金納米棒在腫瘤分子影像診斷和靶向治療中的應(yīng)用*

張影影， 覃春霞， 張永學(xué)

1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北省分子影像重點實驗室， 教育部生物靶向治療重點實驗室，武漢 4300302河南省腫瘤醫(yī)院鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，鄭州 450008

金納米棒在腫瘤分子影像診斷和靶向治療中的應(yīng)用*

張影影1，2， 覃春霞1△， 張永學(xué)1

1華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北省分子影像重點實驗室， 教育部生物靶向治療重點實驗室，武漢 4300302河南省腫瘤醫(yī)院鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，鄭州 450008

金納米棒； 表面偶聯(lián)； 腫瘤顯像； 光熱治療

近年來，納米材料及其表面修飾技術(shù)的發(fā)展，使以納米特性為基礎(chǔ)設(shè)計生物相容性的納米探針并用于疾病的顯像、局部治療和藥物運輸成為可能。其中金納米顆?？梢耘cDNA[1]、多肽[2]、抗體[3]、放射性核素[4]等相偶聯(lián)，實現(xiàn)對腫瘤的靶向檢測、顯像及治療。此外，納米顆粒在腫瘤區(qū)域具有滲透滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention，EPR)，可促進大分子物質(zhì)的選擇性分布，增加藥效并減少系統(tǒng)副作用[5]。在近紅外區(qū)域(near infrared，NIR)，生物組織中的血紅蛋白和水對光的吸收最少[6]。金納米棒(gold nanorods，GNRs)作為金納米顆粒的典型代表，通過控制合成過程中的反應(yīng)條件，可調(diào)控GNRs的長徑比使其縱向等離子共振吸收峰位于此區(qū)域[7]，使其具備較高的光熱轉(zhuǎn)換效率[8]，可用于光學(xué)顯像、光熱治療和光控藥物釋放等。而球形金納米顆粒由于高度對稱的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為單一的可見光區(qū)的等離子共振吸收峰，限制了其在生物體內(nèi)的一些應(yīng)用[9]。在此我們主要討論GNRs在腫瘤的診斷和治療方面的研究進展，包括GNRs的合成方法、表面偶聯(lián)化合物、腫瘤的顯像和治療等。

1 GNRs的制備

GNRs的合成方法包括模板法[10]、電化學(xué)法[11]、光化學(xué)法[12]、晶種生長法[13]等。其中晶種生長法是制備GNRs最成功的方法，主要有3種合成方式：①種子介導(dǎo)的三步合成法。準(zhǔn)備3份含有氯金酸鹽(HAuCl4)、十六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethyl ammonium bromide，CTAB)和抗壞血酸的生長液A、B、C，將被覆檸檬酸鹽的3.5 nm的金納米顆粒加入到A生長液中，反應(yīng)4～5 h后加入到B生長液中；再過4～5 h，從B生長液中取出一部分加入到C生長液中反應(yīng)一定時間，然后離心純化。這種方法是合成長徑比大于8的GNRs的較好方法[14]。此方法合成的GNRs尺寸較大，有較強的光散射作用，在暗場顯像方面占有一定的優(yōu)勢。②銀介導(dǎo)的晶種合成法。利用被覆CTAB的1.5 nm的金納米顆粒為晶種，生長液中較之前的合成方法新加入了硝酸銀，通過調(diào)節(jié)生長液中Ag+濃度，可合成長徑比為2～5的表面被覆Ag+的單晶體結(jié)構(gòu)的GNRs[15]。③無種子合成法。成核和生長在同一個反應(yīng)體系中完成，用少量的強還原劑氫硼化鈉在原位產(chǎn)生晶種，抗壞血酸引發(fā)生長。通過控制合成過程中氫硼化鈉、Ag+及CTAB的濃度、調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，可合成長徑比為2～5的GNRs。這種小尺寸的GNRs吸光能力強、散射能力弱，在光熱治療方面具有獨特的優(yōu)勢[16]。

2 GNRs的表面修飾

上述晶種生長法合成的GNRs表面均覆蓋CTAB，CTAB作為合成過程中的支持電解質(zhì)和穩(wěn)定劑，具有生物毒性，會激活細(xì)胞內(nèi)的活性氧系統(tǒng)，引發(fā)線粒體腫脹，最終導(dǎo)致細(xì)胞自噬和凋亡[17]。因此需對其進行表面修飾，常用的修飾方法有配體交換、高分子電解質(zhì)吸附、無機物二氧化硅(SiO2)修飾等。2006年Niidome等[18]首次報道了用聚乙二醇(PEG)取代GNRs表面的CTAB，經(jīng)PEG取代后的金納米棒(PEG-GNRs)Zata電位變?yōu)橹行?，可降低巨噬?xì)胞和血漿蛋白的非特異性結(jié)合。并經(jīng)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，尾靜脈注射后30 min約30%的CTAB-GNRs聚集在肝臟，而PEG-GNRs主要分布于血液中，72 h后除肝臟外其他器官幾乎沒有PEG-GNRs的聚集，說明PEG修飾的GNRs具有良好的生物相容性及較長的血液循環(huán)時間。該修飾方法反應(yīng)條件溫和，修飾后GNRs的穩(wěn)定性好，是目前最常見的GNRs的修飾方法。此外，聚苯乙烯磺酸鈉(polystyrene sulfonate，PSS)、聚烯丙基胺鹽酸鹽(poly allylamine hydrochloride，PAH)及無機SiO2等也可以用于修飾金納米棒改善其生物相容性。Wan等[19]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)高分子電解質(zhì)PSS、PAH等修飾的GNRs生物毒性明顯降低，并通過體內(nèi)實驗證實PAH-GNRs具有良好的生物相容性及較長的血液半衰期，該修飾方法主要通過靜電作用使其沉積在金納米棒表面，雖然過程快捷、簡單，但其穩(wěn)定性和修飾后金納米復(fù)合物的均一性有待提高。與上述2種修飾方法相比，無機SiO2修飾的GNRs有較高的細(xì)胞攝取率和光熱消融效應(yīng)。但該過程需要高溫煅燒，而GNRs不耐高溫，因此限制其進一步的修飾及應(yīng)用[20]。

3 以GNRs為平臺相關(guān)物質(zhì)的偶聯(lián)

GNRs特殊的晶體結(jié)構(gòu)賦予其較高的反應(yīng)活性[21]，可以作為很好的載體制備GNRs靶向復(fù)合物材料、生物醫(yī)用造影劑和納米探針等，并可以通過透射性電子顯微鏡、Zeta電位、紅外光譜、紫外-可見光譜、動態(tài)光散射等進行修飾成功后的檢測。主要的偶聯(lián)物質(zhì)有以下幾類。

3.1 靶向分子

將靶向肽、葉酸、抗體等物質(zhì)與GNRs相連后可同時具備主動和被動雙重靶向效應(yīng)，增強金納米復(fù)合物在腫瘤部位的富集[22]。例如靶向配體RGD可與高表達(dá)αVβ3的腫瘤特異性結(jié)合[23]；將葉酸連接到GNRs表面可使該探針靶向達(dá)到高表達(dá)葉酸受體的腫瘤部位[24]；上述均通過受體-配體結(jié)合實現(xiàn)主動靶向作用，同時探針的納米特性可在實體瘤部位通過EPR效應(yīng)實現(xiàn)被動聚集。Joshi等[25]利用抗原抗體結(jié)合原理將內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)的特異性抗體225和非特異性抗體RG-16分別定向連接在GNRs表面，使上述納米探針具備良好的靶向性，且抗體的定向連接使其發(fā)揮較高的效價，同時由于巨噬細(xì)胞不能與抗體的Fc段結(jié)合，可降低機體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，延長體內(nèi)循環(huán)時間。

3.2 放射性核素

連接有放射性核素的金納米探針可用于PET/SPECT顯像，具有較高的靈敏度。放射性核素與金納米的偶聯(lián)包括直接法和間接法。①鹵族元素可化學(xué)吸附在金的表面，其中碘離子和金原子之間的親和力最強，可直接結(jié)合在GNRs的表面[26]，該反應(yīng)過程簡單、快速、條件溫和。Shao等[27]用125I標(biāo)記GNRs，標(biāo)記過程簡單、快速，具有較高的放化產(chǎn)率，且不會破壞GNRs的光學(xué)性質(zhì)，并通過γ顯像監(jiān)測125I標(biāo)記的GNRs在動物體內(nèi)的生物學(xué)行為，再次證實PEG修飾的GNRs具有良好的穩(wěn)定性和較長的血液循環(huán)時間。②放射性核素64Cu、99mTc等不能直接與金反應(yīng)，需要通過螯合劑間接標(biāo)記到GNRs表面。Xiao等[28]將放射性核素64Cu通過螯合劑NOTA與GNR-DOX-cRGD相偶聯(lián)，可同時用于腫瘤的靶向藥物釋放和PET顯像，并通過感興趣區(qū)半定量分析放射性探針在動物體內(nèi)的分布與生物分布結(jié)果相一致。Morales-Avila等[29]通過螯合劑HYNIC將核素99mTc連接于金納米顆粒表面制備出放射性核素探針用于腫瘤的SPECT/CT顯像并取得良好的顯像結(jié)果。

3.3 熒光物質(zhì)

熒光成像靈敏度高、重復(fù)性好、標(biāo)記靶點多樣，有利于人們從細(xì)胞、分子水平研究相關(guān)生物學(xué)過程，但易受細(xì)胞、組織背景的干擾。Gao等[23]合成集熒光顯像和靶向治療于一體的多功能探針RGD/FITC-DEVD-Au-Fe2O3，γ-Fe2O3可介導(dǎo)自由基羥基(·OH)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞的氧化損傷和凋亡；異硫氰酸熒光素(FITC)與Capsase-3的識別序列(DEVA)相連接，F(xiàn)ITC的熒光共振能量可傳遞到Au而發(fā)生熒光淬滅，在凋亡過程中DEVA被Caspase-3識別并剪切，從而使淬滅的熒光恢復(fù)，因此上述探針可用來檢測癌細(xì)胞的凋亡過程。

3.4 治療藥物

以GNRs為載體可將化療藥物靶向輸送到腫瘤部位，增加藥物療效，減少系統(tǒng)副作用。Xiao等[30]通過DNA的自組裝作用將化療藥物阿霉素(DOX)靶向輸送到腫瘤部位。在NIR激光照射下，GNRs將光能轉(zhuǎn)化為熱能，促使DNA雙鏈解螺旋引起化療藥物的釋放，可用于光熱治療和化療。

4 在顯像及治療領(lǐng)域的應(yīng)用

4.1 顯像領(lǐng)域

既可利用GNRs優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì)進行光聲顯像、暗場顯微鏡成像、雙光子熒光顯像和光學(xué)相干層析顯像，又可以利用GNRs與放射性核素的偶聯(lián)用于放射性核素顯像。

4.1.1 光學(xué)顯像 ①光聲顯像(PAT)：GNRs在NIR區(qū)較大的吸收截面和較高的光熱轉(zhuǎn)化能力，使周圍組織熱膨脹產(chǎn)生超聲波，比單純的超聲顯像具有更高的分辨率和成像深度。隨著納米探針濃度的增加，光聲信號的強度也隨之增加。此外，研究發(fā)現(xiàn)GNRs可以增強多壁碳納米管的光聲信號強度[31]。連接葉酸(FA)的金納米探針特異性地與高表達(dá)葉酸受體的癌細(xì)胞結(jié)合，向HeLa荷瘤鼠靜脈注射FA-GNRs后，PAT顯像示6 h后腫瘤部位由于FA-GNRs的聚集顯示較高的亮度，24 h后腫瘤部位可探測到明顯的光聲信號且腫瘤輪廓顯示清晰[32]。②暗場顯像：粒徑較大的GNRs對光有較強的散射作用，可作為暗場成像的造影劑，用于功能化金納米棒在體外細(xì)胞實驗中的靶向定位研究。Wang等[31]將RGD連接到雜交金納米sGNR/MWNT(multiwalled carbon nanotubes)表面制備出RGD-GNR-MWNT納米探針，細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)由于納米探針可以與高表達(dá)RGD受體的MGC803細(xì)胞系特異性結(jié)合，通過暗場顯微鏡觀察到呈現(xiàn)明亮的金色。③雙光子熒光顯像：GNRs的縱向等離子共振特性可應(yīng)用于雙光子熒光成像，具有背景熒光低、信噪比高的優(yōu)點，可實時監(jiān)測腫瘤細(xì)胞壞死情況，且發(fā)現(xiàn)當(dāng)紅外激光功率增加到一定程度時雙光子熒光信號明顯減弱，說明大部分GNRs此條件下已經(jīng)發(fā)生熱溶化，在NIR區(qū)域不再產(chǎn)生等離子共振現(xiàn)象[33]。此外，雙光子熒光成像還可以監(jiān)測功能化的GNRs攝取、藥物釋放及胞內(nèi)定位等[34]。④光熱-光學(xué)相干成像(photothermal-optical coherence tomography，PT-OCT)：GNRs在生物組織的特定部位聚集時，可顯著增強信號的對比度用于PT-OCT成像。Tuckerschwartz等[35]以GNRs為顯像劑用于動物體內(nèi)的PT-OCT成像，由于GNRs表面較強的光吸收和散射作用，可顯著增加光學(xué)信號的強度。與傳統(tǒng)的OCT相比，具備高空間分辨率及較佳的成像深度。

4.1.2 放射性核素顯像 GNRs與放射性核素偶聯(lián)后可用于SPECT和PET顯像。如用125I標(biāo)記GNRs，可利用125I發(fā)出的γ射線行SPECT顯像[27]。將64Cu連接到GNRs表面可得到穩(wěn)定的核素示蹤劑，通過PET顯像可以精確監(jiān)測和定量分析納米復(fù)合物在生物體內(nèi)的分布情況并進一步指導(dǎo)進行有效的光熱治療[36]。

上述以GNRs為基礎(chǔ)進行的分子顯像的研究為實現(xiàn)放射性核素的SPECT、PET顯像和GNRs光學(xué)性質(zhì)顯像的結(jié)合提供了一個新的思路。

4.2 治療領(lǐng)域

GNRs在NIR區(qū)域具備較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，可用于光熱、光聲治療及熱控藥物釋放等。

4.2.1 光熱治療 熱誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生一系列的損傷，如細(xì)胞膜出泡、細(xì)胞膜蛋白和線粒體的熱失活、熱休克蛋白的產(chǎn)生等。Tong等[33]研究了光熱效應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷的機制，F(xiàn)A-GNRs探針與過表達(dá)葉酸受體的惡性KB細(xì)胞特異性結(jié)合，在NIR激光照射下，GNRs產(chǎn)生的光熱作用引起胞內(nèi)肌動蛋白的降解，大量Ca+內(nèi)流導(dǎo)致胞膜出泡，腫瘤細(xì)胞壞死。Heidari等[2]將蛙皮素(Bombesin，BBN)類似物偶聯(lián)于GNRs表面，制備出GNR-BBN-PEG探針，在NIR激光的照射下，由于GNRs的光熱效應(yīng)，體外細(xì)胞實驗顯示T47D細(xì)胞發(fā)生明顯的損傷，而對照組卻無明顯變化。體內(nèi)實驗顯示實驗組荷瘤鼠腫瘤完全消失，而對照組腫瘤持續(xù)生長。

4.2.2 光聲治療 在NIR區(qū)GNRs較強的光熱轉(zhuǎn)換作用可使腫瘤部位熱膨脹產(chǎn)生強的休克波，導(dǎo)致大多數(shù)癌細(xì)胞20 s內(nèi)死亡，從而有效地抑制腫瘤生長[32]。

4.2.3 熱控藥物釋放 GNRs為載體，將藥物分子通過物理吸附和化學(xué)鍵兩種方式連接在GNRs表面，利用GNRs光熱轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的熱量，可控制藥物的釋放。例如Zhong等[37]合成cRGD-HN-DOX納米探針，用于荷人膠質(zhì)瘤(U87MG)鼠的靶向化療。研究顯示，生理條件下cRGD-HN-DOX幾乎不釋放DOX，而在NIR照射下，由于GNRs的光熱轉(zhuǎn)換作用可引起DOX的大量釋放。與單純DOX相比，cRGD-HN-DOX具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間，且化療副作用小，可有效抑制腫瘤的生長，延長荷瘤鼠的生存時間。

5 小結(jié)及展望

由于GNRs具有獨特可調(diào)的光學(xué)性質(zhì)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛而重要的應(yīng)用前景，可作為生物分子和某些藥物的載體，又可作為生物顯像、治療的活性試劑，還可作為檢測生物分子的超敏生物傳感器。目前，由于診療一體化、多模態(tài)顯像及治療藥物的研究，GNRs獨特的光學(xué)性質(zhì)成為關(guān)注的焦點。通過對GNRs的表面修飾及功能化，可同時集多模態(tài)靶向診斷、治療及療效監(jiān)測于一體，成為未來生物醫(yī)學(xué)研究的一個方向。但由于目前GNRs的合成原理還有待于進一步研究，仍存在產(chǎn)率和純度不高的問題，無法大規(guī)模生產(chǎn)。GNRs的生物無毒化修飾及共軛靶向分子的連接存在一些困難，且其生物毒性、穩(wěn)定性、體內(nèi)分布代謝等問題還有待于進一步深入研究。

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(2016-08-16 收稿)

*國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81401444)；華中科技大學(xué)自主創(chuàng)新研究基金資助項目(No.2014QN038)

R454.2,R445

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.03.024

張影影，女，1990年生，碩士研究生，E-mail：zhangy15090@163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：t0317008@163.com