全球腫瘤生物標(biāo)志物研發(fā)與應(yīng)用態(tài)勢分析

馬征遠(yuǎn)，楊露，毛開云，陳大明

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031

全球腫瘤生物標(biāo)志物研發(fā)與應(yīng)用態(tài)勢分析

馬征遠(yuǎn)，楊露，毛開云，陳大明

中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031

近年來，隨著分子生物學(xué)等基礎(chǔ)研究以及以人類基因組計(jì)劃為代表的大科學(xué)計(jì)劃的深入展開，許多新型的腫瘤標(biāo)志物相繼被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。為此，許多國家（地區(qū)）已經(jīng)加大了政策支持力度，以促進(jìn)腫瘤生物標(biāo)志物相關(guān)的基礎(chǔ)研究。同時(shí)，各跨國醫(yī)藥企業(yè)也對腫瘤生物標(biāo)志物的研發(fā)及推廣應(yīng)用進(jìn)行了戰(zhàn)略性布局，進(jìn)一步推動了基礎(chǔ)研究成果向終端市場的轉(zhuǎn)化。就其中腫瘤生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀、競爭態(tài)勢以及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了分析。

腫瘤生物標(biāo)志物；腫瘤診斷；生物醫(yī)藥；基礎(chǔ)研究；臨床應(yīng)用

腫瘤生物標(biāo)志物（tumor biomarker，TM）是指腫瘤細(xì)胞在基因表達(dá)過程中而合成、分泌的，或是機(jī)體因?qū)δ[瘤反應(yīng)而異常表達(dá)的一類物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)至今已有100多年的歷史。自20世紀(jì)60年代開始，腫瘤生物標(biāo)志物作為腫瘤診斷及后期治療效果的參考指標(biāo)在臨床上被廣泛采用，并逐漸發(fā)揮著越來越重要的作用。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，各種高靈敏性及特異性的新型標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)。其中具有代表性的有癌基因、抑癌基因及其產(chǎn)物，腫瘤DNA，腫瘤miRNA，各類細(xì)胞因子及其受體，以及腫瘤干細(xì)胞等。另一方面，針對單一腫瘤標(biāo)志物在疾病診斷應(yīng)用中的局限性，臨床中又逐步采用多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的技術(shù)，大大提高了腫瘤檢測的準(zhǔn)確性和靈敏度[1-2]。為了更全面、系統(tǒng)地分析目前國內(nèi)外腫瘤生物標(biāo)志物的研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢，利用情報(bào)學(xué)的方法，從基礎(chǔ)研究競爭態(tài)勢分析及產(chǎn)品應(yīng)用等方面對國內(nèi)外腫瘤生物標(biāo)志物的現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，并對相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展的機(jī)遇與挑戰(zhàn)進(jìn)行了探討。

1 腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用

腫瘤標(biāo)志物的概念，始于1978年Herberman教授在人類腫瘤免疫診斷會上的報(bào)告。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，其生物標(biāo)志物一直是近年來的研究熱點(diǎn)，通常在腫瘤患者體內(nèi)的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過健康人，存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，可通過免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法進(jìn)行定量檢測。隨著相關(guān)領(lǐng)域研究的不斷深入，越來越多的特異性分子被列入腫瘤生物標(biāo)志物的范疇，腫瘤標(biāo)志物的生物來源也逐漸豐富，有望為更科學(xué)精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)診斷及治療監(jiān)測提供技術(shù)依據(jù)[3]。

1.1 現(xiàn)有腫瘤生物標(biāo)志物的分類

腫瘤生物標(biāo)志物廣泛存在于患者的體液、組織或排泄物中，可通過生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法測定，在腫瘤的鑒別診斷、療效觀察、檢測復(fù)發(fā)以及預(yù)后評價(jià)中發(fā)揮重要作用。目前，有關(guān)腫瘤生物標(biāo)志物的分類和命名尚未完全統(tǒng)一，根據(jù)其生物來源的不同，可簡單劃分為以下幾類。

1.1.1 酶類腫瘤生物標(biāo)志物

酶類腫瘤標(biāo)志物存在廣泛，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展全過程中均有所涉及。隨著腫瘤患者身體狀況發(fā)生變化，機(jī)體內(nèi)某些酶活力或同功酶譜也將發(fā)生相應(yīng)的改變，因此可被用于腫瘤的治療和預(yù)后監(jiān)測?？傮w來說，酶類標(biāo)志物的敏感性較高，臨床上主要通過測定酶的活性來反映腫瘤治療過程的生理指標(biāo)判斷，常見的酶類腫瘤標(biāo)志物主要包括堿性磷酸酶（ALP）、前列腺特異抗原（PSA）、乳酸脫氫酶（LD）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）以及端粒酶（telomerase）等，相關(guān)酶標(biāo)物質(zhì)的異常表達(dá)能在一定程度上作為原發(fā)性肝癌、前列腺癌、惡性淋巴瘤、白血病、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及小細(xì)胞肺癌等的診療參考依據(jù)。此外，由于酶的活性受多種因素影響和干擾，穩(wěn)定性較差，未來的發(fā)展有望通過酶質(zhì)量測定代替酶活性測定。

1.1.2 癌基因及抑癌基因腫瘤生物標(biāo)志物

在不同類型腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，基本都伴隨著癌基因和抑癌基因的改變。隨著基因診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，針對癌基因和抑癌基因或其產(chǎn)物的變化監(jiān)測已成為腫瘤早期診斷的一個(gè)有效途徑。常見的癌基因、抑癌基因及其主診的腫瘤類型主要包括N-myc、N-ras、C-erb-2、C-myc、H-ras、RB（13q14染 色 體）、WT1（11p13染 色 體）、NF-1（17q11.1q染色體）、DCC（13q21.3染色體）、P53（17q21-1q染色體）以及Erb-B-2（7p染色體）等，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃腺癌、急性粒細(xì)胞白血病、膀胱癌、皮膚鱗癌、結(jié)腸癌、骨肉瘤、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌以及乳腺癌等癌癥的預(yù)測環(huán)節(jié)中起到重要作用。

1.1.3 激素類腫瘤生物標(biāo)志物

在腫瘤產(chǎn)生及生長過程中，往往也伴隨著分泌激素的變化。根據(jù)標(biāo)志物來源的不同，可將激素類腫瘤標(biāo)志物簡單劃分為原位激素和異位激素兩大類，并均可作為腫瘤診斷的依據(jù)。除少數(shù)特殊情況外，大部分腫瘤和激素的關(guān)系并不固定。不同于良性腫瘤，在惡性腫瘤患者體內(nèi)，異位激素分泌量少，且不恒定，典型代表為人絨毛膜促性腺激素（humam chorionic gonadotropin，hCG）。此外，有些腫瘤發(fā)生時(shí)，激素本身并不改變，但相關(guān)受體卻發(fā)生了改變，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受體數(shù)量明顯改變。在臨床實(shí)踐中，乳腺組織細(xì)胞質(zhì)中的雌激素受體和孕酮受體已經(jīng)成為乳腺癌診治的常規(guī)項(xiàng)目。

1.1.4 抗原類腫瘤生物標(biāo)志物

根據(jù)抗原來源的不同，可將抗原類腫瘤標(biāo)志物分為胚胎性抗原標(biāo)志物和糖蛋白抗原標(biāo)志物。胚胎性抗原標(biāo)志物與腫瘤組織不一定具有特定的相關(guān)性，但與腫瘤的發(fā)生存在著內(nèi)在的聯(lián)系，是一種臨床上應(yīng)用較早的常見腫瘤標(biāo)志物，常見的主要包括癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、胰胚胎抗原（POA）等； 糖蛋白抗原標(biāo)志物是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生糖基化變異過程中，由細(xì)胞分泌或產(chǎn)生的一種和正常糖蛋白不同的特殊抗原。由于糖蛋白類抗原腫瘤生物標(biāo)志物可利用單克隆抗體技術(shù)進(jìn)行檢測，相對其他酶類及激素類腫瘤生物標(biāo)志物具有更高的敏感性和特異性，目前在臨床中已作為新一代的腫瘤標(biāo)記物被廣泛應(yīng)用，例如CA242（糖鏈抗原）、CA19-9（糖鏈抗原）、CA15-3（癌抗原）、CA50（癌抗原）、CA125（癌抗原）及CA72-4（胃癌抗原）等。

1.1.5 特殊蛋白類腫瘤生物標(biāo)志物

這類蛋白主要包括正常細(xì)胞在惡變過程中異常表達(dá)的蛋白以及某類特異性更高的癌基因蛋白。常見的蛋白類腫瘤標(biāo)志物主要有鐵蛋白及角蛋白（CK），前者作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物被廣泛使用，而角蛋白的檢測往往與肺癌尤其是非小細(xì)胞肺癌的預(yù)判及診療相關(guān)。此外，ras基因蛋白、myc基因蛋白、erbB-2基因蛋白、p53抑癌基因蛋白以及bc1基因蛋白等作為典型的癌基因及抑癌基因表達(dá)蛋白，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌以及胃腸道腫瘤的預(yù)測中具有重要價(jià)值。

1.1.6 腫瘤干細(xì)胞生物標(biāo)志物

腫瘤干細(xì)胞的概念于2001年被正式提出，是存在于腫瘤組織中的具有很強(qiáng)的自我更新及增值分化能力的一類細(xì)胞群。除與干細(xì)胞共同的表面抗原標(biāo)記外，腫瘤干細(xì)胞還有一些特異性的表面分子及其異?；罨男盘柾?，是其區(qū)別于其他腫瘤細(xì)胞的特性?？捎糜谧R別與篩選腫瘤干細(xì)胞，并進(jìn)行相關(guān)信號調(diào)控機(jī)制研究，在腫瘤早期診斷及腫瘤干細(xì)胞靶向治療中起到關(guān)鍵作用。目前，常見的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物主要包括CD133、CD44、CD90、CD13、CD176、CD24、CD29、EpCAM、Lgr5+、ALDH1、ABCG2等若干大類，在乳腺癌、腦瘤、前列腺癌、胰腺癌、母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞腺瘤、消化道腫瘤以及腦膠質(zhì)瘤的預(yù)測及機(jī)理研究中占據(jù)著重要地位[4]。

1.1.7 miRNA腫瘤生物標(biāo)志物

MicroRNA（miRNA）是一類小分子非編碼 RNA，能夠在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控蛋白合成，幾乎參與了調(diào)控細(xì)胞活動的各個(gè)環(huán)節(jié)。因此，miRNA 可作為多種腫瘤的潛在診斷標(biāo)志物，在腫瘤檢測應(yīng)用中具有著巨大潛力[5-6]。目前使用較多的miRNA類腫瘤標(biāo)志物主要包括Let-7家族、mR-21家族、mR-29家族、mR-124a家族等，在胰腺癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴癌等的檢測中起到重要參考作用。

1.2 腫瘤生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用及評價(jià)指標(biāo)

1.2.1 腫瘤生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

腫瘤是危害人類健康最主要的疾病之一，其中惡性腫瘤以其居高不下的死亡率引起了全球范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注。隨著醫(yī)學(xué)研究的逐步深入及相關(guān)診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，目前有一半以上的惡性腫瘤類別可以被預(yù)防或治愈。即使不能完全治愈，三分之一的患者可以通過有效的醫(yī)學(xué)手段來適當(dāng)延長生命。目前，在一些醫(yī)學(xué)條件更為先進(jìn)的國家，腫瘤的診斷與治療主要集中在早期，某些特定類別的腫瘤標(biāo)志物作為必檢項(xiàng)目已經(jīng)被列入日常檢查中。在目前的形勢下，充分發(fā)揮腫瘤標(biāo)志物在臨床檢測及治療中的作用將具有十分重要的意義。

對于不同器官及組織起源的腫瘤細(xì)胞來說，它們所產(chǎn)生的腫瘤生物標(biāo)志物各有不同，且處于不同臨床分期的腫瘤標(biāo)志物，其指標(biāo)水平也會呈現(xiàn)相應(yīng)的變化，能在一定程度上反映體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷及腫瘤細(xì)胞殘留量。因此，腫瘤生物標(biāo)志物可用作器官定位、病理分型及分期的指標(biāo)。如表1所示，以臨床中肝癌、乳腺癌、胃癌及子宮頸癌的診療過程為例，具體梳理幾類典型腫瘤生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用。

1.2.2 腫瘤標(biāo)志物的評價(jià)指標(biāo)

在臨床應(yīng)用階段，能通過篩選的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具備一些基本的特征以便達(dá)到臨床醫(yī)學(xué)層面上的參考水平?；疽笾皇撬捎玫哪[瘤標(biāo)志物一般都應(yīng)由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，在腫瘤患者的血液、組織液、分泌液或腫瘤組織中能夠檢測到，同時(shí)在正常組織或良性腫瘤中含量又較低，能夠加以區(qū)分。其次，對于某種特定的腫瘤標(biāo)志物來說，應(yīng)該能在罹患該腫瘤的大多數(shù)患者中檢測出來，且在臨床上尚無明確診斷證據(jù)之前就能測出。腫瘤標(biāo)志物的量最好能反映腫瘤的大小，對于后續(xù)腫瘤治療效果、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的判斷提供參考依據(jù)。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)具有高度的腫瘤特異性、器官特異性及敏感性。具體來說，這些評價(jià)指標(biāo)如表2 所示。

表1 臨床常見的腫瘤生物標(biāo)志物及其臨床應(yīng)用

表2 腫瘤生物標(biāo)志物的評價(jià)指標(biāo)

1.3 腫瘤生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用

在臨床應(yīng)用中，利用單一腫瘤標(biāo)志物來對某一種惡性腫瘤進(jìn)行監(jiān)測診斷的準(zhǔn)確率往往不超過60%，特異性也受到一定的限制。由于不同類型的腫瘤釋放標(biāo)志物的濃度不同，且在腫瘤發(fā)展的不同時(shí)期其釋放濃度也不一樣，在實(shí)際應(yīng)用中往往采用多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷和動態(tài)觀察的方法，以盡可能提高腫瘤診斷準(zhǔn)確率。目前臨床聯(lián)合診斷的腫瘤標(biāo)志物及診斷的腫瘤類型見表3。

表3 腫瘤生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測的臨床應(yīng)用

相較于單一腫瘤標(biāo)志物，生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測往往具有更佳的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率[7-8]。以目前國際上公認(rèn)的C12 多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測技術(shù)為例，通過一次性對12種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測（包括 AFP、CA125、CA199、CEA、CA153、CA242、Ferritin、β-HCG、NSE、HGH、f-PSA、PSA），可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌9種最常見、最高發(fā)的惡性腫瘤，檢出率達(dá)90%以上，而在同類型的常規(guī)查體中，癌癥的檢出率只有0.2%。目前C12多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測技術(shù)既可用于腫瘤的早期篩查，亦可用于治療監(jiān)測及預(yù)后評估。類似的多標(biāo)志物聯(lián)合也可用于肺癌、鱗癌、卵巢癌等腫瘤檢測中，均取得了更好的效果。

2 全球腫瘤生物標(biāo)志物的研發(fā)態(tài)勢及市場布局

在人類與癌癥斗爭的漫長過程中，伴隨著不斷取得的階段性成果，腫瘤學(xué)已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中成長最為迅速的學(xué)科。腫瘤生物標(biāo)志物因其在腫瘤早期診斷、預(yù)防、藥效評價(jià)、預(yù)后評價(jià)等方面發(fā)揮的重要的作用，現(xiàn)已成為21世紀(jì)腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。作為新興的年輕學(xué)科，不論是腫瘤生物標(biāo)志物的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，還是臨床診療應(yīng)用，都取得了長足進(jìn)步[9-10]。

2.1 全球腫瘤生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀

21世紀(jì)以來，隨著各國政府及地方機(jī)構(gòu)紛紛加大政策支持與基礎(chǔ)研發(fā)投入，腫瘤學(xué)科的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)逐步得到了保障。在各方的推動下，腫瘤生物標(biāo)志物基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)出也有了明顯的快速增長，有力促進(jìn)了腫瘤生物標(biāo)志物在醫(yī)藥領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展。

圖1 2005年至今SCI收錄腫瘤生物標(biāo)志物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文量

從腫瘤生物標(biāo)志物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)文情況來看（如圖1，本文涉及的2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均截止至2016年12月10日，下同），2005年以來全球發(fā)文量逐年穩(wěn)步上升，并在2011年以后得到飛速發(fā)展。截至2011年，相關(guān)領(lǐng)域的年發(fā)文量達(dá)到12 000篇以上，相較2005年統(tǒng)計(jì)總量翻倍，相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究展現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢。

圖2 腫瘤生物標(biāo)志物發(fā)文量前5位國家年度分布

圖3 腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域發(fā)文量前10位機(jī)構(gòu)分布

從腫瘤生物標(biāo)志物發(fā)文的國家分布來看，美國、中國、日本、德國、英國是全球腫瘤生物標(biāo)志物基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的領(lǐng)先國家。12年中，美國一直以領(lǐng)跑者占據(jù)相關(guān)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的優(yōu)勢地位（圖2）。值得一提的是，自2011年以來，中國相繼出臺了多項(xiàng)政策用以推進(jìn)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究，多個(gè)與腫瘤生物標(biāo)志物相關(guān)的研究計(jì)劃被列入國家“973”計(jì)劃，并得到國家自然科學(xué)基金等的支持?；谝陨险叩闹С郑袊m時(shí)融入了腫瘤學(xué)科生物研發(fā)的全球化熱潮，在相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域奠定了一定地位，在科技論文的發(fā)表方面，僅2011～2013年，兩年間即實(shí)現(xiàn)了發(fā)文量翻倍增長，并有望在發(fā)文總量上超越美國。

其次，從知名研究機(jī)構(gòu)層面來看（圖3），截至2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)量表明，美國的哈佛大學(xué)、加利福尼亞大學(xué)、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國國家癌癥研究所（NCI）、UTMD安德森癌癥中心、波士頓VA醫(yī)療系統(tǒng)、約翰·霍普金斯大學(xué)等作為全球知名的研究機(jī)構(gòu)，占據(jù)了全球腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域發(fā)文量前10機(jī)構(gòu)的過半席位，也充分證明了美國在該學(xué)科的領(lǐng)先地位。其他頂尖機(jī)構(gòu)，均來自于英國、法國以及加拿大等腫瘤學(xué)領(lǐng)域具有較好研究基礎(chǔ)的發(fā)達(dá)國家。

另外，從時(shí)間跨度上來看，隨著各國對癌癥分子標(biāo)志物研發(fā)工作的普遍重視，跨國合作項(xiàng)目及國際協(xié)作的組織平臺也逐漸成為生物領(lǐng)域研究的新常態(tài)。以2016年度國家自然科學(xué)基金委員會（NSFC）與美國NIH聯(lián)合簽署的《科學(xué)合作諒解備忘錄》為例，雙方于2016年共同資助為期5年的生物醫(yī)學(xué)合作研究項(xiàng)目，支持中美科學(xué)家在醫(yī)學(xué)免疫、感染性疾病等領(lǐng)域開展基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化及臨床合作研究。這些舉措一方面推動了腫瘤生物標(biāo)志物研究在全球范圍內(nèi)的快速發(fā)展，也在無形中縮短了國家及地區(qū)間的水平差異。以中國具有代表性的兩家機(jī)構(gòu)（復(fù)旦大學(xué)與上海交通大學(xué)）為例，通過與國際頂尖的6家傳統(tǒng)機(jī)構(gòu)對比發(fā)現(xiàn)（圖4），雖然在起步階段的研究產(chǎn)出差距較大，但是在近年來由于國家相關(guān)政策的推動以及平臺內(nèi)部新型研究方法的創(chuàng)立，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的發(fā)文量與發(fā)達(dá)國家差距已明顯縮小，甚至可與其傳統(tǒng)名校相持平。

圖4 腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域發(fā)文量領(lǐng)先研究機(jī)構(gòu)年度分布

圖5 2005年至今全球腫瘤生物標(biāo)志物專利持有量前10機(jī)構(gòu)(公布日期為2005～2016年)

圖6 2005年至今全球腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域?qū)＠暾垏遥ǖ貐^(qū)）分布

2.2 全球腫瘤生物標(biāo)志物的市場布局

基礎(chǔ)研究的進(jìn)步，也促進(jìn)了腫瘤生物標(biāo)志物相關(guān)應(yīng)用的發(fā)展。自2004年起，各研究機(jī)構(gòu)與企業(yè)加速生物標(biāo)志物產(chǎn)品在知識產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域的保護(hù)，其中約翰·霍普金斯大學(xué)、加利福尼亞大學(xué)等無論是基礎(chǔ)研究還是專利布局都處于領(lǐng)先地位（圖5）。從整體來看，在腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域的專利持有機(jī)構(gòu)中，以羅氏制藥為代表的各發(fā)達(dá)國家生物制藥公司占據(jù)主流，在專利持有量前10機(jī)構(gòu)中，70%均來自企業(yè)。

此外，在企業(yè)的研發(fā)成果推廣應(yīng)用過程中，羅氏、韓國Genomictree公司等醫(yī)藥企業(yè)也對腫瘤生物標(biāo)志物領(lǐng)域的知識產(chǎn)權(quán)進(jìn)行了全球性戰(zhàn)略布局。在專利申請過程中，依據(jù)PCT協(xié)議申請的國際專利備受各國巨頭企業(yè)的青睞，排名靠前的優(yōu)先權(quán)申請國（地區(qū)）分別為美國、中國、歐洲、韓國、加拿大以及日本等（圖6）。

從專利保護(hù)的內(nèi)容上看，這些生物標(biāo)志物專利主要分為兩類。一類是腫瘤生物標(biāo)志物對某類疾病進(jìn)行診斷或預(yù)后的方法，包括新的標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、新的檢測方法的改進(jìn)等。另一類是圍繞某種或幾類特定生物標(biāo)志物為指標(biāo)而采取的治療手段，包括各類腫瘤靶標(biāo)治療試劑、診療儀等。從數(shù)量上來看，圍繞試劑及治療應(yīng)用的專利數(shù)量不及方法類的專利數(shù)量，但這些專利成果具有較高的實(shí)用性，而且大部分為企業(yè)的研究成果，更能反映出當(dāng)前全球市場應(yīng)用的進(jìn)展情況。

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Analysis of research and application situation of global cancer biomarkers

MA Zhengyuan，YANG Lu，MAO Kaiyun，CHEN Daming
Shanghai Information Center for Life Sciences, CAS, Shanghai 200031, China

Recently, with the rapid progress of molecular biology and human genome project, more and more new kinds of TM have been found and applied in clinic. At the same time, most giant international pharmaceutical companies have also developed adjustment strategy in the research and marketing of tumor biomarker, which also promoted the fundamental research products applied to the terminal market.For a more systematic and comprehensive understanding of the development status and trend of tumor biomarkers, this paper analyzes the fundamental research status, competitive situation and clinical application in this f eld to give a decision-making reference.

tumor biomarker; cancer diagnosis; biomedicine; fundamental research; clinical application

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.01.003

馬征遠(yuǎn)，博士，館員。主要從事生物醫(yī)藥、化學(xué)化工及智能制造領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報(bào)研究。E-mail：zyma@sibs.ac.cn

上海市軟科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（16692111400）