小檗堿抗腫瘤作用機(jī)制研究

高世勇，呂春雨，吳 爽，林文瀚，于 淼，東 方，曲中原，許 穎，項(xiàng) 崢，劉穎杰，辛國(guó)松，李 鈞，陳 寧，吳 健，馬愛(ài)英，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心 藥物研究所，哈爾濱150076)

小檗堿抗腫瘤作用機(jī)制研究

高世勇，呂春雨，吳 爽，林文瀚，于 淼，東 方，曲中原，許 穎，項(xiàng) 崢，劉穎杰，辛國(guó)松，李 鈞，陳 寧，吳 健，馬愛(ài)英，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心 藥物研究所，哈爾濱150076)

小檗堿具有多種藥理作用，其臨床應(yīng)用廣泛，具有清熱解毒，降血脂，降血糖，抗心力衰竭等藥理作用.目前小檗堿抗腫瘤作用成為研究熱點(diǎn)，可以通過(guò)各種途徑和機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展.將對(duì)近年來(lái)有關(guān)小檗堿在抗腫瘤方面的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，概括出小檗堿對(duì)腫瘤的發(fā)生，增殖，凋亡，轉(zhuǎn)移以及腫瘤細(xì)胞的分化等方面所發(fā)揮的作用，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)小檗堿在抗腫瘤方面的作用提供可靠依據(jù).

小檗堿；抗腫瘤；機(jī)制研究

小檗堿又名黃連素，是我國(guó)歷史悠久的傳統(tǒng)藥物，是從黃連根莖中提取出來(lái)的一種異喹啉類(lèi)生物堿.小檗堿藥理作用廣泛，最開(kāi)始被作為一種清熱解毒藥和抗菌藥應(yīng)用在臨床治療上，并且得到了普遍認(rèn)同.近年來(lái)隨著對(duì)小檗堿的更進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)其在抗腫瘤發(fā)面療效也很顯著，本文將對(duì)近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于小檗堿在抗腫瘤作用機(jī)制方面的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述.

1 抑制腫瘤細(xì)胞的形成

抗氧化損傷是抑制腫瘤細(xì)胞形成的機(jī)制之一，因?yàn)檠趸瘬p傷后的細(xì)胞可以向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化.Thirupurasundari等在大鼠皮下注射氧化偶氮甲烷(AOM)，建立Wistar大鼠結(jié)腸癌模型，在建立模型的過(guò)程中對(duì)大鼠進(jìn)行小檗堿的灌胃給藥處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下注射AOM后對(duì)大鼠的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和抗氧化防御系統(tǒng)產(chǎn)生了影響，而小檗堿能通過(guò)增強(qiáng)多種還原酶的活性，繼而消除AOM誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化物和降低大鼠血清中的糖蛋白含量.同時(shí)，在電鏡下觀察經(jīng)一定濃度小檗堿處理后的腸上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞核固縮，線粒體腫脹，說(shuō)明小檗堿能通過(guò)抗氧化作用這種方式來(lái)有效抑制正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的形成[1].吳柯等[2]通過(guò)給大鼠皮下注射二甲肼和1%葡聚糖硫酸鈉水溶液來(lái)建立大鼠結(jié)腸癌模型，隨后給大鼠模型灌服小檗堿和美洛昔康，16周后結(jié)果顯示，小檗堿能夠有效改變由二甲肼和1%葡聚糖硫酸鈉水溶液誘導(dǎo)的大鼠惡病質(zhì)狀態(tài)，降低了大鼠結(jié)腸癌的發(fā)生率，小檗堿的這種作用與美洛昔康相似.

2 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

2.1 影響DNA和蛋白質(zhì)的合成

腫瘤細(xì)胞要生長(zhǎng)和增殖，DNA和蛋白質(zhì)的合成是其必須的物質(zhì)基礎(chǔ)，而小檗堿可以將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期[3]，從而抑制DNA的合成，繼而使腫瘤細(xì)胞無(wú)法進(jìn)行生長(zhǎng)增殖.有相關(guān)研究表明，小檗堿在一定PH值范圍內(nèi)，能直接與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，繼而形成DNA和小檗堿的復(fù)合物，破壞DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡.

2.2 影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)周期

細(xì)胞周期可以分為靜止期(G0)，DNA合成前期(G1)，DNA合成期(S)，有絲分裂前期(G2)和有絲分裂期(M), 正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞周期密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，而是長(zhǎng)期處于增殖狀態(tài).許多關(guān)于小檗堿研究結(jié)果表明，多種腫瘤細(xì)胞的的細(xì)胞周期能被小檗堿阻滯在G0/G1期，而這種作用可能與小檗堿能夠影響調(diào)控細(xì)胞周期的相關(guān)蛋白有關(guān).趙超前[4]等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231經(jīng)不同濃度小檗堿處理后，小檗堿能呈劑量依賴(lài)性的將以上兩種乳腺癌細(xì)胞阻滯在G0/G1期，這種作用可能與小檗堿降低了細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白Cyclin B1的表達(dá)有關(guān).姚保泰等[5]通過(guò)研究表明，經(jīng)小檗堿處理后的人胃癌細(xì)胞SGC27901，G0/G1期細(xì)胞數(shù)升高，S期細(xì)胞數(shù)降低，細(xì)胞凋亡數(shù)升高，表明小檗堿可通過(guò)將人胃癌細(xì)胞SGC27901的細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期來(lái)抑制胃癌細(xì)胞的增殖.但也有研究表明，小檗堿除了可以將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期外，還可以通過(guò)對(duì)P21蛋白表達(dá)的影響將腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G2/M期[6]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖.因此，小檗堿對(duì)不同細(xì)胞系的細(xì)胞周期影響不相同.

2.3 影響能量的產(chǎn)生

腫瘤細(xì)胞想要順利的進(jìn)行增殖，需要有足夠的能量，如果腫瘤細(xì)胞沒(méi)有足夠的能量，就會(huì)在很大程度上影響到腫瘤細(xì)胞的增殖，因此線粒體是否能夠產(chǎn)生足夠的ATP供細(xì)胞使用將會(huì)直接關(guān)系到腫瘤細(xì)胞是否能順利進(jìn)入分裂期進(jìn)行增殖.Pereira等[7]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠降低鼠結(jié)腸癌細(xì)胞K1735-M2內(nèi)ATP和ADP濃度，升高AMP的濃度，說(shuō)明小檗堿可以通過(guò)降低腫瘤細(xì)胞中線粒體ATP水平來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖.Gemin等[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過(guò)抑制HL-60細(xì)胞中ATP的合成這一方式來(lái)抑制HL-60細(xì)胞的增殖.

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡又稱(chēng)程序性細(xì)胞死亡，是指在一定生理和病理情況下，機(jī)體為維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定細(xì)胞對(duì)內(nèi)外信號(hào)刺激做出的應(yīng)答反應(yīng).細(xì)胞的增殖與凋亡是并存的，正常情況下二者維持動(dòng)態(tài)平衡，腫瘤的發(fā)生可能與二者的平衡被打破有關(guān)[9].

3.1 斷裂DNA誘導(dǎo)凋亡

小檗堿抗腫瘤作用機(jī)制之一便是通過(guò)細(xì)胞毒作用，即和DNA托撲異構(gòu)酶結(jié)合，從而誘導(dǎo)DNA斷裂發(fā)揮作用.DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶可分為兩種，即DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II.拓?fù)洚悩?gòu)酶I可誘導(dǎo)DNA單鏈逆性斷裂，拓?fù)洚悩?gòu)酶II可誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂，因此，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I和拓?fù)洚悩?gòu)酶II成為許多抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn).

3.2 影響凋亡基因和抗凋亡基因誘導(dǎo)凋亡

細(xì)胞凋亡的過(guò)程是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，控制細(xì)胞凋亡的基因可分為兩種，一種為促凋亡基因，主要包括P53和Bax等；一種為抗凋亡基因，主要包括Bcl-2和Bad等，細(xì)胞能否進(jìn)行正常凋亡與促凋亡基因和抗凋亡基因表達(dá)的強(qiáng)弱有關(guān).Bcl-2和Bax作為近年來(lái)最火熱的研究熱點(diǎn)，二者在腫瘤細(xì)胞中的比例直接影響腫瘤細(xì)胞是否能進(jìn)行凋亡，Bcl-2可以和Bax形成二聚體，若Bax在細(xì)胞中的含量高于Bcl-2，那么Bax同二聚體的數(shù)量就會(huì)增多，便可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡；相反，若Bax在細(xì)胞中的含量低于Bcl-2，那么Bcl-2同二聚體的數(shù)量就會(huì)增多，便可以抑制細(xì)胞凋亡，因此Bcl-2和Bax的比值決定細(xì)胞是否能夠發(fā)生凋亡，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程中具有十分重要的作用.Lin J P等[10]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以增強(qiáng)人胃癌細(xì)胞中促凋亡基因Bax的表達(dá)，降低抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，從而起到抗人胃癌的作用.Inoue K等[11]發(fā)現(xiàn)，小檗堿還可以增強(qiáng)HL-60細(xì)胞中促凋亡基因Bad的表達(dá)，降低抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，從而抑制HL-60的增殖.

3.3 影響線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡

線粒體不僅是細(xì)胞凋亡信號(hào)中轉(zhuǎn)站，還可以作為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn).有相關(guān)研究表明，小檗堿能降低線粒體跨膜電位，使線粒體膜通透性增加，激活相關(guān)核酸酶和蛋白酶，把細(xì)胞色素C凋亡誘導(dǎo)因子和釋放到細(xì)胞質(zhì)中，繼而激活caspase，而caspase又控制著癌細(xì)胞的凋亡過(guò)程，一旦caspase被激活，癌細(xì)胞必將走向凋亡之路.Mantena S K等[12]研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞A431經(jīng)小檗堿處理后，線粒體膜電位降低，caspase-3被激活，癌細(xì)胞A431進(jìn)入凋亡狀態(tài).

3.4 影響環(huán)氧合酶誘導(dǎo)凋亡

環(huán)氧合酶是花生四烯酸在合成前列腺素過(guò)程中的一種限速酶，分為環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2，在正常情況下，環(huán)氧合酶2在組織細(xì)胞中表達(dá)極少，但在癌組織中的表達(dá)卻很高，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明，環(huán)氧合酶不光在炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程中有重要作用，在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中也有重要作用. Fukuda等研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿處理人結(jié)腸癌細(xì)胞后，用Western Blot法檢測(cè)人結(jié)腸癌細(xì)胞中環(huán)氧合酶蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量呈劑量依賴(lài)性的下降[13].

4 抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞存在許多生物學(xué)特征差異，其中之一便是腫瘤細(xì)胞能經(jīng)血液，淋巴和體腔遷移到其他部位，進(jìn)而是腫瘤細(xì)胞得到發(fā)展和擴(kuò)散.在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞與胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附作用起到很大的作用，如果有效的破壞了這種黏附作用，便可以抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，起到抗腫瘤的效果.王燕[14]通過(guò)熒光漂白恢復(fù)的方法，發(fā)現(xiàn)經(jīng)小檗堿作用后的人高轉(zhuǎn)移性的肺癌PG細(xì)胞組與PG細(xì)胞和HUVEC黏附組，其細(xì)胞膜流動(dòng)性都下降，推斷小檗堿可能是通過(guò)降低PG細(xì)胞膜和HUVEC之間的黏附性起到抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用.細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)能在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而乙酰肝素酶能通過(guò)降解HSPGS降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移.顏克強(qiáng)[15]通過(guò)Transewell小室實(shí)驗(yàn)和Western Blot實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的小檗堿能抑制膀胱癌T24細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并且能降低乙酰肝素酶的蛋白表達(dá)量，推斷小檗堿能通過(guò)降低乙酰肝素酶在T24細(xì)胞中的表達(dá)，抑制乙酰肝素酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用，最終有效抑制T24細(xì)胞的轉(zhuǎn)移.

5 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

腫瘤細(xì)胞之所以能不受控制的增殖，主要原因之一是腫瘤細(xì)胞不能像正常細(xì)胞一樣進(jìn)行分化.分化治療作為一種全新的治療方法，提供了一種可以替代傳統(tǒng)療法的新方法，這種新方法不是要全面殺傷腫瘤細(xì)胞，而是要重新改造腫瘤細(xì)胞，將腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞的方向進(jìn)行誘導(dǎo)分化.楊菁[16]通過(guò)形態(tài)學(xué)觀察，細(xì)胞克隆，黑色素含量測(cè)定等方法發(fā)現(xiàn)，經(jīng)小檗堿處理后的小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞，其黑色素含量增加，形態(tài)發(fā)生改變，克隆形成率降低，證實(shí)了鹽酸小檗堿可以誘導(dǎo)B16細(xì)胞向正常細(xì)胞分化.小檗堿能夠誘導(dǎo)人白血病細(xì)胞的分化，隨著細(xì)胞的分化，其增殖能力就下降[17].

6 小檗堿輔助其他藥物發(fā)揮抗腫瘤作用

小檗堿不僅自身具有抗腫瘤作用，還能協(xié)同其他藥物發(fā)揮抗腫瘤作用.聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)在于增加了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷面，降低了藥物的毒副作用和腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高了藥物的總的治療效果.相關(guān)研究表明，小檗堿能加強(qiáng)紫杉醇對(duì)胃腸道腫瘤的作用，能協(xié)同柔紅霉素治療白血病[18]，能增強(qiáng)ER陽(yáng)性乳腺癌MCF-7細(xì)胞對(duì)雌激素受體拮抗劑的敏感性.楊菁通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿聯(lián)合鹽酸阿糖胞苷后對(duì)HL-60細(xì)胞的抑制增殖作用比兩藥單獨(dú)用藥時(shí)的效果更好，而且鹽酸小檗堿與高濃度的鹽酸阿糖胞苷聯(lián)合用藥效果最好.

7 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述，小檗堿作為一種天然的抗腫瘤藥物，價(jià)格低，毒副作用小，安全性高，可以通過(guò)抑制腫瘤的形成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，分化等途徑發(fā)揮對(duì)多種腫瘤的抗腫瘤作用，但大部分研究都局限在體外細(xì)胞和分子水平的試驗(yàn)，而腫瘤的發(fā)生與基因的改變密不可分，因此，要進(jìn)一步在基因水平上研究小檗堿的抗腫瘤作用.與此同時(shí)，由于體外腫瘤細(xì)胞與體內(nèi)腫瘤組織存在內(nèi)環(huán)境發(fā)面存在很大差異性，不能完全反應(yīng)出小檗堿在體內(nèi)腫瘤組織中的作用，所以還需要進(jìn)一步研究.文獻(xiàn)報(bào)道小檗堿可以通過(guò)下調(diào)Cyclin D1和Bcl-2使乳腺癌MCF-7發(fā)生細(xì)胞周期阻滯和早期凋亡，而Cyclin D1和Bcl-2又是雌激素受體ERα的靶基因蛋白，這些研究結(jié)果顯示小檗堿抗腫瘤作用可能與雌激素受體通路有關(guān)，因此小檗堿在抗腫瘤作用方面的機(jī)制尚有一定的研究空間.同時(shí)有研究表明小檗堿與其他藥物聯(lián)用可以達(dá)到更好的治療效果，所以要加深小檗堿與其他藥物聯(lián)用的研究，嘗試把小檗堿與更多種類(lèi)的抗腫瘤藥物聯(lián)用，發(fā)揮更好的效果.

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Study on anti-tumor mechanism of berberine

GAO Shi-yong, LV Chun-yu, WU Shuang, LIN Wen-han, YU Miao, DONG Fang, QU Zhong-yuan, XU Ying, XIANG Zheng, LIU Ying-jie, XIN Guo-song, LI Jun, CHEN Ning, WU Jian, MA Ai-ying, JI Yu-bin

(Institute of Materia Medica, Life Science and Environment Science Research Center, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Berberine showed many pharmacological effects, such as antipyretic and antitoxic effects, antihyperlipidemic effect, hypoglycemic activity, resistance to heart failure, et al, which has been applied in clinic. Berberine can inhibit the occurrence and development of tumor through many pathways, which is a hot spot in the present study. In this paper we reviewed the antitumor mechanism of berberine about the tumor occurrence, proliferation, apoptosis, metastasis of tumor, cell differentiation, which will be helpful in research and development of berberine on tumor research.

berberine; antitumor; mechanism research

2016-09-13.

黑龍江省高等學(xué)校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)計(jì)劃項(xiàng)目(2014TD009)

高世勇(1975-)，男，研究員，博士(后)，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：抗腫瘤中藥.

R285

A

1672-0946(2017)01-0001-03