去勢(shì)抵抗性前列腺癌藥物治療研究進(jìn)展

郝繼東，廖國(guó)強(qiáng)，劉輝，楊波，鄧曉俊，劉峰，王偉峰，萬建省，劉四明，鄒源

(上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院泌尿外科，上海201318)

近些年以來，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)發(fā)病率迅速升高。依據(jù)全國(guó)腫瘤登記處資料公布(2013年度)以及香港、臺(tái)灣地區(qū)公布的疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)前列腺癌的發(fā)病呈現(xiàn)顯著的地域差別，香港和臺(tái)灣地區(qū)是前列腺癌發(fā)病率最高發(fā)區(qū)域，長(zhǎng)三角和珠三角地區(qū)其次。大陸地區(qū)大城市中上海、北京、廣州和杭州發(fā)病率最高，這與城市的發(fā)達(dá)程度、醫(yī)療質(zhì)量、前列腺特異性抗原(PSA)篩查水平及環(huán)境污染相關(guān)。在流行病學(xué)的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，自60歲開始出現(xiàn)前列腺癌的發(fā)病高峰，隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來，可以預(yù)見前列腺癌的絕對(duì)發(fā)病數(shù)將會(huì)出現(xiàn)井噴性增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)2008年我國(guó)的前列腺癌發(fā)病率為9.92/10萬人，居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位，但是在確診中的患者有40%為晚期前列腺癌。這與我國(guó)衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展水平也密切相關(guān)。與之相應(yīng)的前列腺癌死亡率2008年為4.07/10萬，2009年則達(dá)到了4.19/10萬，在我國(guó)男性惡性腫瘤死亡率里排名第九。2015年我國(guó)前列腺癌新發(fā)的病例約60 300例，而當(dāng)年死亡的病例約26 600例，較多的中晚期前列腺癌患者對(duì)我國(guó)前列腺癌的治療效果及死亡率會(huì)產(chǎn)生較明顯影響，其已成為威脅我國(guó)老年男性健康的重要原因之一[1]。

根據(jù)2014版的中國(guó)泌尿外科診療指南指出，晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)[2]。在雄激素剝奪治療的早期，疾病癥狀均能得到一定程度的緩解，然后經(jīng)過一段時(shí)間的中位緩解期(一般是18～24個(gè)月)后，前列腺癌最后幾乎都會(huì)轉(zhuǎn)變成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)。前列腺癌細(xì)胞在雄激素剝奪后仍會(huì)不斷增殖，病程不斷進(jìn)展及惡化，成為晚期前列腺癌死亡的最直接原因，患者的中位生存期僅僅為12～18個(gè)月[3]。對(duì)于這些病例，其治療原則是繼續(xù)采用內(nèi)分泌治療確保雄激素處于去勢(shì)水平，其他治療手段非常有限，為這些去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者找出新的藥物治療的要求已迫在眉睫。本文將對(duì)一些熱點(diǎn)藥物綜述如下：

1 化療藥物

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療中最常用的治療方案目前是化療。也是當(dāng)前國(guó)內(nèi)最為常用的治療手段。2004年5月，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了多西他賽注射劑(安萬特公司生產(chǎn))與強(qiáng)的松聯(lián)合治療晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌。多西他賽也是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用來治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物，在同年的11月，歐盟也批準(zhǔn)了多西他賽與強(qiáng)的松聯(lián)合運(yùn)用來治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌。多西他賽這一藥物的抗腫瘤機(jī)制主要被認(rèn)為是抑制了微管蛋白(一種與細(xì)胞分化密切相關(guān)的蛋白質(zhì))從而影響細(xì)胞有絲分裂過程，使細(xì)胞周期停止在G2/M期，同時(shí)伴有抑制Bcl-2和Bcl-xl的基因表達(dá)，克服多藥耐藥基因，促使p53基因表達(dá)。另外，多西他賽也可以激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)/應(yīng)急活化的激酶(SAPK)，后者它參與了多種類型癌細(xì)胞的凋亡。通過以上途徑來誘導(dǎo)去勢(shì)抵抗性前列腺癌PC-3細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，抑制PC-3細(xì)胞的增殖。在一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)(TAX327)中顯示，1 000多例用激素藥物難以控制的轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者被分為兩組，分別接受多西他賽+強(qiáng)的松或者米托蒽醌+強(qiáng)的松治療。結(jié)果顯示，多西他賽+強(qiáng)的松治療組患者的中位生存期要比米托蒽醌+強(qiáng)的松對(duì)照組患者平均延長(zhǎng)了2.4個(gè)月，并且在減輕骨痛癥狀以及控制PSA方面較對(duì)照組高[4]。故其被認(rèn)為是對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌有較大生存益處的藥物，這也使之成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，被很多國(guó)家的泌尿外科醫(yī)師推薦為一線化療方案。多西他賽標(biāo)準(zhǔn)化療治療時(shí)間一般為6個(gè)月左右，以多西他賽為基礎(chǔ)的化療方案延長(zhǎng)了CRPC的生存期，顯著改善了患者的生活質(zhì)量，從而導(dǎo)致前列腺癌的治療策略也隨之轉(zhuǎn)變，治療方案正在逐步走向規(guī)范化。多項(xiàng)以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合藥物化療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，包括多西紫杉醇為基礎(chǔ)分別聯(lián)合骨化三醇、反應(yīng)停、乙烯雌酚、表柔比星、卡鉑+雌磷氮芥、卡培他濱、蘇拉明+雌磷氮芥等[5]，以上臨床試驗(yàn)雖然取得一些進(jìn)展，但是總體效果欠佳，其有效性及安全性在國(guó)內(nèi)尚未廣泛被驗(yàn)證。而且臨床上出現(xiàn)多西他賽耐藥的CRPC[6]。因此給治療帶來了困難，所以對(duì)CRPC患者來說，進(jìn)行更深入、更廣泛的聯(lián)合治療探索是有積極意義的[7]，可減少耐藥性的發(fā)生概率。

卡巴他賽是另一種新穎的具有微球蛋白聚合活性紫杉烷抗腫瘤藥物，它是通過從紅豆杉中萃取的前體半合成而來。作為半合成的紫杉烷類藥物，卡巴他賽與其他紫杉烷類藥物作用機(jī)制類似，都是屬于抗微管類藥物，其通過結(jié)合了微管蛋白，在促進(jìn)微管雙聚體組裝成微管的同時(shí)，通過阻止微管的去多聚化過程來抑制微管分解，從而增加微管的穩(wěn)定性，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂，阻滯腫瘤細(xì)胞周期于G2/M期，促進(jìn)其凋亡?？ò退愂嵌辔魉惖亩籽趸苌?，其通過了對(duì)多西他賽兩個(gè)羥基的甲氧基化，從而消除了其對(duì)多藥耐藥基因MDRl編碼P-糖蛋白(P-gp)的親和力，該蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞抵抗傳統(tǒng)紫杉烷類化療藥物的經(jīng)典機(jī)制[8]。卡他他賽通過了該修飾，使其在對(duì)多西他賽耐藥的CRCP患者仍然有效的同時(shí)，也更加容易通過患者的血腦屏障[9-10]?？ò退愒?010年6月17日被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療多西他賽耐藥的CRPC。其他被用于CRPC的化療藥物還有米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他濱、環(huán)磷腺胺，順鉑等等。

2 免疫治療

Sipuleucel-T是一種新型的自體免疫療法[11]，是第一種有效治療CRPC的腫瘤疫苗，其是由人體外周血單核細(xì)胞(從白細(xì)胞分離獲得)組成，內(nèi)包含豐富的CD54陽性表達(dá)的樹突狀細(xì)胞，它們由人重組PAP-GM-CSF(前列腺酸性磷酸酶-粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)激活[12-13]。一項(xiàng)IMPACT試驗(yàn)隨機(jī)挑選了512例無明顯癥狀(未使用麻醉性止痛藥)的轉(zhuǎn)移性CRPC患者并且均無器官移植，使用Sipuleucel-T或者安慰劑靜脈輸液每2周一次超過1 h(按2：1分組)。每一個(gè)劑量的Sipuleucel-T或安慰劑都包含至少4 000萬表達(dá)CD54的大細(xì)胞。在前驅(qū)用藥后(對(duì)乙酰氨基酚和抗組胺藥物)，患者接受Sipuleucel-T或安慰劑靜脈注射約60 min。使用Sipuleucel-T的中位生存期為25.8個(gè)月，與對(duì)照安慰劑組的21.7個(gè)月相比，中位生存期延長(zhǎng)了4.1個(gè)月，生存率明顯好轉(zhuǎn)(P=0.032)。在之后調(diào)整使用多西他賽的試驗(yàn)中，結(jié)果不變。不過，它們都沒有延長(zhǎng)疾病的進(jìn)展時(shí)間。在311例Sipuleueel-T組的患者中有8例(2.6%)確認(rèn)檢查到PSA下降50%或更多，在153例安慰劑組患者中只有2例(1.3%)。Sipuleucel-T藥物毒性也在可控范圍內(nèi)，有54.1%使用Sipuleueel-T組患者出現(xiàn)發(fā)冷相比安慰劑組為12.5%，而發(fā)熱癥狀為29.3%vs13.7%，頭痛癥狀為16.1%vs5%，出現(xiàn)流感癥狀為9.8%vs4.3%[14-15]。這些數(shù)據(jù)最終導(dǎo)致2010年4月Dendreon公司開發(fā)的基于樹突狀細(xì)胞的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T(商品名Provenge)獲FDA批準(zhǔn)，使其成為第一個(gè)免疫腫瘤疫苗被批準(zhǔn)用于任何的惡性腫瘤患者。該疫苗用于治療無癥狀或用于輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，其給晚期前列腺癌治療帶來了重大突破[16]。

3 雄激素合成抑制劑

CYP-l7是腎上腺來源雄激素合成中的關(guān)鍵酶，雄激素合成抑制劑能對(duì)細(xì)胞色素P450 C17(CYP-l7)的活性具有選擇性抑制作用，能高效的、不可逆的抑制CYP-l7，從而能有效抑制雄激素的合成[17-19]。目前CYPl7酶抑制劑以醋酸阿比特龍和TAK-700為代表。醋酸阿比特龍同時(shí)抑制前列腺、睪丸和腎上腺中雄激素的合成，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[20-21]。作為新一類雄激素生物合成抑制劑，無論是接受或未接受過多西他賽化療的患者醋酸阿比特龍均能顯示出抑制雄激素的作用[22]，在既往一項(xiàng)針對(duì)1 195例使用過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究對(duì)醋酸阿比特龍的安全性和有效性等方面進(jìn)行了評(píng)價(jià)，參試者被分成兩組，一組(試驗(yàn)組，n=797)服用醋酸阿比特龍(1 000 mg QD)和強(qiáng)的松(5 mg BID)，另外一組(對(duì)照組，n=398)服用安慰劑和強(qiáng)的松。試驗(yàn)?zāi)康氖怯?jì)算患者的總體生存時(shí)間(即開始服藥到患者最終死亡的時(shí)間)。結(jié)果表明，試驗(yàn)組的生存時(shí)間為14.8個(gè)月，而安慰劑組為10.9個(gè)月。雖然兩組生存時(shí)間只相差僅僅3.9個(gè)月，但有史以來只有4種藥能達(dá)到這種效果[23]。在和安慰劑相比，醋酸阿比特龍使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%，其證實(shí)醋酸阿比特龍可以延長(zhǎng)CRPC患者的總體生存時(shí)間，并且顯著提高未接受化療的轉(zhuǎn)移性CRPC的生存率。兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中(COU-AA-003和COU-AA-004)，入組患者先前接受過多西他賽的化療，47例患者給予阿比特龍1 000 mg qd，其中10例單獨(dú)給予阿比特龍，其余37例給予阿比特龍聯(lián)用強(qiáng)的松。結(jié)果32例患者PSA下降≥30%，24例患者PSA下降≥50%，7例患者PSA下降＞90%，并且患者的副作用并未明顯增加[24]。醋酸阿比特龍已經(jīng)被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)聯(lián)合強(qiáng)的松治療以往使用過多西他賽化療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者。Orteronel(TAK-700)是另外一種CYP-17抑制劑，在已經(jīng)進(jìn)行過的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其抑制雄激素合成的能力更強(qiáng)大并具有更高的選擇性，在理論上應(yīng)比醋酸阿比特龍更具有好的臨床療效，但療效仍待臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證[25]。

4 雄激素受體拮抗劑

恩雜魯胺(MDV-3100)是一種新型的雄激素受體(AR)拮抗劑，它與雄激素受體之間的結(jié)合更加緊密，并且能夠抑制受體的核轉(zhuǎn)位以及抑制受體與DNA的結(jié)合來抑制雄激素受體信號(hào)這一通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[26]。在既往一項(xiàng)由1 199例曾經(jīng)使用過多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性CRPC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，使用恩雜魯胺組中的中位總生存期為18.4個(gè)月，與之相比的安慰劑組的中位生存期為13.6個(gè)月，這也證實(shí)恩雜魯胺可顯著延長(zhǎng)化療后CRPC患者的生存期[27]。而且恩雜魯胺也可與其他治療CRPC的藥物如多西他賽、卡巴他賽、醋酸阿比特龍、Sipuleucel-T及鐳-223聯(lián)合或者序貫治療?；谄淞己玫陌踩院陀行?，恩雜魯胺可以作為多西他賽化療治療失敗的CRPC患者的一線用藥。目前，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)恩雜魯胺用于治療晚期的CRPC患者。另外，目前有一種新藥Galeterone(TOK-001)也被用于治療CRPC，同時(shí)其可明確降低患者的PSA水平，該藥可以通過阻斷睪酮與受體蛋白結(jié)合、抑制激素信號(hào)通路中CYP-17酶、減少腫瘤中AR數(shù)量等3個(gè)方面發(fā)揮抗CRPC作用。接受Galeterone治療后，大約50%患者的PSA水平降低了30%，同時(shí)測(cè)量腫瘤的體積也有顯著縮小[28-29]。ODM-201則是另一種新一代AR拮抗劑，和其他抗雄激素藥物不同，其主要是通過阻斷細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)從而來抑制AR功能[30]。ODM-201在前列腺癌患者中被證實(shí)的安全性和有效性也使其成為一種非常有前途的新藥。

5 分子靶向治療

卡博替尼(Cabozantinib)是一種新型的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑[31]，其能同時(shí)作用于MET和VEGF2(MET蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2)[32]。而MET和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)和腫瘤的血管生成、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性[33]。該藥物被證實(shí)對(duì)前列腺癌疾病的穩(wěn)定率為71%。在臨床試驗(yàn)中其被證實(shí)在68例去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者效果明顯，86%的患者被證實(shí)完全或部分骨掃描緩解[34]。與此同時(shí)，骨痛也得到明顯緩解，鎮(zhèn)痛藥物需求減少、檢驗(yàn)骨標(biāo)志物水平下降，貧血患者的血紅蛋白持續(xù)增加[35-36]。最近一項(xiàng)171例CRPC患者納入的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，卡博替尼組患者的平均無進(jìn)展生存期為23.9周，與之相比安慰劑組為5.9周，而且骨痛癥狀也較安慰劑改善67%，其最常見的不良反應(yīng)為乏力(16%)、手足綜合征(8%)、高血壓(12%)[37]。

地諾單抗(Denosumab)是采用DNA重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白G2單克隆抗體，由安進(jìn)(Amgen)公司生產(chǎn)，其作用的靶點(diǎn)是核因子KB配體受體活化因子，能破壞RANK/RANKL/OPG信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，從而阻止骨組織破壞，可顯著延遲CRPC患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的時(shí)間[38-39]。在過去一項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，地諾單抗組首次發(fā)生骨相關(guān)事件中位時(shí)間為20.7個(gè)月，高于對(duì)照組的17.1個(gè)月[40]。2010年11月18日美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)依據(jù)已經(jīng)發(fā)表的3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果批準(zhǔn)了地諾單抗上市。用于防止已經(jīng)擴(kuò)散到骨的腫瘤所造成的骨相關(guān)事件。貝伐單抗(Bevacizumab)是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的重組人源化單克隆抗體[41]。2004年2月26或FDA批準(zhǔn)上市，是第一個(gè)用于抑制血管生成的藥物，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)貝伐單抗聯(lián)合多西他賽治療CRPC患者，可使大約55%的患者出現(xiàn)PSA的下降。在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，比較了多西他賽聯(lián)合潑尼松聯(lián)合貝伐單抗對(duì)CRPC患者的療效，發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合應(yīng)用患者總生存期為22.6個(gè)月，而多西紫杉醇、潑尼松組總生存期為21.5個(gè)月(P=0.181)，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗并未明顯改善患者總生存時(shí)間[42-43]。

6 其他

其他用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的藥物還有內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑，內(nèi)皮素是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，包括3種異構(gòu)體：ET-1、ET-2和ET-3。阿曲生坦是一種強(qiáng)效、具有口服活性選擇性的非肽類內(nèi)皮素(endothelin A，ETA)受體A拮抗劑，口服阿曲生坦半衰期為20～25 h，在組織分布廣泛。臨床Ⅰ、Ⅱ期治療激素?zé)o反應(yīng)的前列腺癌的研究表明，阿曲生坦耐受良好，明顯延遲腫瘤的發(fā)展，降低轉(zhuǎn)移癌的骨標(biāo)記[44]，最常見的副作用為輕中度的外周水腫、鼻炎和頭痛。目前阿曲生坦已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，用以研究激素治療無效的前列腺癌。

7 總結(jié)

目前，前列腺癌在國(guó)內(nèi)發(fā)病率明顯上升，晚期前列腺癌較國(guó)外比例要高，在CRPC階段治療雖然發(fā)展迅速，但選擇面仍然較窄[45-46]。總之，CRPC的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制非常復(fù)雜，參與腫瘤進(jìn)展的原因仍未完全被闡明，一些藥物已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，一些藥物仍在臨床或者基礎(chǔ)試驗(yàn)中，如何選擇這些藥物的治療時(shí)機(jī)及如何序貫治療，以及是否開展聯(lián)合用藥，以及如何權(quán)衡療效與不良反應(yīng)，都有待進(jìn)一步的臨床實(shí)踐來給出更好的證據(jù)。

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