• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    去勢抵抗性前列腺癌藥物治療研究進展

    2017-02-26 00:37:51郝繼東廖國強劉輝楊波鄧曉俊劉峰王偉峰萬建省劉四明鄒源
    海南醫(yī)學(xué) 2017年24期
    關(guān)鍵詞:前列腺癌

    郝繼東,廖國強,劉輝,楊波,鄧曉俊,劉峰,王偉峰,萬建省,劉四明,鄒源

    (上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院泌尿外科,上海201318)

    近些年以來,我國前列腺癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢,尤其在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)發(fā)病率迅速升高。依據(jù)全國腫瘤登記處資料公布(2013年度)以及香港、臺灣地區(qū)公布的疾病統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),在我國前列腺癌的發(fā)病呈現(xiàn)顯著的地域差別,香港和臺灣地區(qū)是前列腺癌發(fā)病率最高發(fā)區(qū)域,長三角和珠三角地區(qū)其次。大陸地區(qū)大城市中上海、北京、廣州和杭州發(fā)病率最高,這與城市的發(fā)達程度、醫(yī)療質(zhì)量、前列腺特異性抗原(PSA)篩查水平及環(huán)境污染相關(guān)。在流行病學(xué)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),自60歲開始出現(xiàn)前列腺癌的發(fā)病高峰,隨著中國老齡化社會的到來,可以預(yù)見前列腺癌的絕對發(fā)病數(shù)將會出現(xiàn)井噴性增長。據(jù)統(tǒng)計2008年我國的前列腺癌發(fā)病率為9.92/10萬人,居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位,但是在確診中的患者有40%為晚期前列腺癌。這與我國衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展水平也密切相關(guān)。與之相應(yīng)的前列腺癌死亡率2008年為4.07/10萬,2009年則達到了4.19/10萬,在我國男性惡性腫瘤死亡率里排名第九。2015年我國前列腺癌新發(fā)的病例約60 300例,而當(dāng)年死亡的病例約26 600例,較多的中晚期前列腺癌患者對我國前列腺癌的治療效果及死亡率會產(chǎn)生較明顯影響,其已成為威脅我國老年男性健康的重要原因之一[1]。

    根據(jù)2014版的中國泌尿外科診療指南指出,晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)[2]。在雄激素剝奪治療的早期,疾病癥狀均能得到一定程度的緩解,然后經(jīng)過一段時間的中位緩解期(一般是18~24個月)后,前列腺癌最后幾乎都會轉(zhuǎn)變成為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。前列腺癌細胞在雄激素剝奪后仍會不斷增殖,病程不斷進展及惡化,成為晚期前列腺癌死亡的最直接原因,患者的中位生存期僅僅為12~18個月[3]。對于這些病例,其治療原則是繼續(xù)采用內(nèi)分泌治療確保雄激素處于去勢水平,其他治療手段非常有限,為這些去勢抵抗性前列腺癌患者找出新的藥物治療的要求已迫在眉睫。本文將對一些熱點藥物綜述如下:

    1 化療藥物

    轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療中最常用的治療方案目前是化療。也是當(dāng)前國內(nèi)最為常用的治療手段。2004年5月,美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了多西他賽注射劑(安萬特公司生產(chǎn))與強的松聯(lián)合治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌。多西他賽也是首個獲FDA批準(zhǔn)用來治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物,在同年的11月,歐盟也批準(zhǔn)了多西他賽與強的松聯(lián)合運用來治療去勢抵抗性前列腺癌。多西他賽這一藥物的抗腫瘤機制主要被認為是抑制了微管蛋白(一種與細胞分化密切相關(guān)的蛋白質(zhì))從而影響細胞有絲分裂過程,使細胞周期停止在G2/M期,同時伴有抑制Bcl-2和Bcl-xl的基因表達,克服多藥耐藥基因,促使p53基因表達。另外,多西他賽也可以激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)急活化的激酶(SAPK),后者它參與了多種類型癌細胞的凋亡。通過以上途徑來誘導(dǎo)去勢抵抗性前列腺癌PC-3細胞發(fā)生細胞凋亡,抑制PC-3細胞的增殖。在一項隨機、對照、多中心臨床試驗(TAX327)中顯示,1 000多例用激素藥物難以控制的轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者被分為兩組,分別接受多西他賽+強的松或者米托蒽醌+強的松治療。結(jié)果顯示,多西他賽+強的松治療組患者的中位生存期要比米托蒽醌+強的松對照組患者平均延長了2.4個月,并且在減輕骨痛癥狀以及控制PSA方面較對照組高[4]。故其被認為是對去勢抵抗性前列腺癌有較大生存益處的藥物,這也使之成為去勢抵抗性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,被很多國家的泌尿外科醫(yī)師推薦為一線化療方案。多西他賽標(biāo)準(zhǔn)化療治療時間一般為6個月左右,以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案延長了CRPC的生存期,顯著改善了患者的生活質(zhì)量,從而導(dǎo)致前列腺癌的治療策略也隨之轉(zhuǎn)變,治療方案正在逐步走向規(guī)范化。多項以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥物化療臨床試驗正在進行中,包括多西紫杉醇為基礎(chǔ)分別聯(lián)合骨化三醇、反應(yīng)停、乙烯雌酚、表柔比星、卡鉑+雌磷氮芥、卡培他濱、蘇拉明+雌磷氮芥等[5],以上臨床試驗雖然取得一些進展,但是總體效果欠佳,其有效性及安全性在國內(nèi)尚未廣泛被驗證。而且臨床上出現(xiàn)多西他賽耐藥的CRPC[6]。因此給治療帶來了困難,所以對CRPC患者來說,進行更深入、更廣泛的聯(lián)合治療探索是有積極意義的[7],可減少耐藥性的發(fā)生概率。

    卡巴他賽是另一種新穎的具有微球蛋白聚合活性紫杉烷抗腫瘤藥物,它是通過從紅豆杉中萃取的前體半合成而來。作為半合成的紫杉烷類藥物,卡巴他賽與其他紫杉烷類藥物作用機制類似,都是屬于抗微管類藥物,其通過結(jié)合了微管蛋白,在促進微管雙聚體組裝成微管的同時,通過阻止微管的去多聚化過程來抑制微管分解,從而增加微管的穩(wěn)定性,進而抑制癌細胞的有絲分裂,阻滯腫瘤細胞周期于G2/M期,促進其凋亡??ò退愂嵌辔魉惖亩籽趸苌铮渫ㄟ^了對多西他賽兩個羥基的甲氧基化,從而消除了其對多藥耐藥基因MDRl編碼P-糖蛋白(P-gp)的親和力,該蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥被認為是腫瘤細胞抵抗傳統(tǒng)紫杉烷類化療藥物的經(jīng)典機制[8]??ㄋ愅ㄟ^了該修飾,使其在對多西他賽耐藥的CRCP患者仍然有效的同時,也更加容易通過患者的血腦屏障[9-10]??ò退愒?010年6月17日被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療多西他賽耐藥的CRPC。其他被用于CRPC的化療藥物還有米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他濱、環(huán)磷腺胺,順鉑等等。

    2 免疫治療

    Sipuleucel-T是一種新型的自體免疫療法[11],是第一種有效治療CRPC的腫瘤疫苗,其是由人體外周血單核細胞(從白細胞分離獲得)組成,內(nèi)包含豐富的CD54陽性表達的樹突狀細胞,它們由人重組PAP-GM-CSF(前列腺酸性磷酸酶-粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)激活[12-13]。一項IMPACT試驗隨機挑選了512例無明顯癥狀(未使用麻醉性止痛藥)的轉(zhuǎn)移性CRPC患者并且均無器官移植,使用Sipuleucel-T或者安慰劑靜脈輸液每2周一次超過1 h(按2:1分組)。每一個劑量的Sipuleucel-T或安慰劑都包含至少4 000萬表達CD54的大細胞。在前驅(qū)用藥后(對乙酰氨基酚和抗組胺藥物),患者接受Sipuleucel-T或安慰劑靜脈注射約60 min。使用Sipuleucel-T的中位生存期為25.8個月,與對照安慰劑組的21.7個月相比,中位生存期延長了4.1個月,生存率明顯好轉(zhuǎn)(P=0.032)。在之后調(diào)整使用多西他賽的試驗中,結(jié)果不變。不過,它們都沒有延長疾病的進展時間。在311例Sipuleueel-T組的患者中有8例(2.6%)確認檢查到PSA下降50%或更多,在153例安慰劑組患者中只有2例(1.3%)。Sipuleucel-T藥物毒性也在可控范圍內(nèi),有54.1%使用Sipuleueel-T組患者出現(xiàn)發(fā)冷相比安慰劑組為12.5%,而發(fā)熱癥狀為29.3%vs13.7%,頭痛癥狀為16.1%vs5%,出現(xiàn)流感癥狀為9.8%vs4.3%[14-15]。這些數(shù)據(jù)最終導(dǎo)致2010年4月Dendreon公司開發(fā)的基于樹突狀細胞的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T(商品名Provenge)獲FDA批準(zhǔn),使其成為第一個免疫腫瘤疫苗被批準(zhǔn)用于任何的惡性腫瘤患者。該疫苗用于治療無癥狀或用于輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌,其給晚期前列腺癌治療帶來了重大突破[16]。

    3 雄激素合成抑制劑

    CYP-l7是腎上腺來源雄激素合成中的關(guān)鍵酶,雄激素合成抑制劑能對細胞色素P450 C17(CYP-l7)的活性具有選擇性抑制作用,能高效的、不可逆的抑制CYP-l7,從而能有效抑制雄激素的合成[17-19]。目前CYPl7酶抑制劑以醋酸阿比特龍和TAK-700為代表。醋酸阿比特龍同時抑制前列腺、睪丸和腎上腺中雄激素的合成,從而抑制前列腺癌細胞的生長[20-21]。作為新一類雄激素生物合成抑制劑,無論是接受或未接受過多西他賽化療的患者醋酸阿比特龍均能顯示出抑制雄激素的作用[22],在既往一項針對1 195例使用過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的隨機、安慰劑對照的臨床研究對醋酸阿比特龍的安全性和有效性等方面進行了評價,參試者被分成兩組,一組(試驗組,n=797)服用醋酸阿比特龍(1 000 mg QD)和強的松(5 mg BID),另外一組(對照組,n=398)服用安慰劑和強的松。試驗?zāi)康氖怯嬎慊颊叩目傮w生存時間(即開始服藥到患者最終死亡的時間)。結(jié)果表明,試驗組的生存時間為14.8個月,而安慰劑組為10.9個月。雖然兩組生存時間只相差僅僅3.9個月,但有史以來只有4種藥能達到這種效果[23]。在和安慰劑相比,醋酸阿比特龍使患者的死亡風(fēng)險降低了35%,其證實醋酸阿比特龍可以延長CRPC患者的總體生存時間,并且顯著提高未接受化療的轉(zhuǎn)移性CRPC的生存率。兩項Ⅱ期臨床試驗中(COU-AA-003和COU-AA-004),入組患者先前接受過多西他賽的化療,47例患者給予阿比特龍1 000 mg qd,其中10例單獨給予阿比特龍,其余37例給予阿比特龍聯(lián)用強的松。結(jié)果32例患者PSA下降≥30%,24例患者PSA下降≥50%,7例患者PSA下降>90%,并且患者的副作用并未明顯增加[24]。醋酸阿比特龍已經(jīng)被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)聯(lián)合強的松治療以往使用過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。Orteronel(TAK-700)是另外一種CYP-17抑制劑,在已經(jīng)進行過的動物實驗中證實其抑制雄激素合成的能力更強大并具有更高的選擇性,在理論上應(yīng)比醋酸阿比特龍更具有好的臨床療效,但療效仍待臨床試驗的進一步驗證[25]。

    4 雄激素受體拮抗劑

    恩雜魯胺(MDV-3100)是一種新型的雄激素受體(AR)拮抗劑,它與雄激素受體之間的結(jié)合更加緊密,并且能夠抑制受體的核轉(zhuǎn)位以及抑制受體與DNA的結(jié)合來抑制雄激素受體信號這一通路,從而誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡[26]。在既往一項由1 199例曾經(jīng)使用過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證實,使用恩雜魯胺組中的中位總生存期為18.4個月,與之相比的安慰劑組的中位生存期為13.6個月,這也證實恩雜魯胺可顯著延長化療后CRPC患者的生存期[27]。而且恩雜魯胺也可與其他治療CRPC的藥物如多西他賽、卡巴他賽、醋酸阿比特龍、Sipuleucel-T及鐳-223聯(lián)合或者序貫治療?;谄淞己玫陌踩院陀行?,恩雜魯胺可以作為多西他賽化療治療失敗的CRPC患者的一線用藥。目前,美國食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)恩雜魯胺用于治療晚期的CRPC患者。另外,目前有一種新藥Galeterone(TOK-001)也被用于治療CRPC,同時其可明確降低患者的PSA水平,該藥可以通過阻斷睪酮與受體蛋白結(jié)合、抑制激素信號通路中CYP-17酶、減少腫瘤中AR數(shù)量等3個方面發(fā)揮抗CRPC作用。接受Galeterone治療后,大約50%患者的PSA水平降低了30%,同時測量腫瘤的體積也有顯著縮小[28-29]。ODM-201則是另一種新一代AR拮抗劑,和其他抗雄激素藥物不同,其主要是通過阻斷細胞核轉(zhuǎn)運從而來抑制AR功能[30]。ODM-201在前列腺癌患者中被證實的安全性和有效性也使其成為一種非常有前途的新藥。

    5 分子靶向治療

    卡博替尼(Cabozantinib)是一種新型的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑[31],其能同時作用于MET和VEGF2(MET蛋白和血管內(nèi)皮生長因子受體2)[32]。而MET和血管內(nèi)皮生長因子信號和腫瘤的血管生成、浸潤和轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[33]。該藥物被證實對前列腺癌疾病的穩(wěn)定率為71%。在臨床試驗中其被證實在68例去勢抵抗性前列腺癌患者效果明顯,86%的患者被證實完全或部分骨掃描緩解[34]。與此同時,骨痛也得到明顯緩解,鎮(zhèn)痛藥物需求減少、檢驗骨標(biāo)志物水平下降,貧血患者的血紅蛋白持續(xù)增加[35-36]。最近一項171例CRPC患者納入的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,卡博替尼組患者的平均無進展生存期為23.9周,與之相比安慰劑組為5.9周,而且骨痛癥狀也較安慰劑改善67%,其最常見的不良反應(yīng)為乏力(16%)、手足綜合征(8%)、高血壓(12%)[37]。

    地諾單抗(Denosumab)是采用DNA重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白G2單克隆抗體,由安進(Amgen)公司生產(chǎn),其作用的靶點是核因子KB配體受體活化因子,能破壞RANK/RANKL/OPG信號傳導(dǎo)系統(tǒng),從而阻止骨組織破壞,可顯著延遲CRPC患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時間[38-39]。在過去一項多中心Ⅲ期隨機對照臨床試驗中,地諾單抗組首次發(fā)生骨相關(guān)事件中位時間為20.7個月,高于對照組的17.1個月[40]。2010年11月18日美國食品和藥物管理局(FDA)依據(jù)已經(jīng)發(fā)表的3項隨機對照Ⅲ期臨床研究結(jié)果批準(zhǔn)了地諾單抗上市。用于防止已經(jīng)擴散到骨的腫瘤所造成的骨相關(guān)事件。貝伐單抗(Bevacizumab)是針對血管內(nèi)皮生長因子的重組人源化單克隆抗體[41]。2004年2月26或FDA批準(zhǔn)上市,是第一個用于抑制血管生成的藥物,Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合多西他賽治療CRPC患者,可使大約55%的患者出現(xiàn)PSA的下降。在另一項Ⅲ期臨床試驗中,比較了多西他賽聯(lián)合潑尼松聯(lián)合貝伐單抗對CRPC患者的療效,發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合應(yīng)用患者總生存期為22.6個月,而多西紫杉醇、潑尼松組總生存期為21.5個月(P=0.181),結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗并未明顯改善患者總生存時間[42-43]。

    6 其他

    其他用于治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物還有內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑,內(nèi)皮素是由21個氨基酸組成的多肽,包括3種異構(gòu)體:ET-1、ET-2和ET-3。阿曲生坦是一種強效、具有口服活性選擇性的非肽類內(nèi)皮素(endothelin A,ETA)受體A拮抗劑,口服阿曲生坦半衰期為20~25 h,在組織分布廣泛。臨床Ⅰ、Ⅱ期治療激素?zé)o反應(yīng)的前列腺癌的研究表明,阿曲生坦耐受良好,明顯延遲腫瘤的發(fā)展,降低轉(zhuǎn)移癌的骨標(biāo)記[44],最常見的副作用為輕中度的外周水腫、鼻炎和頭痛。目前阿曲生坦已進入Ⅲ期臨床研究階段,用以研究激素治療無效的前列腺癌。

    7 總結(jié)

    目前,前列腺癌在國內(nèi)發(fā)病率明顯上升,晚期前列腺癌較國外比例要高,在CRPC階段治療雖然發(fā)展迅速,但選擇面仍然較窄[45-46]??傊珻RPC的發(fā)生和發(fā)展機制非常復(fù)雜,參與腫瘤進展的原因仍未完全被闡明,一些藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市,一些藥物仍在臨床或者基礎(chǔ)試驗中,如何選擇這些藥物的治療時機及如何序貫治療,以及是否開展聯(lián)合用藥,以及如何權(quán)衡療效與不良反應(yīng),都有待進一步的臨床實踐來給出更好的證據(jù)。

    [1] 李漢忠,董德鑫.前列腺癌熱點研究與前景展望[J].中華外科雜志,2015,53(4):253-256.

    [2] 那彥群,葉章群,孫穎浩,等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].2014版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:80-89.

    [3] 董雋.激素難治性前列腺癌對多西他賽耐藥機制的研究進展[J].中華泌尿外科雜志,2011,32(2):138-140.

    [4] van Soest RJ,de Morrée ES,Shen L.Initial biopsy Gleason score as a predictive marker for survival benefit in patients with castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel:data from the TAX327 study[J].Eur Urol,2014,66(2):330-336.

    [5] Galsky MD,Vogelzang NJ.Docetaxel-based combination therapy for castration resistant prostate cancer[J].Ann Oncol,2010,21(11):2135-2144.

    [6] Sartor AO.Progression of metastatic castrate-resistant prostate cancer:impact of therapeutic intervention in the post-docetaxel space[J].J Hematol Oncol,2011,4:18.

    [7] De Dosso S,Berthold DR.Docetaxel in the management of prostate cancer:current standard of care and future directions[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(11):1969-1979.

    [8] Kearns B,Lloyd Jones M.Cabazitaxel for the second-line treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer:a NICE single technology appraisal[J].Pharmacoeconomics,2013,31(6):479-488.

    [9] Yap TA,Pezaro CJ,de Bono JS.Cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2012,12(9):1129-1136.

    [10] Tsao CK,Cutting E,Martin J,et al.The role of cabazitaxel in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Ther Adv Urol,2014,6(3):97-104.

    [11] Kubá?ková K.Role of the immune system and possibilities of immunotherapy in prostate cancer[J].Klin Onkol,2015,28(Supplementum 4):4S69-4S72.

    [12] Wei XX,Fong L,Small EJ.Prostate cancer immunotherapy with sipuleucel-T:current standards and future directions[J].Expert Rev Vaccines,2015,14(12):1529-1541.

    [13] Graff JN,Chamberlain ED.Sipuleucel-T in the treatment of prostate cancer:an evidence-based review of its place in therapy[J].Core Evid,2014,10:1-10.

    [14] Schellhammer PF,Chodak G.Lower baseline prostate-specific antigen is associated with a greater overall survival benefit from sipuleucel-T in the Immunotherpy for Prostate Adenocarcinoma Treatment(IMPACT)trial[J].Urology,2013,81(6):1297-1302.

    [15] Flanigan RC,Polcari AJ.An analysis of leukapheresis and central venous catheter use in the randomized,placebo controlled,phase 3 IMPACT trial of Sipuleucel-T for metastatic castrate resistant prostate cancer[J].J Urol,2013,189(2):521-526.

    [16] Dawson NA,Roesch EE.Sipuleucel-T and immunotherapy in the treatment of prostate cancer[J].Expert Opin Biol Ther,2014,14(5):709-719.

    [17] Danila DC,Anand A,Sung CC,et al.TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate[J].Eur Urol,2011,60(5):897-904.

    [18] Grist E,Attard G.The development of abiraterone acetate for castration-resistant prostate cancer[J].Urol Oncol,2015,33(6):289-294.

    [19] Thibault C,Massard C.New therapies in metastatic castration resistant prostate Cancer[J].Bull Cancer,2015,102(6):501-508.

    [20] Shameem R,Hamid MS,Xu KY,et a1.Comparative analysis of the effectiveness of abiraterone before and after docetaxel in patients with metastatic castration resistant prostate cancer[J].World J Clin Oncol,2015,6(4):64-72.

    [21] Gartrell BA,Saad F.Abiraterone in the management of castration-resistant prostate cancer prior to chemotherapy[J].Ther Adv Urol,2015,7(4):194-202.

    [22] Harland S,Staffurth J,Molina A,et al..Effect of abiraterone acetate treatment on the quality of life of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer after failure of docetaxel chemotherapy[J].Eur J Cancer,2013,49(17):3648-3657.

    [23] Beuzeboc P,Ropert S,Goldwasser F,et al.Management of metastatic castration-resistant prostate cancer following docetaxel[J].Bull Cancer 2012,99(Supplementum1):66-72.

    [24] Fizazi K,Scher HI,Molina A,et al.Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer:final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised,double-blind,placebo-controlled phase 3 study[J].Lancet Oncol,2012,13(10):983-992.

    [25] Gurav S,Police A,Zainuddin M,et al.Development and validation of a highly sensitive LC-ESI-MS/MS method for the determination of Orteronel(TAK-700)in rat plasma:application to a pharmacokinetic study[J].Bioanalysis,2012,4(12):1471-1480.

    [26] Greasley R,Khabazhaitajer M.Rosario DJ.A profile of enzalutamide for the treatment of advanced castration resistant prostate cancer[J].Cancer Manag Res,2015,7:153-164.

    [27] Hutson PR.Enzalutamide:A step towards pharmacokinetic-based dosing in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin pharmacokinet,2015,54(10):989-991.

    [28] Maμghan BL,Antonarakis ES.Clinical relevance of androgen receptor splice variants in castration-resistant prostate cancer[J].Curr Treat Options Oncol,2015,16(12):57.

    [29] Yu Z,Cai C,Gao S,et al.Galeterone prevents androgen receptor binding to chromatin and enhances degradation of mutant androgen receptor[J].Clin Cancer Res,2014,20(15):4075-4085.

    [30] Fizazi K,Albiges L.ODM-201:a new-generation androgen receptor inhibitor in castration-resistant prostate cancer[J].Expert Rev Anticancer Ther,2015,15(9):1007-1017.

    [31] Vaishampayan UN.Development of cabozantinib for the treatment of prostate cancer[J].Core Evid,2014,9:61-67.

    [32] Lee RJ,Smith MR.Targeting MET and vascular endothelial growth factor receptor signaling in castration-resistant prostate cancer[J].Cancer J,2013,19(1):90-98.

    [33] Roy S,Narang BK.A novel multiple tyrosine-kinase targeted agent to explore the future perspectives of anti-angiogenic therapy for the treatment of multiple solid tumors:cabozantinib[J].Anticancer Agents Med Chem,2015,15(1):37-47.

    [34] Petrányi á.The treatment of castration-resistant prostate cancer[J].Magy Onkol,2012,56(4):219-228.

    [35] Clyne M.Prostate cancer:cabozantinib reduces pain and narcotic use in men with CRPC[J].Nat Rev Urol,2014,11(4):188.

    [36] Thibault C,Massard C.New therapies in metastatic castration resistant prostate Cancer[J].Bull Cancer 2015,102(6):501-508.

    [37] Smith DC,Smith MR,Sweeney C,et al.Cabozantinib in patients with advanced prostate cancer:results of a phaseⅡrandomized discontinuation trial[J].J Clin Oncol,2013,31(4):412-419.

    [38] Smith MR,Saad F,Oudard S,et al.Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer:exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time[J].J Clin Oncol,2013,31(30):3800-3806.

    [39] Daimon T,Kosaka T,Oya M.A metastatic castration resistant prostate cancer patient with multiple bone metastases has durable biochemical and radiological response to docetaxel chemotherapy[J].Am J Clin Exp Urol,2016,4(2):28-31.

    [40] Smith MR,Egerdie B.Denosumabin men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer[J].N Engl J Med,2009,361(8):745-755.

    [41] Kantoff PW,Schuetz TJ,Blumenstein BA,et al.Overall survival analysis of a phaseⅡrandomized controlled trialof a Poxviral-based PSA targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(7):1099-1105.

    [42] Kelly WK,Halabi S,Carducci MA,et al.A randomized,double-blind,placebo controlled phaseⅢtrial comparing-docetaxel,prednisone.and placebo with d-ocetaxel,prednisone,and bevacizumab in men with metastatic castration resistan-tprostate cancer(mCRPC):Survival results of CALGB 90401[J].J Clin Oncol,2012,30(13):1534-1540.

    [43] Kelly WK,Halabi S,Carducci MA,et al.A randomized,double-blind,placebo-controlled phaseⅢtrial comparing docetaxel,preunisone,and placebo with docetAxel,prednisone,and bevacizumab in men with metastatic castration resistant prostatecancer Cm(RPC):Suivival results of CALGB90401[J].J DinOncol,2010,28(12):185.

    [44] Younis IR,George DJ,McManus TJ.Clinical pharmacology of an atrasentan and docetaxel regimen in men with hormone-refractory prostate cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2014,73(5):991-997.

    [45] McKeage K.Docetaxel:a review of its use for the first-line treatment of advanced castration-resistant prostate cancer[J].Drugs,2012,72(11):1559-1577.

    [46] 顧方六.黃家駟外科學(xué)(第六版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:2402.

    猜你喜歡
    前列腺癌
    前列腺癌根治術(shù)和術(shù)后輔助治療
    前列腺癌的內(nèi)分泌治療
    前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療
    關(guān)注前列腺癌
    認識前列腺癌
    前列腺癌的治療路徑
    前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療
    MTA1和XIAP的表達與前列腺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后的關(guān)系
    前列腺癌,這些蛛絲馬跡要重視
    前列腺癌治療與繼發(fā)性糖代謝紊亂的相關(guān)性
    久久99蜜桃精品久久| 欧美日韩国产亚洲二区| 一级av片app| 中文字幕制服av| 免费看av在线观看网站| 欧美色欧美亚洲另类二区| 乱系列少妇在线播放| 一级黄片播放器| 国产精品伦人一区二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产人妻一区二区三区在| 免费观看的影片在线观看| 日本五十路高清| 少妇丰满av| 成人三级黄色视频| 日韩精品有码人妻一区| 欧美日韩在线观看h| 亚洲成人中文字幕在线播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 一夜夜www| 日韩成人av中文字幕在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 精品无人区乱码1区二区| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲成人av在线免费| 3wmmmm亚洲av在线观看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 干丝袜人妻中文字幕| 国产av麻豆久久久久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 日本免费a在线| 少妇熟女欧美另类| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 久久国产乱子免费精品| 青青草视频在线视频观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国内精品久久久久精免费| 国产精品乱码一区二三区的特点| 色噜噜av男人的天堂激情| 一区二区三区四区激情视频 | 26uuu在线亚洲综合色| 18禁在线播放成人免费| 欧美3d第一页| 天天一区二区日本电影三级| 五月伊人婷婷丁香| 天天躁日日操中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 热99re8久久精品国产| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲激情五月婷婷啪啪| av在线天堂中文字幕| 热99re8久久精品国产| 在线国产一区二区在线| 国产精品无大码| 听说在线观看完整版免费高清| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产成人精品婷婷| 最近视频中文字幕2019在线8| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 不卡视频在线观看欧美| 三级经典国产精品| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 变态另类丝袜制服| 九九热线精品视视频播放| 观看美女的网站| 如何舔出高潮| 亚洲久久久久久中文字幕| 欧美高清性xxxxhd video| 免费观看精品视频网站| 国产激情偷乱视频一区二区| 欧美激情国产日韩精品一区| 黄色日韩在线| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产一级毛片在线| 国产老妇女一区| 亚洲综合色惰| 久久午夜亚洲精品久久| 人人妻人人看人人澡| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲国产欧美人成| 国产亚洲欧美98| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品人妻熟女av久视频| 国产精品99久久久久久久久| 亚洲美女视频黄频| 久久久久网色| 免费一级毛片在线播放高清视频| 日韩人妻高清精品专区| 成人午夜高清在线视频| 国产精品伦人一区二区| 成年av动漫网址| 99热这里只有精品一区| 亚洲av不卡在线观看| 天堂影院成人在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久人妻av系列| 日韩一区二区视频免费看| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲经典国产精华液单| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲自拍偷在线| 久久久久久伊人网av| 中文字幕熟女人妻在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 一本久久中文字幕| 91精品国产九色| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 六月丁香七月| 国产精品野战在线观看| 波野结衣二区三区在线| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产伦精品一区二区三区视频9| 亚洲国产欧美人成| 日韩av在线大香蕉| 日韩亚洲欧美综合| 国产高清三级在线| 国产伦理片在线播放av一区 | 九草在线视频观看| 欧美三级亚洲精品| 此物有八面人人有两片| 美女大奶头视频| 亚洲av.av天堂| 欧美一区二区国产精品久久精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 日韩高清综合在线| 久久久久网色| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 九色成人免费人妻av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久午夜亚洲精品久久| 在线播放无遮挡| 亚洲精品成人久久久久久| 六月丁香七月| 久久久欧美国产精品| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲五月天丁香| 黄色欧美视频在线观看| 欧美日韩在线观看h| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日韩视频在线欧美| 免费看a级黄色片| 一区二区三区四区激情视频 | 我要看日韩黄色一级片| 亚洲国产精品国产精品| 波多野结衣高清无吗| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲久久久久久中文字幕| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日韩av在线大香蕉| 国产成人精品一,二区 | 国产精品久久电影中文字幕| 插逼视频在线观看| 97在线视频观看| 国产亚洲欧美98| 国产黄片美女视频| 变态另类丝袜制服| 人妻久久中文字幕网| 一级黄色大片毛片| 听说在线观看完整版免费高清| 极品教师在线视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲人成网站在线观看播放| 成人一区二区视频在线观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产高清三级在线| .国产精品久久| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲欧洲日产国产| 精品一区二区三区视频在线| 成年免费大片在线观看| 国内精品久久久久精免费| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 99久久九九国产精品国产免费| 中文欧美无线码| 日日撸夜夜添| 欧美激情在线99| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 99久久精品一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| 久久这里只有精品中国| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲图色成人| 亚洲国产精品合色在线| 97超视频在线观看视频| 韩国av在线不卡| 黄色一级大片看看| 久久久久久久久久黄片| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91精品一卡2卡3卡4卡| 91av网一区二区| 久久韩国三级中文字幕| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲欧洲国产日韩| 秋霞在线观看毛片| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品人妻久久久影院| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 大香蕉久久网| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 久久精品影院6| 人妻系列 视频| 免费无遮挡裸体视频| 精品久久国产蜜桃| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 一进一出抽搐gif免费好疼| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久精品夜色国产| 小说图片视频综合网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国内精品久久久久精免费| av免费观看日本| 99久国产av精品国产电影| 欧美日韩国产亚洲二区| 国国产精品蜜臀av免费| 久久人妻av系列| 成人三级黄色视频| 久久精品国产亚洲网站| 高清午夜精品一区二区三区 | 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品久久电影中文字幕| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久精品久久久久久久性| 插逼视频在线观看| 69人妻影院| 黄色欧美视频在线观看| 久久久久久伊人网av| 性欧美人与动物交配| 永久网站在线| av卡一久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 免费电影在线观看免费观看| 国产91av在线免费观看| av免费观看日本| 国产美女午夜福利| 欧美区成人在线视频| 一级毛片久久久久久久久女| 中文字幕av在线有码专区| 免费av毛片视频| 青春草国产在线视频 | 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 18+在线观看网站| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 中文欧美无线码| 国产真实乱freesex| 波野结衣二区三区在线| 一区二区三区四区激情视频 | 成人午夜高清在线视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲内射少妇av| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美日韩综合久久久久久| 免费观看人在逋| 国产高清三级在线| 热99在线观看视频| 秋霞在线观看毛片| 久久热精品热| 老司机影院成人| h日本视频在线播放| 中文字幕熟女人妻在线| 久久久欧美国产精品| 在线免费观看的www视频| 精品久久久久久成人av| 亚洲真实伦在线观看| 久久久色成人| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 波多野结衣巨乳人妻| 亚州av有码| 99热这里只有精品一区| 在线观看一区二区三区| 嘟嘟电影网在线观看| 国产乱人视频| 在现免费观看毛片| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲成人久久性| 欧美成人一区二区免费高清观看| 伦理电影大哥的女人| 在线观看美女被高潮喷水网站| 午夜视频国产福利| 男女边吃奶边做爰视频| 日本一本二区三区精品| 免费电影在线观看免费观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 午夜a级毛片| 久久99热6这里只有精品| 日韩人妻高清精品专区| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲高清免费不卡视频| 少妇高潮的动态图| 岛国在线免费视频观看| 国产成人freesex在线| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美潮喷喷水| 久久精品影院6| 老女人水多毛片| avwww免费| 欧美丝袜亚洲另类| 国产爱豆传媒在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产人妻一区二区三区在| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产真实伦视频高清在线观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 两个人的视频大全免费| 日本黄大片高清| 97热精品久久久久久| 看十八女毛片水多多多| 国产黄片视频在线免费观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 女同久久另类99精品国产91| 能在线免费看毛片的网站| 九草在线视频观看| 夜夜爽天天搞| 免费无遮挡裸体视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久鲁丝午夜福利片| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 一夜夜www| 国产精品99久久久久久久久| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲在久久综合| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲,欧美,日韩| 男女边吃奶边做爰视频| 国产午夜精品一二区理论片| 久久久久久久午夜电影| 久久久a久久爽久久v久久| 国产精品一及| 精品久久久噜噜| 美女黄网站色视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 丰满人妻一区二区三区视频av| 日本在线视频免费播放| 丰满的人妻完整版| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲国产精品sss在线观看| a级毛色黄片| 久久久久久九九精品二区国产| 麻豆成人午夜福利视频| 边亲边吃奶的免费视频| 久久九九热精品免费| 看免费成人av毛片| 国产黄a三级三级三级人| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲电影在线观看av| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产大屁股一区二区在线视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 99riav亚洲国产免费| 国产伦在线观看视频一区| 五月玫瑰六月丁香| 校园春色视频在线观看| 国产极品天堂在线| 午夜免费激情av| 桃色一区二区三区在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 伦精品一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲av二区三区四区| 中国国产av一级| 久久久久久久久久久丰满| 国产极品天堂在线| 舔av片在线| 久久久欧美国产精品| 99在线人妻在线中文字幕| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 欧美日韩综合久久久久久| 嫩草影院精品99| 日本三级黄在线观看| 成人毛片60女人毛片免费| 国产成年人精品一区二区| 99热6这里只有精品| 欧美区成人在线视频| 两个人视频免费观看高清| 日韩视频在线欧美| 少妇丰满av| 麻豆乱淫一区二区| 欧美区成人在线视频| 国产黄色小视频在线观看| 久久这里有精品视频免费| 久久精品国产清高在天天线| 日韩一区二区三区影片| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 综合色av麻豆| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产不卡一卡二| 51国产日韩欧美| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲av熟女| 99精品在免费线老司机午夜| 国产私拍福利视频在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产一区二区在线观看日韩| 观看免费一级毛片| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 黄色日韩在线| 亚洲四区av| 久久热精品热| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产精品永久免费网站| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 干丝袜人妻中文字幕| 少妇丰满av| 午夜久久久久精精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 久久精品影院6| 日韩欧美在线乱码| 一夜夜www| av福利片在线观看| 在线免费十八禁| 国产三级中文精品| 久久久国产成人精品二区| 国产高清激情床上av| 国产成人a区在线观看| 成人特级av手机在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 夜夜爽天天搞| 悠悠久久av| 午夜激情福利司机影院| 91av网一区二区| 国产在视频线在精品| 一边亲一边摸免费视频| 久久亚洲国产成人精品v| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美日韩综合久久久久久| 成人av在线播放网站| 亚洲欧美精品专区久久| 国产av一区在线观看免费| 久久久久九九精品影院| 高清午夜精品一区二区三区 | 欧美bdsm另类| 国产 一区 欧美 日韩| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲无线观看免费| av卡一久久| 国产精品一区二区性色av| 国产视频内射| 国产精品久久久久久精品电影| 真实男女啪啪啪动态图| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久久久免费精品人妻一区二区| 好男人视频免费观看在线| 国产极品精品免费视频能看的| 一级黄片播放器| 一区福利在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 中国国产av一级| 欧美高清成人免费视频www| 天美传媒精品一区二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 少妇熟女欧美另类| 国产高清激情床上av| 免费观看精品视频网站| 日本爱情动作片www.在线观看| 全区人妻精品视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 成人三级黄色视频| 日本一本二区三区精品| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲成人av在线免费| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日本免费一区二区三区高清不卡| 成人亚洲精品av一区二区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 18+在线观看网站| 六月丁香七月| 又粗又爽又猛毛片免费看| 极品教师在线视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 91狼人影院| 日韩欧美精品免费久久| 久久精品人妻少妇| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲国产欧美人成| 免费无遮挡裸体视频| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 一个人观看的视频www高清免费观看| 日韩欧美 国产精品| 久久久国产成人精品二区| 在线免费观看的www视频| 中国美白少妇内射xxxbb| 一边摸一边抽搐一进一小说| av天堂在线播放| 久久精品国产亚洲av天美| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 乱人视频在线观看| 波野结衣二区三区在线| 一级黄片播放器| 免费av毛片视频| 97超碰精品成人国产| a级毛片免费高清观看在线播放| 国语自产精品视频在线第100页| 一边摸一边抽搐一进一小说| av在线观看视频网站免费| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品精品国产色婷婷| 人体艺术视频欧美日本| 秋霞在线观看毛片| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲性久久影院| 给我免费播放毛片高清在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日本三级黄在线观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 在线a可以看的网站| 亚洲成人久久爱视频| 久久99蜜桃精品久久| 国产在视频线在精品| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 全区人妻精品视频| 嘟嘟电影网在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 国产成人一区二区在线| 午夜精品在线福利| 久久精品国产自在天天线| 黄色欧美视频在线观看| 69av精品久久久久久| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲国产精品久久男人天堂| 激情 狠狠 欧美| 一级黄色大片毛片| 日本黄色片子视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 看免费成人av毛片| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 99久久精品国产国产毛片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产高清三级在线| 一区二区三区四区激情视频 | 成人亚洲精品av一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 人体艺术视频欧美日本| 免费看日本二区| 精品久久久久久久久av| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产黄片视频在线免费观看| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲第一电影网av| 中国国产av一级| 亚洲欧美精品自产自拍| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产视频首页在线观看| 免费观看在线日韩| 亚洲av不卡在线观看| 久久久精品94久久精品| 全区人妻精品视频| 特大巨黑吊av在线直播| 久久久久久大精品| 精品熟女少妇av免费看| 校园春色视频在线观看| 舔av片在线| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 偷拍熟女少妇极品色| 边亲边吃奶的免费视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 一个人免费在线观看电影| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 亚洲美女视频黄频| 亚洲无线观看免费| 在线免费十八禁| 丰满的人妻完整版| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产真实乱freesex| 亚洲av男天堂| 特级一级黄色大片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产伦理片在线播放av一区 | 高清午夜精品一区二区三区 | 少妇的逼好多水| 在线观看免费视频日本深夜| 特大巨黑吊av在线直播| 我要看日韩黄色一级片|