SOX2在惡性腫瘤中的研究進展

何甚楠，魯明騫

（1.三峽大學醫(yī)學院2012級臨床醫(yī)學，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學第一臨床醫(yī)學院腫瘤研究所&宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內科，湖北 宜昌 443000）

SOX2在惡性腫瘤中的研究進展

何甚楠1，魯明騫2

（1.三峽大學醫(yī)學院2012級臨床醫(yī)學，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學第一臨床醫(yī)學院腫瘤研究所&宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤內科，湖北 宜昌 443000）

SOX2是維持干細胞多向分化的重要轉錄因子，有維持細胞自我更新和增殖的能力，在胚胎發(fā)育及惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要作用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，SOX2的異常表達與惡性腫瘤的發(fā)生、分化程度、轉移及不良預后等方面關系密切，本文就SOX2與惡性腫瘤的研究進展給予綜述。

SOX2；惡性腫瘤；干細胞

SOX2是Y染色體上的性別決定區(qū)(SRY)家族基因成員之一，是SOX基因族的組成部分(SOX基因族包括SOX1、SOX2和SOX3)，屬于B1組，定位于染色體3q26.3～q27上，包含一個外顯子，編碼由317個氨基酸組成的蛋白質，主要結構包括C-末端、HMG-box DNA結合結構域和N-末端，其中起主要作用的是HMG結構域。SOX2通過HMG結構域識別靶基因，結合特定的DNA序列，在早期胚胎的內細胞團、生殖細胞、多能干細胞以及癌細胞中均可表達，能調控組織細胞的增殖、決定細胞分化方向和維持干細胞的全能性，其缺乏會導致胚胎外胚層發(fā)育不良，胚胎停育[1]。此外，SOX2還可以癌基因的形式在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要調控作用[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)SOX2在胃癌、胰腺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤細胞中異常表達[3-6]，與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、分化程度、轉移及預后等密切相關[7-8]。SOX2與惡性腫瘤關系的研究已成為近年來研究的熱點，但SOX2與惡性腫瘤的分子機制還不十分清楚，目前仍處于初步階段，現(xiàn)就SOX2與惡性腫瘤的研究進展綜述如下：

1 SOX2與胃癌

胃癌是我國胃腸道腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，胃癌的發(fā)生是多基因、多步驟、多階段的發(fā)展過程。SOX2基因能調節(jié)細胞的增殖、分化過程，在消化道器官發(fā)育和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用[9-10]。既往研究表明，SOX2基因表達異常是導致胃癌發(fā)生的重要因素。SOX2在正常胃黏膜細胞中高表達，而在胃癌細胞中低表達，其機制可能是SOX2與OCT4結合形成OCT4/SOX2復合體，再與靶基因特異性的結合，控制其轉錄過程，使細胞處于低分化狀態(tài)，進而出現(xiàn)異常增殖[11-12]。Otsubo等[13-14]通過研究原發(fā)性胃癌組織與正常胃組織發(fā)現(xiàn)正常胃組織細胞中SOX2表達水平下降與胃癌的發(fā)生、轉移及不良預后相關。其機制可能為正常衛(wèi)組織中SOX2高表達，抑制了胎盤特異蛋白1(PLAC1)的表達，使細胞周期停滯在G1～S期，從而抑制胃上皮細胞增殖，而胃癌組織中SOX2低表達，促使細胞增殖；同時，SOX2還可與miR-126結合，降低SOX2在胃癌細胞中的表達水平，促進腫瘤的發(fā)生，增強癌細胞浸潤、轉移的能力?？讘c元等[15]采用免疫組化法分析了120例胃癌患者的癌變組織和20例正常胃黏膜組織，結果顯示，胃癌組織中SOX2蛋白表達陽性率為71.67% (86/120)，而正常胃黏膜組織中SOX2蛋白陽性表達率為95.00%(19/20)，胃癌組織的陽性表達率明顯低于正常胃黏膜組織陽性表達率(χ2=18.326，P＜0.05)，由此推測SOX2基因可作為早期胃癌診斷及分子靶向治療的依據。

2 SOX2與宮頸癌

宮頸癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的半數(shù)以上。宮頸癌的發(fā)生與SOX2基因異常表達密切相關[16]。研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在宮頸癌組織中高表達，在正常宮頸組織中低表達，且宮頸癌組織分化程度與SOX2基因表達水平呈反比關系，SOX2基因表達水平越高組織分化水平越低，由此推測，SOX2基因可能參與了宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的過程，并可能與宮頸癌組織的分化程度、浸潤深度及轉移相關，且SOX2基因表達水平越高，宮頸癌組織的惡性程度也越高[17]。顧曉荔等[18]采用免疫組化SP法研究發(fā)現(xiàn)60例宮頸鱗癌組織中，SOX2基因陽性表達率為68.3%(41/60)，70例CIN組織中，SOX2基因陽性表達率為51.4%(36/70)，20例正常的宮頸組織中，SOX2基因呈陽性表達率為35%(7/20)，由此認為SOX2基因表達水平與宮頸鱗癌的分化程度、TIN分期關系密切，且SOX2表達水平越高，宮頸癌組織分化程度越低、惡性程度越高，這與國外的研究結果一致[19-20]。由此證明，SOX2基因可能參與了宮頸鱗癌的發(fā)生、發(fā)展過程，今后，可能成為早期診斷宮頸癌的標記物及未來分子靶向治療的位點。

3 SOX2與肺癌

肺癌是最常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤[21]，其發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，多種基因參與了其發(fā)生、發(fā)展的過程，SOX2基因是導致肺癌發(fā)生、發(fā)展的重要基因之一。 Lu等[22]通過建立動物模型發(fā)現(xiàn)建模12～34周后，約過半SOX2基因高表達的小鼠發(fā)生肺癌，推測肺癌的發(fā)生、發(fā)展可能與SOX2基因高表達誘導氣道發(fā)生化生有關。由此，作者認為SOX2基因表達水平增加可能是促使肺癌發(fā)生、發(fā)展的重要原因，且SOX2基因表達水平越高，腫瘤惡性程度也增高，這與Sholl等[7]報道結果一致。許偉等[23]應用熒光定量PCR及免疫組化法研究58例肺癌組織標本和20例正常肺組織標本，結果表明，肺癌細胞中SOX2基因陽性表達率為48.7%(19/39)，正常肺組織中SOX2基因表達均為陰性，據此推測，SOX2基因的高表達可能與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有關。此外，Bass等[24]發(fā)現(xiàn)肺癌組織細胞中染色體3q26.33上SOX2基因存在的位置存在明顯的基因擴增，推測SOX2基因可能在維持上皮細胞多向分化和促進肺支氣管上皮化生的過程中起重要作用，其機制可能與SOX2在細胞中高表達可使肺支氣管上皮細胞失去分化成熟能力，從而促使肺癌的發(fā)生。

4 SOX2與食管癌

在中國，食管癌死亡率在惡性腫瘤中位居第四，主要病理類型是鱗癌[25]。其死亡率居高不下主要原因是食管癌患者早期癥狀不明顯，多在就診時就已達食管癌的中晚期，預后差?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，食管癌的發(fā)生、發(fā)展與SOX2異常表達有關[26]。陳清江等[27]通過原位雜交和免疫組織化學法研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在正常食管黏膜組織中mRNA表達率8.6%(3/35)，顯著低于其在癌組織中的表達率46.4%(39/84)；正常食管黏膜組織中SOX2蛋白的表達率為31.4%(11/35)，顯著低于其在癌組織中的表達率53.6%(45/84)，故筆者推測食管癌組織中SOX2基因表達水平與癌細胞的分化程度[18]。解智慧等[28]采用免疫細胞化學、Real-time PCR、Westernblot方法研究153例食管鱗癌組織中SOX2基因的表達情況，結果顯示：高分化組中，SOX2陰性表達率為88.7%(47/53)，低表達率為7.5%(4/53)，高表達率為3.8%(2/53)；中分化組中，SOX2陰性表達率為58.3%(35/60)，低表達率為16.7%(10/60)，高表達率為25%(15/60)；低分組中，SOX2陰性表達率為40%(16/ 40)，低表達率為12.5%(5/40)，高表達率為47.5%(19/ 40)。故推測SOX2基因表達可能與腫瘤組織學分級呈負相關，即SOX2在組織細胞中表達水平越高，腫瘤分化程度越低，這與Izmalov等[29]和Wang等[30]國內外的研究結果一致，由此推測，SOX2基因可能與食管癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，對明確食管癌發(fā)病機制、尋找早期食管癌的診斷指標和分子靶向治療位點有重要意義。目前關于SOX2與食管癌發(fā)生機制關系的研究報道較少，隨著對SOX2基因的結構、功能及轉錄翻譯過程等的研究深入，臨床可能將找到治療食管癌的分子靶點。

5 其他惡性腫瘤

現(xiàn)有研究表明，SOX2基因是維持胚胎發(fā)育和干細胞多向分化潛能的重要基因，其表達水平的上調或下調不僅與上述惡性腫瘤有關，還與其他許多惡性腫瘤有關。Rybak等[31]發(fā)現(xiàn)SOX2基因在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要促進作用；Neumann等[32]研究發(fā)現(xiàn)SOX2基因在結腸癌組織中高表達，顯著高于正常組織，與結腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關；Chen等[33]也發(fā)現(xiàn)SOX2基因高表達在非小細胞肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中起重要促進作用。由此推測，SOX2基因可能對癌癥的早期診斷有重要意義，是一個有治療前景的靶向分子。

目前SOX2基因與多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生機制間的聯(lián)系還不完全清楚，隨著研究的深入，有望將SOX2基因用于惡性腫瘤的早期診斷和分子靶向治療，幫助改善惡性腫瘤患者的預后，延長患者生存時限。

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Pogress in malignant tumors of SOX2.

HE Shen-nan1,LU Ming-qian2.1.Grade 2012,School of Medicine,Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Institute of Tumor,the First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University/Department of Tumor,Yichang Central People's Hospital,Yichang 443000,Hubei,CHINA

SOX2 is the key transcription factor maintaining the multilineage progress of stem cells,keeping cells self-renewal and proliferation,acting quite an important role in embryogenesis,malignant tumorgenesis and development.Recently,more and more research show that the abnormal expression of SOX2 is closely related to malignant tumorgenesis,malignancy grade,metastasis,poor pragnosis etc.Hereby,we summarize the research progress of SOX2 and malignant tumor.

SOX2;Malignant tumor;Stem cell

R730.2

A

1003-6350（2017）04-0618-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.033

2016-07-04)

湖北省自然基金面上項目(編號：2014CFB675)；湖北省教育廳重點項目(編號：D20141205)；湖北省衛(wèi)計委科研基金(編號：WJ2015MB176)；2012年湖北省宜昌市科技研究與開發(fā)項目(編號：A12301-03)

魯明騫。E-mail：Emily9094@126.com