牛副流感病毒3型研究概述

冉旭華，張峣，聞曉波

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，大慶 163319）

牛副流感病毒3型研究概述

冉旭華，張峣，聞曉波

（黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，大慶 163319）

牛副流感病毒3型（BPIV3）是引起牛呼吸系統(tǒng)疾病的主要病原，廣泛分布于世界養(yǎng)牛業(yè)發(fā)達(dá)地區(qū)，BPIV3常與其他病毒或細(xì)菌混和感染或繼發(fā)感染，對(duì)養(yǎng)牛業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。此文從BPIV3的分子結(jié)構(gòu)、致病機(jī)制、免疫逃避、種間傳播、病毒病診斷與防控等方面介紹BPIV3的研究概況，為該病毒的基礎(chǔ)研究及相關(guān)疾病的防控提供參考。

牛副流感病毒3型；免疫逃避；種間傳播；診斷；防控

牛副流感病毒3型（Bovine parainfluenza virus type 3，BPIV3）隸屬于副黏病毒科呼吸道病毒屬，為不分節(jié)段的單股負(fù)鏈RNA病毒。BPIV3是牛呼吸道綜合癥（BRDC）的主要病原，大多數(shù)的BPIV3感染會(huì)造成急性的臨床癥狀，對(duì)舍飼育肥牛的危害極大，每年均使全球的養(yǎng)牛業(yè)蒙受重大的經(jīng)濟(jì)損失。截至目前，BPIV3已發(fā)現(xiàn)3種基因型，即a、b及c型，在世界范圍內(nèi)的多個(gè)地區(qū)均有這3種基因型的分離報(bào)道，而目前我國(guó)主要流行毒株的基因型為a型及c型。

1 病毒的分子結(jié)構(gòu)及基因型

1.1 病毒的分子結(jié)構(gòu)

BPIV3完整病毒粒子為球形，直徑150～200 nm，具有囊膜及核衣殼結(jié)構(gòu)；基因組長(zhǎng)約15 450 bp，共有編碼9種蛋白質(zhì)的6組基因，它們?cè)诨蚪M中的排列順序?yàn)?'-NP-P/V/C/D-M-F-HN-L-5'。N蛋白在病毒粒子中含量較高且相對(duì)保守，可以有效誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答。磷蛋白P與病毒的3個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白共用一個(gè)開(kāi)放閱讀框，在轉(zhuǎn)錄的過(guò)程中通過(guò)G的特異性插入實(shí)現(xiàn)V及D蛋白的編碼，其中V蛋白會(huì)特異結(jié)合細(xì)胞受體MDA-5進(jìn)而抑制干擾素的有效表達(dá)，產(chǎn)生免疫逃避[1]。NP、P和L 3種蛋白形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，共同參與病毒RNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。保守的M蛋白在被BPIV3感染的細(xì)胞中含量最高，它位于囊膜內(nèi)側(cè)對(duì)于病毒的裝配、出芽及子代病毒的釋放都具有重要意義。位于囊膜表面的HN及F蛋白是副黏病毒主要的保護(hù)性抗原，與病毒傳播及釋放有關(guān)且兩者存在協(xié)同作用[2]。

1.2 病毒的基因型

PCR技術(shù)出現(xiàn)之前，人們對(duì)BPIV3的研究主要集中于病毒形態(tài)、結(jié)構(gòu)蛋白及血清中和保護(hù)抗體等方面。隨著PCR測(cè)序技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)于BPIV3的研究逐漸深入到了基因?qū)用?。?008年之前，人們普遍認(rèn)為BPIV3僅有一個(gè)基因型，然而2008年發(fā)表的一篇文章報(bào)道了在澳大利亞分離的幾株BPIV3基因組與之前已知的BPIV3基因在同源性上存在較大差異且處于兩個(gè)不同的進(jìn)化分支，故將此類毒株劃分為一個(gè)新的基因型，即b基因型[3]。2011年，中國(guó)分離并報(bào)道了幾株BPIV3分離株[4]，對(duì)其中一株病毒進(jìn)行的全基因組測(cè)序及進(jìn)化分析表明，該毒株不同于以往分離的a型及b型毒株，而是屬于一個(gè)全新的c型家族，隨后美國(guó)、韓國(guó)及阿根廷等地亦有該型毒株的分離報(bào)道。截至目前，BPIV3已發(fā)現(xiàn)并確定了3個(gè)不同的基因型，它們?cè)诨蚪Y(jié)構(gòu)上并無(wú)顯著差別，只是在基因組總長(zhǎng)度及部分氨基酸編碼及非編碼區(qū)存在差異而有限的研究表明不同基因型之間的血清中和抗體存在差異[5]。

2 BPIV3致病機(jī)制及免疫逃避

2.1 致病機(jī)制

目前關(guān)于副黏病毒的感染及致病機(jī)制已有廣泛研究，但關(guān)于體內(nèi)細(xì)胞受損的具體研究卻相對(duì)較少。由于唾液酸受體廣泛分布于呼吸系統(tǒng)，故在BPIV3感染的過(guò)程中會(huì)造成呼吸系統(tǒng)的多細(xì)胞感染，這些細(xì)胞包括支氣管纖毛細(xì)胞、支氣管無(wú)纖毛細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞以及Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，其中肺泡巨噬細(xì)胞感染會(huì)影響機(jī)體的抗病毒免疫。利用表達(dá)增強(qiáng)型綠色熒光蛋白（EGFP）的重組BPIV3，人們可以準(zhǔn)確定位BPIV3在組織細(xì)胞中的分布[6]。然而，除了僅具有提示意義的形態(tài)學(xué)觀察，目前尚無(wú)明確證據(jù)表明BPIV3相關(guān)的病理性變化是由細(xì)胞壞死、凋亡或程序性死亡導(dǎo)致的。

2.2 免疫逃避

與其他大多數(shù)病毒一樣，副黏病毒在感染宿主細(xì)胞的過(guò)程中受到宿主細(xì)胞抗病毒效應(yīng)的影響。對(duì)部分副黏病毒的研究表明，其自身編碼的一些非結(jié)構(gòu)蛋白在拮抗宿主先天性免疫方面起到至關(guān)重要的作用。目前對(duì)BPIV3非結(jié)構(gòu)蛋白抑制宿主先天免疫的研究尚無(wú)報(bào)道。對(duì)猿副流感5型（SV5）的研究表明，其非結(jié)構(gòu)蛋白V可通過(guò)抑制宿主細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及轉(zhuǎn)錄活化蛋白（STAT）來(lái)降低干擾素的表達(dá)水平[7]。另外，對(duì)仙臺(tái)病毒（SeV）C蛋白的研究發(fā)現(xiàn)，該蛋白會(huì)影響STAT的磷酸化及穩(wěn)定性，干擾素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也會(huì)因此受到影響[8]。視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白I （RIG-I）和黑色素瘤分化相關(guān)抗原5（mda-5）是細(xì)胞內(nèi)識(shí)別外源雙鏈RNA的固有免疫識(shí)別受體，可激活干擾素并提高細(xì)胞免疫應(yīng)答水平。一系列的研究表明，副黏病毒非結(jié)構(gòu)蛋白會(huì)特異的與這些受體結(jié)合，使其傳導(dǎo)及激發(fā)干擾素的能力減弱，病毒借此實(shí)現(xiàn)免疫逃避[9]。

3 病毒的流行病學(xué)研究及種間傳播

3.1 病毒的流行病學(xué)

在溫帶地區(qū)，BPIV3感染普遍發(fā)生于秋冬兩季且?？衫^發(fā)其它急性呼吸道病原，其中牛傳染性鼻氣管炎[10]及溶血性巴氏桿菌等可使病牛產(chǎn)生嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)癥狀并誘發(fā)全身性敗血癥。病毒傳播方式主要為呼吸道飛沫傳播，鼻液、淚液等均可分泌病毒，且感染多發(fā)于擁擠的牛舍、交易市場(chǎng)及運(yùn)輸過(guò)程。BPIV3的最低感染劑量尚不明確，但應(yīng)遠(yuǎn)低于病毒在鼻腔的分泌濃度（106～107.5TCID50/mL）[11]。BPIV3可在鼻腔中存活至少3 h以上，且溫度較低時(shí)擁有更強(qiáng)的生存能力但自然條件下的病毒存活時(shí)間尚不得知。BPIV3感染的免疫應(yīng)答時(shí)間尚不明確但血清陽(yáng)性的牛首次感染BPIV3后仍可發(fā)生二次感染，二次感染后可能還會(huì)出現(xiàn)排毒現(xiàn)象，且持續(xù)時(shí)間要比首次感染時(shí)間短[10]。

目前BPIV3已呈全球性流行，多個(gè)大洲、國(guó)家及地區(qū)均有報(bào)道。隨著我國(guó)加入WTO以后，畜牧產(chǎn)品交易頻繁，這也為該病傳入我國(guó)提供了可能性。我國(guó)于2008年，先后在黑龍江[12]、內(nèi)蒙古[13]以及山東[4]等地分離到該病毒，以上證據(jù)表明不同基因型的BPIV3已出現(xiàn)于我國(guó)養(yǎng)牛業(yè)發(fā)達(dá)地區(qū)。隨著我國(guó)養(yǎng)牛業(yè)的集約化發(fā)展，造成的養(yǎng)殖密度大、空氣質(zhì)量差等因素為該病癥的傳播和流行提供了可能，因此控制BPIV3的傳播對(duì)預(yù)防牛呼吸道綜合征的發(fā)生具有重要意義。

3.2 種間傳播

除圈養(yǎng)肉牛及奶牛之外，BPIV3陽(yáng)性抗體反應(yīng)已在幾種有蹄動(dòng)物身上得到驗(yàn)證[11]，另外多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也可感染該病毒[14-15]。除有蹄動(dòng)物及部分實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之外，BPIV3同樣可以在靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人身上進(jìn)行復(fù)制[15]，但病毒的增殖能力被弱化。副黏病毒跨物種傳播及種間抑制的特點(diǎn)使BPIV3具有開(kāi)發(fā)為人用疫苗的潛力。

除陸地上的哺乳動(dòng)物會(huì)感染BPIV3外，水生哺乳動(dòng)物也存在感染PIV3的可能。最新的研究表明，在寬吻海豚身上分離得到的PIV3與b型BPIV3在進(jìn)化上同屬于一個(gè)分支，其中部分編碼N、F及L蛋白的基因同源性最高可達(dá)99%[17]。鑒于BPIV3跨物種感染已有廣泛報(bào)道，故據(jù)此推測(cè)從寬吻海豚身上分離到的PIV3可能源自牛源的BPIV3。

4 疾病診斷

4.1 血清學(xué)診斷及病原檢測(cè)

早期的BPIV3診斷除臨床診斷之外實(shí)驗(yàn)室診斷主要以血清學(xué)檢測(cè)為主。血清中和試驗(yàn)（SN）、血凝抑制試驗(yàn)（HI）以及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）通常選用分離到的全病毒顆粒以及部分結(jié)構(gòu)蛋白為抗原用于檢測(cè)血清中和抗體水平，相比于HI試驗(yàn)，ELISA試驗(yàn)在BPIV3的檢測(cè)中展示了更高的靈敏度及良好的穩(wěn)定性。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，人們開(kāi)發(fā)出了利用單克隆抗體（McAbs）進(jìn)行病毒檢測(cè)及生物學(xué)研究的新方法[18]，該方法除了具有極高的特異性之外還可以用于不同毒株之間特定抗原的差異性研究。以傳統(tǒng)的血清學(xué)檢測(cè)為基礎(chǔ)，研究人員開(kāi)發(fā)出了Luminex方法[19]，該方法以微球及流式細(xì)胞儀為技術(shù)支撐，利用熒光編碼的微球及熒光素標(biāo)記的檢測(cè)抗體對(duì)特定的目標(biāo)抗原進(jìn)行檢測(cè)，通過(guò)熒光強(qiáng)度來(lái)確定被測(cè)抗原的濃度進(jìn)而達(dá)到檢測(cè)目的，該方法可同時(shí)對(duì)多個(gè)目標(biāo)抗原進(jìn)行檢測(cè)，且同時(shí)具備ELISA方法測(cè)量準(zhǔn)確操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

4.2 基因檢測(cè)

BPIV3與其他副黏病毒存在的交叉免疫反應(yīng)使得該病毒的血清學(xué)檢測(cè)增加了部分不確定因素，因此，利用基因方法對(duì)病毒基因直接進(jìn)行測(cè)定具有更高的準(zhǔn)確性。常規(guī)的基因檢測(cè)方法是參考GenBank上已發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)序列設(shè)計(jì)特定的擴(kuò)增引物以樣品中待檢抗原的基因組為模板進(jìn)行RT-PCR擴(kuò)增，通過(guò)觀察擴(kuò)增產(chǎn)物的大小及序列比較來(lái)最終確定所檢樣品的種類。然而，常規(guī)的RT-PCR方法僅能對(duì)樣品中不同種類的抗原進(jìn)行區(qū)分卻不能對(duì)各抗原在樣品中具體拷貝數(shù)及所占比例進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定。為了解決這一問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)出了熒光定量PCR方法（qPCR），相比于傳統(tǒng)的RT-PCR方法，qRT-PCR具有更高的靈敏性，可以做到對(duì)病毒的絕對(duì)定量[20]。

除上述檢測(cè)方法之外，對(duì)BPIV3的診斷方法還包括電鏡診斷[20]、免疫熒光診斷[21]以及環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（LAMP）[22]等。這些方法有的成本昂貴僅適用于實(shí)驗(yàn)室研究，有的仍處于開(kāi)發(fā)階段，但隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷完善，越來(lái)越多的檢測(cè)手段將運(yùn)用到BPIV3的研究中，這將更有利于該病防治工作的開(kāi)展與實(shí)施。

5 疾病的治療和疫苗研究

5.1 病毒的治療

利巴韋林是一種廣譜抗病毒核苷酸類似物，它也可以用于對(duì)抗副黏病毒?？贵w治療BPIV3的研究報(bào)道較少而干擾素抗病毒研究相對(duì)較多[23-24]。研究表明，人干擾素α-2a會(huì)影響B(tài)PIV3的糖蛋白合成及病毒裝配[23]，運(yùn)用間接免疫熒光實(shí)驗(yàn)及電鏡探測(cè)等方法在體外直接觀察到在干擾素的影響下病毒HN蛋白發(fā)生了運(yùn)輸障礙[23]。

除了良好的飼養(yǎng)條件及合理的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，注射疫苗是預(yù)防BPIV3發(fā)生與傳播的必要方式。早期的BPIV3疫苗以滅活苗及弱毒苗為主且多為對(duì)抗牛多種呼吸系統(tǒng)病原的聯(lián)合疫苗。研究表明，BPIV3疫苗免疫一年后仍可在血清中檢測(cè)到中和保護(hù)抗體且具有免疫記憶[25]。亞單位疫苗是繼全病原體疫苗后產(chǎn)生的另一種疫苗，該疫苗的主要特點(diǎn)是只含有可以有效誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的抗原決定簇，避免了許多無(wú)關(guān)抗體的產(chǎn)生。研究人員利用桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)對(duì)BPIV3囊膜表面的糖蛋白HN進(jìn)行表達(dá)[26]，結(jié)果表明獲得的重組蛋白可與BPIV3陽(yáng)性血清發(fā)生特異性反應(yīng)，該研究為更有效且廉價(jià)的BPIV3疫苗生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

除上述兩種疫苗外，核酸疫苗在預(yù)防BPIV3感染方面也具有一定發(fā)展?jié)摿?。給小鼠注射編碼BPIV3糖蛋白的重組質(zhì)粒會(huì)使小鼠產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答且皮內(nèi)注射誘導(dǎo)產(chǎn)生的血清抗體水平要高于肌內(nèi)注射[27]。相比于傳統(tǒng)疫苗，核酸疫苗具有更強(qiáng)的免疫保護(hù)力且制備簡(jiǎn)單，但質(zhì)粒DNA可能誘導(dǎo)宿主自身免疫反應(yīng)以及外源基因可能整合到宿主基因組中等潛在危險(xiǎn)又限制了該類疫苗的開(kāi)發(fā)與利用。

5.2 疫苗研究

病毒嵌合疫苗是運(yùn)用分子生物學(xué)及基因工程等手段在基因水平上對(duì)病毒進(jìn)行操作，構(gòu)建能夠表達(dá)兩種以上病毒特異性抗原的基因工程疫苗，副流感病毒嵌合疫苗是目前的一項(xiàng)研究重點(diǎn)。最早的副流感病毒嵌合疫苗是以人副流感病毒3型（HPIV3）為載體進(jìn)行構(gòu)建的[28]。BPIV3與HPIV3同屬于副黏病毒科的呼吸道病毒屬，且二者具有血清學(xué)交叉反應(yīng)，然而由于種間抑制的存在，BPIV3在靈長(zhǎng)類動(dòng)物及人類身上的復(fù)制增殖能力受到了限制，其中HN及F蛋白是限制BPIV3在靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上復(fù)制的主要因素[29]。鑒于PIV3以上特點(diǎn)同時(shí)結(jié)合反向遺傳技術(shù)等基因工程方法，研究人員將BPIV3及HPIV3部分基因（N、HN及F）的編碼序列進(jìn)行互換[30]，以期構(gòu)建可用于對(duì)抗HPIV3的重組疫苗。除此之外，研究人員還以BPIV3為載體，成功構(gòu)建可以表達(dá)呼吸道合胞體病毒（RSV）[31]與麻疹病毒（MV）[32]抗原蛋白的重組病毒，其中PIV3-MV重組毒可在靈長(zhǎng)類身上有效誘導(dǎo)中和抗體的產(chǎn)生且對(duì)PIV3及MV的中和抗體滴度均超過(guò)1∶500。

6 展望

作為BRDC的主要病原，牛副流感病毒3型本身致病能力并不強(qiáng)，但在其他繼發(fā)病原等外界因素的聯(lián)合作用下，該病毒會(huì)導(dǎo)致牛產(chǎn)生嚴(yán)重的呼吸道癥狀，甚至引起病牛的死亡，因此該病正嚴(yán)重威脅著世界養(yǎng)牛業(yè)的發(fā)展。對(duì)我國(guó)BPIV3流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病毒已在多個(gè)省份廣泛流行[33]，而目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)商業(yè)化的BPIV3疫苗，因此加強(qiáng)該病相關(guān)預(yù)防及治療藥物的開(kāi)發(fā)與利用是接下來(lái)的研究重點(diǎn)。作為一種潛在的人用PIV3疫苗及病毒嵌合疫苗載體，BPIV3的研究正獲得越來(lái)越多的重視，因此除了加強(qiáng)對(duì)該病毒的預(yù)防之外還要充分發(fā)揮該病毒的優(yōu)勢(shì)之處使其為人類的健康事業(yè)及畜牧產(chǎn)業(yè)的合理、快速發(fā)展提供安全保障。

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Review of Bovine Parainfluenza Virus Type 3

Ran Xuhua，Zhang Yao,Wen Xiaobo
（College of Animal Science and Technology，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Daqing 163319）

Bovine parainfluenza virus type 3（BPIV3）was the leading pathogen of bovine respiratory disease，which was tentatively divided into three genotypes.BPIV3 was widely distributed in cattle industry worldwide.The co-infection of the BPIV3 with other viruses and bacteria might cause huge economic loss to cattle industry.The molecular structure，pathogenic mechanism，immune evasion，interspecies transmission of BPIV3 and diagnosis，control and prophylaxis against the related disease were summarized in this review.It would provide a reference to the basic research and prevention and control for disease associated with BPIV3 infection.

bovine parainfluenza virus type 3；immune evasion；interspecies transmission；diagnosis；control and prophylaxis

S858.23

A

1002-2090（2017）03-0024-05

10.3969/j.issn.1002-2090.2017.03.006

2016-04-29

黑龍江省農(nóng)墾總局“十二五”重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目（HNK125B-11-08A，HNK125B-11-02）；黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項(xiàng)目（YJSCX2015-Y19）；“十二五”農(nóng)村領(lǐng)域國(guó)家科技計(jì)劃課題（2012BAD12B03-3）。

冉旭華（1978-），女，副教授，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院畢業(yè)，現(xiàn)主要從事動(dòng)物病毒分子免疫學(xué)的研究工作。

聞曉波，男，副教授，E-mail：xiaobo_wen@byau.edu.cn。