子宮腺肌癥的藥物治療

田 沛(綜述)，郭紅燕(審校)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

·綜 述·

子宮腺肌癥的藥物治療

田 沛(綜述)，郭紅燕(審校)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

子宮內(nèi)膜異位癥；痛經(jīng)；月經(jīng)過多；藥物療法

子宮腺肌癥是一種良性疾病，是子宮有活性的內(nèi)膜(腺體與間質(zhì))侵入子宮肌層，周期性的出血使周圍的子宮肌層細(xì)胞不同程度增大與增生，使肌層形成球狀結(jié)節(jié)或囊腔(囊腔中充滿了溶解的紅細(xì)胞和含鐵血黃素)，從而引起子宮彌漫性增大、痛經(jīng)、月經(jīng)過多等相關(guān)癥狀、體征[1]。子宮腺肌癥自十九世紀(jì)末二十世紀(jì)早期被第一次報道后，人們對其進(jìn)行了大量的研究。目前治療子宮腺肌癥常用的藥物包括：孕激素(包括左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)——曼月樂)、促性腺激素釋放激素激動劑、口服避孕藥、芳香化酶抑制劑等。這些藥物分別制造了一個低雌激素(促性腺激素釋放激素激動劑、芳香化酶抑制劑)或高孕激素(口服避孕藥、孕激素)環(huán)境，從而達(dá)到消除癥狀的目的。但是，藥物治療僅僅是對癥治療，無法達(dá)到消除病灶的目的，一旦停藥就面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2]?，F(xiàn)將常用治療子宮腺肌癥藥物的研究狀況綜述如下。

1 孕激素治療子宮腺肌癥

單用高效孕激素通過抑制垂體促性腺激素的分泌，造成無周期性的低雌激素狀態(tài)，并與內(nèi)源性雌激素共同作用，導(dǎo)致高孕激素性閉經(jīng)和子宮內(nèi)膜蛻膜化，形成假孕[3]。一項(xiàng)對28例年齡27～49歲有中重度痛經(jīng)及月經(jīng)過多的子宮腺肌癥患者臨床隨訪顯示，在持續(xù)應(yīng)用醋酸炔諾酮3個月后，子宮腺肌癥所致的痛經(jīng)與月經(jīng)過多癥狀均有顯著改善(P<0.01)。其中，痛經(jīng)評分由治療前的(62.5±9.1)分降至(11.3±3.1)分(P<0.01)，子宮出血評分由治療前的(28.1±2.4)分降至(8.1±8.5)分(P<0.01)；28例中6例(21.4%)有短時間內(nèi)的不規(guī)則陰道出血，用藥2個月后，所有患者均無陰道出血。故認(rèn)為低劑量(5 mg/d)口服醋酸炔諾酮是治療有癥狀子宮腺肌癥的一個有效、耐受性良好的藥物[4]。有研究認(rèn)為，醋酸炔諾酮(2.5 mg/d)能顯著地緩解子宮腺肌癥所致疼痛，治療1年的患者滿意度更高，長期使用效果顯著，但孕激素的不良反應(yīng)較大，1/5的婦女出現(xiàn)性欲減低[5]。另一項(xiàng)研究認(rèn)為，與其他藥物治療相比，孕激素治療組出現(xiàn)閉經(jīng)、不規(guī)則陰道出血的人數(shù)更多，且長效孕激素組有更顯著的不良反應(yīng)[6]?？傊?，孕激素治療子宮腺肌癥是有效的，但不良反應(yīng)(如惡心、抑郁、體質(zhì)量增加、不規(guī)則陰道出血等)較多，其中不規(guī)則陰道出血為其主要不良反應(yīng)。

2 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂)治療子宮腺肌癥

曼月樂是以左炔諾孕酮為主要成分的宮內(nèi)給藥系統(tǒng)，每個裝置含左炔諾孕酮52 mg，每24 h釋放孕激素20 μg，通過使子宮內(nèi)膜蛻膜化、下調(diào)子宮內(nèi)膜上的雌激素受體減小子宮腺肌癥病灶，通過增加子宮收縮力減少血液流失，通過減少子宮內(nèi)膜前列腺素生成改善痛經(jīng)。故曼月樂可有效治療子宮腺肌癥，減輕子宮腺肌癥相關(guān)癥狀[7]。一項(xiàng)回顧性研究評估了曼月樂對有痛經(jīng)和(或)月經(jīng)過多的大子宮患者的影響，該研究收集了從2008年1月—2009年12月48例經(jīng)陰道超聲診斷為子宮腺肌癥(盆腔檢查子宮大小≥孕12周)的患者，隨訪中位時間為20個月(3～50個月)。結(jié)果顯示，患者痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀均有顯著緩解(P<0.01)，但子宮體積無顯著改變；曼月樂最常見的不良反應(yīng)是長期陰道點(diǎn)滴出血(n=28，58.3%)及環(huán)移位(n=18，37.5%)；隨訪患者中5例(10.4%)提早摘環(huán)，8例(16.7%)行子宮切除術(shù)，曼月樂的總成功率為68.8%(33/48)[8]。另一項(xiàng)多中心回顧性研究評估了曼月樂治療子宮腺肌癥相關(guān)月經(jīng)過多的效果，研究納入了2004年12月—2008年1月42例患者，平均年齡(43.2±0.8)歲。在放入曼月樂6個月時，閉經(jīng)4例(9.5%)、月經(jīng)過少3例(7.1%)、陰道點(diǎn)滴出血8例(19.0%)、正常月經(jīng)27例(64.3%)、月經(jīng)過多0例；12個月時，閉經(jīng)4例(9.5%)、月經(jīng)過少3例(7.1%)、陰道點(diǎn)滴出血5例(11.9%)、正常月經(jīng)30例(71.4%)、月經(jīng)過多0例；患者血紅蛋白水平顯著升高，子宮內(nèi)膜厚度顯著變薄(P<0.01)[9]。徐婧等[10]對68例子宮腺肌癥患者隨訪研究顯示，放置曼月樂6個月后，患者無痛經(jīng)發(fā)生，月經(jīng)量、子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度及CA125水平較治療前均有明顯下降，且隨著治療時間的延長，下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；放置后2周，15例(22.1%)患者有少量陰道流血，經(jīng)對癥治療后癥狀消失，無感染、明顯痤瘡及乳房脹痛感等發(fā)生。說明，對子宮腺肌癥患者早期行曼月樂治療，可以有效改善患者癥狀，減輕患者痛苦，且不良反應(yīng)少。一項(xiàng)前瞻性研究評估了曼月樂在治療子宮腺肌癥引起的中重度痛經(jīng)方面的效果，共60例患者納入研究。結(jié)果顯示，曼月樂放置6個月及12個月后，患者痛經(jīng)程度明顯減輕，痛經(jīng)評分從7.6分下降到0.6分(P<0.05)；子宮體積有所縮小，但無顯著性改變(P>0.05)[11]。一項(xiàng)縱向避孕研究評估了應(yīng)用不同宮內(nèi)避孕裝置對痛經(jīng)及其嚴(yán)重程度的影響，數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用銅制的宮內(nèi)避孕裝置不影響痛經(jīng)的嚴(yán)重程度，但是曼月樂可以顯著減輕痛經(jīng)的嚴(yán)重程度[12]。有研究顯示，3個月的曼月樂治療即可減少子宮腺肌癥患者痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀、改善貧血、改變子宮的影像學(xué)表現(xiàn)，但應(yīng)用3年后效果顯著下降，建議更換[13]。

與其他藥物相比，曼月樂被認(rèn)為是既可有效緩解子宮腺肌癥相關(guān)癥狀，又具有很好耐受性的藥物。一項(xiàng)納入62例患者的隨機(jī)對照研究比較了曼月樂與低劑量口服避孕藥在治療子宮腺肌癥相關(guān)疼痛與月經(jīng)過多方面的效果。結(jié)果顯示，兩者在緩解痛經(jīng)方面均有效，但曼月樂視覺模擬評分由(6.23±0.67)分下降至(1.68±1.25)分，比低劑量口服避孕藥痛經(jīng)評分由(6.55±0.68)分下降至(3.90±0.54)分的效果更顯著；兩者均能顯著減少子宮出血時間、縮小子宮體積，曼月樂更顯著[14]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究對比了曼月樂與其他藥物治療子宮腺肌癥的效果，應(yīng)用神經(jīng)功能缺損評分減少程度來評價2組治療效果。曼月樂組(42例)的治療總有效率為88.1%，而對照組(42例)僅為69.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且曼月樂組患者的痛經(jīng)癥狀及血清CA125改善情況均優(yōu)于對照組(P<0.05)[15]。另一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，治療第1年，曼月樂在改善貧血方面較子宮切除更有效(P<0.01)，雖然均能顯著提高生活質(zhì)量，但曼月樂對患者心理及社會生活的影響更小(P<0.01)[16]。

可見，曼月樂對于子宮腺肌癥引起的痛經(jīng)、月經(jīng)過多、貧血等癥狀療效顯著，對于減小子宮體積效果不甚明顯。曼月樂不良反應(yīng)少，月經(jīng)模式改變?yōu)槠渲饕涣挤磻?yīng)，但并不明顯影響患者依從性。放置時間較長后(>3年)，曼月樂勻速釋放孕激素的功能有所下降，可能會影響治療效果。

故對于那些已無生育需求又不接受手術(shù)切除子宮的患者，應(yīng)用曼月樂治療子宮腺肌癥相關(guān)痛經(jīng)、月經(jīng)過多、貧血等癥狀已成為首選。然而，子宮增大的患者，環(huán)移位或脫落發(fā)生率較高，需先行其他藥物治療(如促性腺激素釋放激素激動劑)，待子宮縮小后，再放置曼月樂。

3 促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮腺肌癥

促性腺激素釋放激素是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的一種10肽激素，通過垂體門脈系統(tǒng)以脈沖式釋放的形式刺激垂體前葉細(xì)胞合成、釋放卵泡刺激素和黃體生成素，促性腺激素釋放激素受體在生物體內(nèi)廣泛分布，目前已在多種垂體外組織(包括子宮肌層、子官內(nèi)膜、卵巢、子宮內(nèi)膜異位病灶、子宮腺肌癥病灶、子宮平滑肌瘤等)中發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素mRNA的表達(dá)。促性腺激素釋放激素激動劑是通過改變促性腺激素釋放激素的第6位和第10位氨基酸得到的，其生物效應(yīng)較天然促性腺激素釋放激素高50～100倍，半衰期長，穩(wěn)定性好。它作用于下丘腦-垂體-性腺軸，在最初促使促性腺激素大量分泌耗竭后，持續(xù)性抑制垂體促性腺激素分泌，使卵巢分泌雌激素水平明顯下降。亦可直接作用于子宮肌層、子官內(nèi)膜、子宮腺肌癥病灶，抑制其生長，減少其巨噬細(xì)胞數(shù)量和微脈管密度[1]。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了戈舍瑞林(3.6 mg/月)與來曲唑(2.5 mg/d)治療子宮腺肌癥的效果與不良反應(yīng)。3個月的治療后，2組患者的子宮體積(56.0%vs46.5%)與腺肌瘤體積(49.1%vs40.9%)均顯著縮小，2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。痛經(jīng)、月經(jīng)過多等癥狀均顯著改善，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。戈舍瑞林在治療子宮腺肌癥引起的慢性盆腔痛方面，效果顯著優(yōu)于來曲唑。戈舍瑞林組中，86%的患者治療過程中出現(xiàn)潮熱癥狀，無患者懷孕；來曲唑組中，無患者出現(xiàn)潮熱癥狀，其中2例懷孕[17]。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了地諾孕素(2 mg/d，口服)與曲普瑞林(3.75 mg/4周，皮下注射)治療子宮腺肌癥患者月經(jīng)過多及盆腔痛的效果。結(jié)果顯示，2組患者的盆腔痛癥狀均有顯著減輕，效果相同，但在減少月經(jīng)量及縮小子宮體積方面，曲普瑞林更加有效[18]。一些病例分析報道，有子宮腺肌癥的不孕患者在接受促性腺激素釋放激素激動劑短期治療停藥后6個月內(nèi)成功懷孕，研究顯示其可以縮小子宮體積、閉經(jīng)、減輕嚴(yán)重的痛經(jīng)，但是終止治療后，癥狀復(fù)發(fā)，子宮體積恢復(fù)到初始大小[7]?？梢姡傩韵偌に蒯尫偶に丶觿┰谥委熥訉m腺肌癥相關(guān)癥狀方面，效果等同于或者優(yōu)于其他藥物。然而其高發(fā)的和無法耐受的低雌激素不良反應(yīng)(包括血管舒縮癥狀、對骨密度的影響、對心血管系統(tǒng)的影響)使得其僅能短期應(yīng)用，且影響患者依從性。

針對促性腺激素釋放激素激動劑引起低雌激素不良反應(yīng)，Akira等[19]研究了長期、低劑量促性腺激素釋放激素激動劑治療(減量治療)的效果。研究共納入2003年1月—2008年3月的12例子宮腺肌癥患者，采用布舍瑞林鼻黏膜給藥，起始給藥濃度為900 μg/d，直至血清CA125降至正常水平，然后調(diào)整劑量為150～170 μg/d，使得雌激素水平維持在20～50 ng/L。6個月后，患者慢性盆腔痛癥狀均得到顯著緩解，血管舒縮癥狀顯著減輕，骨密度僅下降了(0.96±0.90)%。研究顯示，減量治療既可有效緩解子宮腺肌癥相關(guān)癥狀，又可減輕促性腺激素釋放激素激動劑所致的低雌激素不良反應(yīng)。但關(guān)于促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮腺肌癥何時及怎樣應(yīng)用雌激素反向添加療法，目前尚無定論。

促性腺激素釋放激素激動劑與曼月樂在治療子宮腺肌癥上均有較好療效。然而，促性腺激素釋放激素激動劑可以顯著縮小子宮體積，卻因低雌激素不良反應(yīng)而無法長期應(yīng)用，曼月樂縮小子宮體積的作用較差，且大子宮的子宮腺肌癥患者應(yīng)用曼月樂，環(huán)移位及脫落風(fēng)險高，故有學(xué)者進(jìn)行了促性腺激素釋放激素激動劑與曼月樂結(jié)合治療子宮腺肌癥的相關(guān)研究。研究共納入21例子宮體積≥12周的子宮腺肌癥患者，每28 d皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑 1次，3～4個療程后，當(dāng)B超提示子宮體積縮小至<10 cm3時，將曼月樂放置入宮腔，12個月時，患者月經(jīng)量顯著少于治療前的基礎(chǔ)水平[(53.8±11.7)%vs100%，P=0.03]，痛經(jīng)評分顯著降低[(58.2±11.5)分vs(93.7±0.2)分，P=0.005)]，子宮體積亦有顯著縮小[(276.6±32.1)cm3vs(311.4±32.3) cm3，P=0.005)]，治療期間不良反應(yīng)明顯減少。故對于有痛經(jīng)或月經(jīng)過多等癥狀的大子宮的子宮腺肌癥患者，促性腺激素釋放激素激動劑結(jié)合曼月樂治療，效果好、不良反應(yīng)少、耐受性好[20]。

因促性腺激素釋放激素激動劑不良反應(yīng)大、價格高，一些專家建議僅僅給予對其他藥物無效的或者術(shù)后高風(fēng)險的患者應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑治療，亦可術(shù)前應(yīng)用以縮小子宮體積或腺肌瘤體積以便于手術(shù)，亦可用于有生育要求的患者[4]。

4 口服避孕藥治療子宮腺肌癥

口服避孕藥治療子宮腺肌癥的機(jī)制為：減少經(jīng)血逆行與造成假孕效果(引起子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜蛻膜化和萎縮)。低劑量口服避孕藥安全、有效、可耐受、廉價，被認(rèn)為是治療子宮腺肌癥相關(guān)疼痛(痛經(jīng)、慢性盆腔痛等)最好的選擇，長期應(yīng)用效果顯著[1]。

有關(guān)口服避孕藥治療子宮腺肌癥的研究很少。口服避孕藥能使2/3有癥狀的子宮腺肌癥患者獲得長期滿意的疼痛控制[2]。與安慰劑相比，口服避孕藥增加了不規(guī)則子宮出血(60%vs26%)和惡心(24%vs0%)的發(fā)生率。所有口服避孕藥都會增加靜脈血栓的風(fēng)險，程度取決于孕激素與雌激素兩者的劑量，故可應(yīng)用最少添加量的雌激素來預(yù)防相關(guān)不良事件的發(fā)生[1]。

5 芳香化酶抑制劑治療子宮腺肌癥

芳香化酶是將雄激素、雄烯二酮、睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌激素、雌酮、雌二醇的酶。芳香化酶由2個多肽鏈組成，一個含有細(xì)胞色素p450，另一個含有細(xì)胞色素p450還原酶。芳香化酶是抑制雌二醇合成的極好的靶點(diǎn)，因?yàn)樗穷惞檀忌锖铣傻淖詈笠徊?，故下游其他重要的酶不會受到影響。研究表明?xì)胞色素p450在子宮腺肌癥病灶中有高表達(dá)，已有學(xué)者開始研究芳香化酶抑制劑治療子宮腺肌癥的效果。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了來曲唑(2.5 mg/d)與戈舍瑞林(3.6 mg/月)治療子宮腺肌癥的效果與不良反應(yīng)。研究顯示，治療4周、8周、12周時，2組患者的子宮體積、腺肌瘤體積均顯著縮小，痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)過多、異常子宮出血、性交痛等子宮腺肌癥相關(guān)癥狀均顯著緩解，且2組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，來曲唑組亦有2例在用藥過程中受孕?？梢?，芳香化酶抑制劑治療子宮腺肌癥的效果可與促性腺激素釋放激素激動劑媲美[17]。另一項(xiàng)前瞻性對照研究入組了38例痛經(jīng)、經(jīng)量增多的子宮腺肌癥患者，分為來曲唑組(20例)、孕三烯酮組(18例)。治療3個月后，來曲唑組痛經(jīng)緩解15例，月經(jīng)改善5例，子宮體積縮小6例；孕三烯酮組痛經(jīng)緩解10例，月經(jīng)改善4例，子宮體積縮小3例。來曲唑組痛經(jīng)視覺模擬評分下降程度大于孕三烯酮組，月經(jīng)量改善程度、子宮體積縮小程度2組相似?？梢?，來曲唑治療子宮腺肌癥的的效果優(yōu)于孕三烯酮[21]。然而，一些研究顯示，芳香化酶抑制劑不良反應(yīng)較大，停藥后復(fù)發(fā)率較高，因此患者滿意度不高。故芳香化酶抑制劑的長期治療是否優(yōu)于短期治療(在疼痛緩解、不良反應(yīng)、患者滿意度方面)仍有待研究[22]。

6 結(jié) 語

子宮腺肌癥藥物治療的目標(biāo)為：緩解痛經(jīng)、月經(jīng)過多、貧血等相關(guān)癥狀。藥物治療不能消除病灶，且藥物治療停止后又會復(fù)發(fā)，但不能認(rèn)為停藥后復(fù)發(fā)就代表藥物治療無效。用于治療子宮腺肌癥的藥物基本都是通過創(chuàng)造一個低雌激素(促性腺激素釋放激素激動劑、芳香化酶抑制劑)或高孕激素(口服避孕藥、孕激素)的環(huán)境來抑制子宮腺肌癥的病灶，并且長期使用都會出現(xiàn)不良反應(yīng)。所以，需要根據(jù)不同的癥狀及需求來制定個性化治療方案，亦可應(yīng)用不同藥物的配伍來提高療效、減輕不良反應(yīng)。促性腺激素釋放激素激動劑以其卓越的療效、曼月樂以其良好的療效與耐受性已被較多地應(yīng)用于臨床。但目前有關(guān)子宮腺肌癥藥物治療的相關(guān)研究有限，各種不同治療方案的有效性、安全性以及患者依從性等問題，尚需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證明。

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(本文編輯：許卓文)

2017-03-02；

2017-03-29

田沛(1990-)，女，河北石家莊人，北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事子宮腺肌癥及子宮內(nèi)膜異位癥診治研究。

R711.71

B

1007-3205(2017)05-0617-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.05.030