脂肪性肝病；胰島素抵抗；脂質(zhì)代謝；氧化應(yīng)激；凋亡

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種多病因的復(fù)雜性慢性肝臟病變，屬于代謝應(yīng)激范疇。其發(fā)病的原因包括兩方面，一方面是患者體內(nèi)的胰島素產(chǎn)生抵抗作用；另一方面是遺傳易感性。在代謝綜合征中，NAFLD是一個非常重要的組成部分。肥胖癥以及糖尿病和血脂紊亂等是NAFLD發(fā)病的重要危險因素。其疾病譜包括4個階段：單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和隱源性肝硬化。在臨床診斷上，通常通過影像學和組織學分析，如果發(fā)現(xiàn)肝細胞脂肪病變，在排除患者沒有遺傳性疾病、沒有服用相關(guān)藥物以及不存在攝入大量酒精的情況下，就可以確診[1]。

隨著社會生活水平的提高、生活方式的改變，NAFLD發(fā)病率呈逐年上升及低齡化趨勢，然而，NAFLD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確。經(jīng)典的NAFLD發(fā)病機制是“二次打擊”學說，“第一次打擊”是以胰島素抵抗為中心而導(dǎo)致的肝臟脂肪變，“第二次打擊”則是由于肝內(nèi)甘油三酯儲存過量而導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激等[2]。然而，經(jīng)典的“二次打擊”學說并不能完全解釋由NAFL進展為NASH甚至肝纖維化等更嚴重的階段。因此，國內(nèi)外學者在“二次打擊”學說的基礎(chǔ)上更加重視“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)”在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用。

在真核細胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是一個非常重要的細胞器，其主要與蛋白的加工成熟、鈣離子儲存、脂代謝和細胞的解毒活動有密切聯(lián)系，大量存在于肝細胞當中，使肝細胞的正常功能得以發(fā)揮。因此，其狀態(tài)是否穩(wěn)定，對于肝細胞來說至關(guān)重要。有多種因素能夠?qū)е赂闻K發(fā)生病變，這些因素首先可能會損害ER，使其無法正常工作，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其發(fā)生的途徑包括未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)和非UPR信號通路：

UPR是機體內(nèi)部的蛋白質(zhì)，在致病因素的作用下發(fā)生錯誤折疊，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。UPR信號途徑有3條，分別為激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)、需肌醇酶1/X盒結(jié)合蛋白1(IRE1/XBP-1)、RNA激活蛋白激酶的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)類似激酶/真核細胞翻譯起始因子2α(PERK/eIF-2α)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，UPR通過抑制蛋白合成、促進未折疊蛋白加工成熟和水解錯誤折疊蛋白減輕ER蛋白負荷并促進細胞重建ER穩(wěn)態(tài)[3-5]。非UPR包括細胞核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MEK/ERK)、磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)等[6-10]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種生理反應(yīng)，反映的是細胞對應(yīng)激抵抗的現(xiàn)象。但是，過度的應(yīng)激能夠損害細胞。國內(nèi)醫(yī)學界近年對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進行了大量的研究，主要聚焦其在代謝綜合征中的作用[11]，根據(jù)大量的研究成果，人們發(fā)現(xiàn)其和NAFLD的發(fā)生以及轉(zhuǎn)歸有直接的聯(lián)系[12-13]，因此，本文從以下幾個方面闡述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在NAFLD中的作用：

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)

IR指的是由于胰島素正常的促進作用減弱，導(dǎo)致人體無法正常吸收和利用葡萄糖，在這種情況下，機體代償功能就會分泌大量的胰島素，造成高胰島素血癥，從而保持患者體內(nèi)血糖的穩(wěn)定。越來越多的研究證明，糖尿病是NAFLD發(fā)生發(fā)展的高危因素，2型糖尿病患者在NAFLD的發(fā)展過程，即NASH的形成、肝纖維化和肝細胞癌方面有較高的風險，其肝臟疾病相關(guān)的死亡率也很高[14-15]。我國的醫(yī)學界也進行了這方面的臨床研究，將NAFLD組和正常組進行對照，發(fā)現(xiàn)前者在穩(wěn)態(tài)模式下，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著的增加[16]。

當下的醫(yī)學界一致認為，IR通過作用于肝細胞，使胞內(nèi)的脂質(zhì)大量沉積，從而引發(fā)NAFLD。同時，單純性脂肪肝在IR間接作用下，會加快轉(zhuǎn)變?yōu)镹ASH，甚至形成肝纖維化。所以，正確理解IR的誘發(fā)因素以及其基本特征，在臨床治療上非常重要。

大量的臨床實踐提示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與IR的發(fā)生有重要的關(guān)系，尤其是在肝臟、脂肪等外周組織中[17]。胰島素信號通路：首先，胰島素分泌物進入酪氨酸激酶，使其呈現(xiàn)活化狀態(tài)，其底物-1(IRS-1)也隨之發(fā)生酪氨酸磷酸化作用。國外學者Ozcan等[18]采用毒胡蘿卜素進行誘導(dǎo)的方法對此展開研究，建立肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型。研究結(jié)果表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激阻礙了胰島素受體的信號通路，因為在這種環(huán)境下，JNK依賴性的絲氨酸磷酸化增加，而IRS-1的酪氨酸磷酸化減弱；研究人員采用SP600125抑制JNK信號通路，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的阻礙作用明顯減弱。以上研究結(jié)果說明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過促進IRS-1絲氨酸磷酸化，阻礙胰島素的受體信號通路，使人體葡萄糖的吸收和利用受阻，從而引起IR。這些學者的研究還發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下的IR受XBP-1過度表達的抑制，在后者的作用下，胰島素的信號傳導(dǎo)得到改善，已在體內(nèi)和體外實驗中得到證實[18]。Nakatani團隊的研究證明，肝臟中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，受到ER分子伴侶-氧調(diào)節(jié)蛋白150(oxygen related protein 150，ORP150)過度表達的抑制，在后者的作用下，胰島素信號有了明顯的增強，IR和糖耐量均有了較大的改善[19]。由以上的研究結(jié)果可以得知，在IR的發(fā)生過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是至關(guān)重要的因素，其涉及的具體致病機制，目前醫(yī)學界還沒有明確的結(jié)論。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與肝臟脂代謝紊亂

目前，醫(yī)學界還沒有完全明確NAFLD的發(fā)病機制，但其產(chǎn)生和發(fā)展的基礎(chǔ)是肝內(nèi)脂質(zhì)異常聚集，特別是游離脂肪酸和甘油三酯。雖然部分學者已經(jīng)證實，這種肝臟脂質(zhì)代謝紊亂與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有直接的關(guān)系[12-13]，但其涉及的具體機制尚無定論。

國外學者Oyadomari等[20]以過表達DNA損傷誘導(dǎo)基因34(GADD34)的小鼠為研究對象，證實在高脂飲食誘導(dǎo)小鼠發(fā)生脂肪性肝病的過程中，PERK/eIF-2α信號通路發(fā)揮了促進作用。Mori等[21]學者通過對小鼠體內(nèi)研究證明，ATF6信號通路能夠減輕肝細胞脂代謝紊亂。此外，用胰島素誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠作為研究對象，發(fā)現(xiàn)其原代肝細胞中的IRE1/XBP-1通路激活生脂基因SREBP-1c和FAS，進而引起肝細胞脂質(zhì)代謝紊亂[22]。我們課題組在毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的L02和HepG2肝細胞的實驗中證實，細胞內(nèi)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)膨脹及脫顆粒，發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；同時胞內(nèi)甘油三酯的含量顯著升高、有明顯的脂滴聚積。毒胡蘿卜素刺激后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激伴侶蛋白GRP78、脂質(zhì)合成的關(guān)鍵基因SREBP-1c及其下游的FAS、ACC的表達升高[23]。上述研究均說明，在肝細胞脂代謝過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激UPR信號通路起到了調(diào)控的作用。

通過上述多項研究，在肝臟發(fā)生脂肪病變的過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是主要的因素，其通過干擾作用，導(dǎo)致肝臟的脂質(zhì)代謝異常。但是，部分研究卻證明，這種作用是相互的，即脂質(zhì)過度沉積會誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。寧波團隊的細胞實驗結(jié)果證實，人肝細胞(L02和HepG2)被飽和脂肪酸軟脂酸鈉誘導(dǎo)12 h，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標志蛋白GRP78和C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein，CHOP)表達開始增加[24]。研究人員對高脂喂養(yǎng)的NASH小鼠進行研究，小鼠體內(nèi)的UPR被激活，而且UPR參與損害NASH肝細胞[25]。國外有研究人員對11例肥胖人員進行研究，對他們進行了胃旁路手術(shù)，對比手術(shù)前后的狀況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后體重下降明顯，體內(nèi)脂肪和肝臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白GRP78、XBP-1和磷酸化eIF-2α的表達均有明顯下降，IR改善，糖耐量也有了大幅度的提高。這項研究結(jié)果提示，肥胖可以誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其原因可能是代謝異常[26]。上述研究均表明脂質(zhì)沉積是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的誘因。所以，脂代謝異常和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激兩者互相作用，在NAFLD的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸過程中，都發(fā)揮了至關(guān)重要的影響。

3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機體產(chǎn)生ROS等活性物質(zhì)的能力與細胞消除的能力失衡造成的細胞損傷，而肝臟是解毒和抗氧化的主要場所。“二次打擊學說”認為：肝臟在氧化應(yīng)激的作用下，細胞活躍程度增加，炎性細胞因子大量釋放，引起肝細胞發(fā)生炎癥，形成NASH。如果NASH長期存在體內(nèi)，就會逐漸加重肝臟的炎癥，細胞壞死，最終發(fā)展成為脂肪性肝纖維化和肝硬化[2]。ER能夠促進氧化環(huán)境的形成，從而使蛋白發(fā)生氧化，然后產(chǎn)生折疊。在這個過程中，大量的二硫鍵形成，這些二硫鍵又會產(chǎn)生相應(yīng)數(shù)量的ROS。所以，ER和上述三者有著直接的聯(lián)系[27]。氧化應(yīng)激對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有著雙重的作用，既誘導(dǎo)其發(fā)生，又是促進其損害細胞的活動。通過對軟脂酸鈉誘導(dǎo)的脂變肝細胞的研究，發(fā)現(xiàn)胞漿中氧化反應(yīng)產(chǎn)物(丙二醛和氧化型谷胱甘肽)含量增多，在細胞的上清液中，轉(zhuǎn)氨酶含量也在上升，可見較多細胞凋亡，并且GRP78和CHOP表達增加。研究人員使用抗氧化劑對谷胱甘肽的活動進行干預(yù)，抑制了GRP78和CHOP表達，轉(zhuǎn)氨酶和丙二醛的含量較前均有降低。以上研究結(jié)果顯示，氧化應(yīng)激可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介入脂毒性，損害肝細胞[24]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激如果長期存在機體內(nèi)，會促進ER腔儲存的鈣離子向外滲透，損害線粒體，誘發(fā)氧化應(yīng)激，激活NF-κB信號通路，細胞凋亡，引起肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)。國外的一項研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在反應(yīng)過程中，PERK/Nrf2通路被激活，沉默PERK或Nrf2基因后，還原型谷胱甘肽水平下降，ROS水平明顯增加，細胞凋亡數(shù)量增多，說明細胞在氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的病理反應(yīng)的敏感性提高，PERK/Nrf2通路在其中起到了調(diào)控氧化的作用[28-29]。最近的研究顯示，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路中，對抗氧化進行調(diào)控的還有IRE1/XBP-1途徑[30]。當下，醫(yī)學界并無明確的研究結(jié)論，但上述研究證明氧化應(yīng)激既是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生的誘發(fā)因素，又是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細胞損害的重要環(huán)節(jié)。

4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與細胞凋亡

長期以來，醫(yī)學界對細胞凋亡展開了大量的研究，這些研究都指向一個事實，即肝細胞凋亡推動著NASH的發(fā)生和發(fā)展。將NASH組大鼠和正常組進行比較，發(fā)現(xiàn)前者的肝細胞凋亡數(shù)量明顯高于后者，凋亡相關(guān)蛋白表達發(fā)生改變[31]。在體內(nèi)實驗的研究中發(fā)現(xiàn)，NASH患者肝組織中細胞凋亡率明顯高于正常對照組，并且肝細胞凋亡率隨著病理組織學的嚴重程度而增加[32]。所以，在NASH的發(fā)生和進展過程中，凋亡是一個重要特征，其發(fā)生機制并不明確。

最近的研究發(fā)現(xiàn)除死亡受體活化和線粒體損傷之外的新的細胞凋亡信號傳導(dǎo)通路，即強烈持久的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會引發(fā)細胞凋亡[4]，同時也有研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠造成NASH肝細胞損害。對高脂喂養(yǎng)NASH小鼠的研究顯示，UPR被激活，并且引起NASH肝細胞凋亡[24]。研究人員通過對NASH患者的肝臟組織檢測，發(fā)現(xiàn)UPR分子被激活，并且肝細胞凋亡增加[33]。我們的研究小組通過對L02和HepG2細胞的研究證實，飽和脂肪酸作用肝細胞12 h、24 h、48 h，GRP78、磷酸化PERK、ATF4和CHOP蛋白的表達呈時間依賴性增加，并且肝細胞大量凋亡。這說明，UPR信號通路PERK/ATF4/CHOP被激活，阻斷該通路可以部分抑制肝細胞凋亡[34]。上述實驗結(jié)果表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激UPR與NASH發(fā)生過程中肝細胞凋亡密切相關(guān)。

醫(yī)學界在涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激領(lǐng)域時，主要集中在UPR方面，較少研究非UPR，后者逐漸引起當下學者的關(guān)注[7]。國外學者以肝癌細胞株Huh7和Hep3B為研究對象，飽和脂肪酸作用后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白明顯上調(diào)，GSK-3被激活，敲除GSK-3基因，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達無變化，脂肪變性肝細胞凋亡明顯下降，表明在飽和脂肪酸誘導(dǎo)的肝細胞脂毒性凋亡中，GSK-3是重要的信號途徑[9]。我們課題組在體外實驗中初步證實PI3K/Akt通路可能參與了飽和脂肪酸誘導(dǎo)脂變肝細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激UPR和非UPR信號途徑的調(diào)控，抑制PI3K/Akt可能通過促進CHOP和Bax蛋白的表達從而促進飽和脂肪酸對肝細胞的脂毒性、促進肝細胞凋亡[35]。目前有關(guān)非UPR與NASH肝細胞凋亡的報道較少，缺乏體內(nèi)和動物實驗的研究，但現(xiàn)有的研究結(jié)果初步表明NASH肝細胞凋亡受到非UPR信號途徑的作用。

除此之外，在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎性反應(yīng)不但是NASH的一個重要特征，而且是一個重要的推動因素，促進肝纖維化的發(fā)展進程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠通過多個途徑誘發(fā)炎性反應(yīng)，并且作用廣泛，通過直接或間接的作用，損害肝細胞，造成肝纖維化發(fā)生[36-37]。所以，在NAFLD發(fā)病過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)炎性反應(yīng)也是一項重要機制。

綜上所述，NAFLD的發(fā)病機制十分復(fù)雜，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在NAFLD的進展中起到了非常重要的作用，對肝細胞胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激和肝胞凋亡發(fā)揮著重要的影響。隨著NAFLD病程的發(fā)展，也激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加劇了疾病的進程。但是目前對NAFLD發(fā)病機制中，關(guān)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究，主要包括兩部分，一是體外實驗，二是動物實驗。盡管有極少的體內(nèi)實驗，但沒有足夠的實驗證據(jù)。因此，研究結(jié)果并沒有足夠的說服力，無法作為NAFLD發(fā)病機制的定論；同時，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的初始階段，進行有效的干預(yù)治療，能夠保持ER狀態(tài)的穩(wěn)定。如果長期存在，應(yīng)激程度加劇，就會導(dǎo)致患者出現(xiàn)多種病理性反應(yīng)。因此，我們應(yīng)該關(guān)注干預(yù)的環(huán)節(jié)，對各種調(diào)控因素進行深入的分析。但是，截至目前，人們?nèi)匀贿€沒有完全掌握內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的各個環(huán)節(jié)，對這些問題進行探索，能夠從整體上剖析內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的生理學功能，給出不同病理時期的干預(yù)方案，能夠?qū)AFLD的發(fā)病機制進行更加深入的闡述，對NAFLD患者進行更加準確的診斷，找到更加有效的治療方法。

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Progress in research of endoplasmic reticulum stress and nonalcoholic fatty liver disease.

CAO Jie1,YAO Long2, Department of Gastroenterology1,Department of Intensive-Care Medicine2,Chongqing Jiangjin District Central Hospital of Chongqing,Jiang jin,Chongqing,402260,CHINA

In clinic,nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)is one of the most common liver disease.However,the pathogenesis of NAFLD is considerably complicated and is still poorly understood to date.The current studies suggest that endoplasmic reticulum stress is closely associated with the development and occurrence of NAFLD.Endoplasmic reticulum stress is not only the physiological responses of cell to resist stress,but also an important mechanism of cell injury caused by stress.Here in,we discuss endoplasmic reticulum stress and the effects on insulin sensitivity,lipid metabolism,oxidative stress,lipid peroxidation,apoptosis and inflammation,and investigate the role of endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of NAFLD.

Endoplasmic reticulum stress;Nonalcoholic fatty liver disease;Insulin resistance;Lipid metabolism;Oxidative stress;Apoptosis

R575.5

A

1003—6350（2017）14—2341—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.14.032

2017-01-05)

重慶市衛(wèi)生局重點課題(編號：2012-1-033)

曹潔。E-mail：840331cj@163.com