锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合DMARDs治療晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

田珈瑜，榮曉鳳（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016）

锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合DMARDs治療晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察

田珈瑜＊，榮曉鳳#（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016）

目的：觀察锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療晚期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效及安全性。方法：將明確診斷為RA的患者106例按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各53例。對照組患者僅給予DMARDs以及非甾體抗炎藥治療；治療組患者在對照組基礎(chǔ)上給予锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（A劑每瓶5 mL，內(nèi)含锝[99Tc] 0.05 μg；B劑每瓶內(nèi)含亞甲基二膦酸5 mg、氯化亞錫0.5 mg），取A劑和B劑各3支混合搖勻，常溫放置5 min后加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，ivgtt，qd。10 d為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療3個療程。觀察兩組患者臨床療效及治療前后晨僵時間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、紅細胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動性評分（DAS28）、腰椎骨密度T值，并比較兩組患者體征改善時間和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療組患者脫落1例，52例完成研究；對照組患者脫落3例，50例完成研究。治療組患者臨床總有效率為94.2%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者晨僵時間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、RF、CCP、CRP、DAS28、腰椎骨密度T值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述體征及實驗室檢查指標均顯著改善，且治療組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者體征改善時間均顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合DMARDs治療晚期RA療效較好，能夠快速地緩解患者體征，改善實驗室檢查指標，且安全性較好。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液；改善病情的抗風(fēng)濕藥物

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。其病理改變?yōu)榛ぱ住⒀荇栊纬?，并逐漸累及關(guān)節(jié)軟骨及骨，最終可致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。對于晚期難治性RA患者，常因未及時就診使病情處于高活動度，以致癥狀難以緩解；同時，部分患者常因濫用激素類藥物導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、骨質(zhì)疏松。甲氨蝶呤（MTX）與來氟米特（LEF）等抗風(fēng)濕藥聯(lián)用是目前臨床規(guī)范化治療RA的主要方案，其療效較好，但起效慢、患者依從性差、不良反應(yīng)發(fā)生率較高[1-2]；此外，生物制劑花費高，易誘發(fā)腫瘤、結(jié)核等疾病，且半衰期短，需反復(fù)注射[3]。目前，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液已用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床診治，并獲得了一定療效[4]。有研究顯示，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合其他藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎能明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛癥狀[5-6]。因此，本研究觀察了锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合改善病情的抗風(fēng)濕藥物（Disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療晚期RA的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）根據(jù)1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）修訂的分類標準[7]明確診斷為RA者；（2）DMARDs僅使用了MTX、LEF的患者或使用其他DMARDs已停用1月者；（3）處于重度活動期；（4）伴嚴重骨質(zhì)疏松。

排除標準：（1）合并其他疾病者，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、強直性脊柱炎（AS）等；（2）有嚴重心、肝、腎疾病或胃、十二指腸潰瘍病史者；（3）過敏體質(zhì)者。

脫落標準：（1）不能堅持完成3個療程者；（2）拒絕抽血復(fù)查實驗室檢查指標者。

1.2 研究對象

選擇2014年1月－2015年8月我科收治的明確診斷為RA的患者106例，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各53例。其中，治療組患者男性13例，女性40例；平均年齡（61.15±14.78）歲；平均病程（15.59±4.17）年。對照組患者男性14例，女性39例；平均年齡（62.19±15.27）歲；平均病程（16.35±3.68）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

對照組患者僅給予DMARDs，如MTX和LEF，以及非甾體抗炎藥（NSAIDs）洛索洛芬鈉進行治療，有胃部疾患者給予美洛昔康抗炎止痛。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上給予锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液（成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準文號：國藥準字H20000218，規(guī)格：A劑每瓶5 mL，內(nèi)含锝[99Tc]0.05 μg；B劑每瓶內(nèi)含亞甲基二膦酸5 mg、氯化亞錫0.5 mg），將A劑和B劑各3支混合搖勻，常溫放置5 min后加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，ivgtt，qd。10 d為1個療程，兩組患者連續(xù)治療3個療程。

1.4 觀察指標

（1）觀察兩組患者臨床療效。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]制訂療效評價標準——顯效：全部或主要癥狀消除，能正常參加勞動及工作，實驗室檢查指標顯著改善；有效：主要癥狀基本消除，生活基本能夠自理，工作和勞動能力基本恢復(fù)，實驗室檢查指標有所改善；無效：與治療前比較，各方面指標均無改善。顯效+有效=總有效。（2）觀察兩組患者治療前后晨僵時間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、紅細胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、疾病活動性評分（DAS28）和腰椎骨密度T值。（3）觀察兩組患者晨僵、靜息痛、關(guān)節(jié)壓痛和關(guān)節(jié)腫脹等體征的改善時間。（4）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 本研究完成情況

治療組患者脫落1例，52例完成研究；對照組患者脫落3例，50例完成研究。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療組患者臨床總有效率為94.2%，顯著高于對照組的80.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者治療前后體征及實驗室檢查指標比較

治療前，兩組患者晨僵時間、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、RF、CCP、CRP、DAS28、腰椎骨密度T值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者晨僵時間顯著縮短，壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)顯著減少，ESR、RF、CCP、CRP、DAS28和腰椎骨密度T值顯著降低，且治療組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.4 兩組患者體征改善時間比較

治療組患者晨僵、靜息痛、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹等體征改善時間明顯短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.5 不良反應(yīng)

本研究中不良反應(yīng)主要為轉(zhuǎn)氨酶升高、白細胞減少和胃腸道不適等，經(jīng)對癥治療后均好轉(zhuǎn)。治療組患者有3例轉(zhuǎn)氨酶升高、2例白細胞減少，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.6%；對照組患者4例轉(zhuǎn)氨酶升高、3例白細胞減少，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后體征及實驗室檢查指標比較（）Tab 2 Comparison of signs and lab indexes between 2 groups before and after treatment（）

表2 兩組患者治療前后體征及實驗室檢查指標比較（）Tab 2 Comparison of signs and lab indexes between 2 groups before and after treatment（）

注：與對照組比較，＊P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05；vs.before treatment，#P＜0.05

組別治療組n 52對照組腰椎骨密度T值-2.87±0.78 -2.01±0.58＊#-2.85±0.59 -2.48±0.40#50時間治療前治療后治療前治療后晨僵時間，min 182.33±23.36 81.17±14.46＊#187.45±18.99 118.81±27.63#壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，個17.61±6.68 4.45±2.48＊#16.96±7.36 12.51±6.20#腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，個16.51±6.14 4.22±2.41＊#14.73±7.97 11.06±6.80#ESR，mm/h 50.18±28.29 39.12±20.73＊#58.37±21.97 54.07±24.29#RF，IU/mL 480.43±209.94 150.25±83.25＊#449.35±113.82 196.25±94.66#CCP，U/mL 235.86±66.34 126.41±46.49＊#232.78±69.36 173.20±50.27#CRP，ng/L 30.03±12.97 12.89±5.33＊#29.46±8.01 18.86±4.68#DAS28，分6.09±0.90 4.18±0.67＊#6.11±1.18 5.52±1.19#

表3 兩組患者體征改善時間比較（，d）Tab 3 Comparison of sign improvement time between 2 groups（，d）

表3 兩組患者體征改善時間比較（，d）Tab 3 Comparison of sign improvement time between 2 groups（，d）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別治療組對照組關(guān)節(jié)腫脹10.38±1.46＊20.49±2.50 n 52 50晨僵12.06±1.95＊24.53±3.85靜息痛7.94±1.29＊20.28±1.64關(guān)節(jié)壓痛15.28±3.03＊27.68±3.44

3 討論

RA是一種全球性疾病，在美國，約6%的RA患者年齡超過65歲，其中女性患RA的終生風(fēng)險為3.6%，男性為1.7%[9]；在我國，其患病率為14.7/10萬，女性患病率高于男性。其致殘率極高，病程＞10年的RA患者有32%～50%的致殘率[10]，對患者工作和生活帶來極大的影響。

由于RA發(fā)病機制尚不明確，故目前治療RA的藥物（如NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、DMARDs、生物制劑、植物類藥物）雖多，但復(fù)發(fā)率高、副作用較大。臨床常用DMARDs治療RA，但晚期RA常常需要兩種或兩種以上DMARDs聯(lián)用來更好地控制病情，相應(yīng)地也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率[1-2]。長期服用NSAIDs在一定程度上可減輕關(guān)節(jié)腫痛，但易破壞骨關(guān)節(jié)；激素類藥物亦可以緩解癥狀，但長期不規(guī)律服用可加重骨質(zhì)疏松從而加重病情，導(dǎo)致后續(xù)治療難以進行；生物制劑療效明確、起效快，但花費高、療程長，且易產(chǎn)生抗藥性[3]。

锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液是放射性同位素99Tc標記在雙膦酸鹽（MDP）結(jié)構(gòu)上的一種化合物，主要成分為99Tc和亞甲基二磷酸鹽，其中99Tc是相對穩(wěn)定無輻射傷害的同位素；MDP能夠抑制破骨細胞功能和骨鈣流失，在短時間內(nèi)快速地吸附于骨組織的羥基磷灰石表面，并能明顯抑制破骨細胞活性，起到骨保護作用[6]。Tc是一種放射性核素，能清除體內(nèi)自由基，保護體內(nèi)超氧化物歧化酶活性，防止免疫復(fù)合物形成，具有免疫抑制作用[5]。有研究顯示，锝[99Tc]亞甲基二磷酸鹽能降低RA患者白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，起到抗炎作用，達到治療RA的目的[11]。另有文獻報道，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液在治療RA、Graves眼病等方面得到了廣泛應(yīng)用[12]。

本研究結(jié)果顯示，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合DMARDs治療更能快速地緩解晚期RA患者的關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、晨僵等體征，降低ESR、CRP、RF、CCP等實驗室檢查指標，且治療組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組患者腰椎骨密度T值較治療前明顯改善，且治療組明顯優(yōu)于對照組，從而表明锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液具有顯著的骨保護作用。

綜上所述，锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液聯(lián)合DMARDs治療晚期RA療效較好，能夠快速地緩解患者體征，改善實驗室檢查指標，且安全性較好。但本研究樣本量有限，尚需大樣本、多中心臨床研究證實。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of[99Tc]MDP Injection Combined with DMARDs in the Treatment of Advanced Rheumatoid Arthritis

TIAN Jiayu，RONG Xiaofeng（Dept.of Integrated Chinese and Western Medicine，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of[99Tc]MDP injection combined with disease-modifying anti-rheumatic drugs（DMARDs）in the treatment of advanced rheumatoid arthritis（RA）.METHODS：106 patients diagnosed as RA were divided into treatment group and control group according to random number table，with 53 cases in each group.Control group was only given DMARDs and non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）.Treatment group was additionally given[99Tc] MDP injection（A injection 5 mL containing 0.05 μg[99Tc]MDP；B injection containing MDP 5 mg，stannous chloride 0.5 mg）on the basis of control group；3 A injections and 3 B injections were mixed and shaken well，and then added into 0.9%Sodium chloride injection 100 mL after placing for 5 min，ivgtt，qd.A treatment course lasted for 10 d，and both groups received 3 courses of treatment.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as morning stiffness time，the number of swollen joint and tender joint，erythrocyte sedimentation rate（ESR），rheumatoid factor（RF），anti cyclic citrullinated peptide antibody（CCP），CRP，disease activity score（DAS28）and T values of lumbar bone mineral density before and after treatment.The time of sign improvement and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：In the treatment group，1 cases were dropped off，52 cases completed the study，3 cases of the control group were dropped off，50 cases completed the study.The total effective rate was 94.2%in treatment group，which was significantly higher than 80.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in morning stiffness time，the number of swollen joint and tender joint，ESR，RF，CCP，CRP，DAS28，T values of lumbar bone mineral density between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，above signs and lab indexes of 2 groups were improved significantly，and the treatment group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The time of sign improvement in treatment group was significantly shorter than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：[99Tc]MDP injection combined with DMARDs is effective for advanced RA，and can relieve sign rapidly and improve lab indexes with good safety.

Rheumatoid arthritis；[99Tc]MDP injection；Disease-modifying anti-rheumatic drugs

R593.22

A

1001-0408（2017）02-0240-03

2016-03-10

2016-06-28）

＊碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病。電話：023-89012864。E-mail：592807496@qq.com

#通信作者：副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療風(fēng)濕病的基礎(chǔ)與臨床。電話：023-89012863。E-mail：cyrxf@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.27