膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸HPV持續(xù)感染的療效觀察

董麗花，徐永萍，范明華（山東大學第二醫(yī)院婦產科，濟南 250033）

膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸HPV持續(xù)感染的療效觀察

董麗花＊，徐永萍#，范明華（山東大學第二醫(yī)院婦產科，濟南 250033）

目的：觀察膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b治療宮頸人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染的臨床療效。方法：選取宮頸HPV持續(xù)感染患者65例，按照隨機數(shù)字表法分為治療組（n＝35）和對照組（n＝30）。兩組患者均給予重組人干擾素α2b栓10萬IU，qod（睡前），治療時間為3個月；治療組患者在此基礎上給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液250 mL，ivgtt，qd，治療時間為14 d。觀察兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效、HPV轉陰率、宮頸炎評分、根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的療效及不良反應發(fā)生情況。結果：治療組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的總有效率（94.29%）明顯高于對照組（76.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組患者HPV轉陰率（77.14%）明顯高于對照組（36.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者宮頸炎評分均較治療前明顯降低，且治療組[（1.49±0.70）分]明顯低于對照組[（1.97±0.89）分]，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組患者根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的總有效率（88.57%）明顯高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療過程中均未見不良反應發(fā)生。結論：膦甲酸鈉聯(lián)合重組人干擾素α2b能有效抑制HPV病毒復制、提高HPV轉陰率、緩解宮頸炎癥狀，且安全性較高。

膦甲酸鈉；重組人干擾素α2b；宮頸；人乳頭瘤病毒；持續(xù)感染

宮頸病變是婦科的常見病和多發(fā)病，主要包括宮頸炎、宮頸尖銳濕疣、宮頸上皮內瘤變和宮頸癌等。隨著人們生活習慣的改變和生活水平的提高，宮頸病變的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，發(fā)病年齡趨于年輕化。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是引起宮頸病變的必要因素[1]，阻斷HPV感染可阻斷宮頸病變的進展，從一定程度降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率。膦甲酸鈉是一種廣譜抗病毒藥物，其作用機制為直接抑制病毒特異性DNA多聚酶和逆轉錄酶。近年來，膦甲酸鈉在臨床被逐漸用于治療宮頸HPV感染。本研究觀察了膦甲酸鈉聯(lián)合干擾素治療宮頸HPV持續(xù)感染的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）確診為宮頸高危型HPV持續(xù)感染（患者基底層細胞無高危型HPV感染時，間隔4～6個月或6～12個月的相鄰2次隨訪中，其陰道、宮頸檢測樣本均顯示高危型HPV陽性且為同種類型）的患者[2]；（2）年齡20～50歲；（3）有性生活史的女性。

排除標準：（1）妊娠期或哺乳期婦女；（2）合并霉菌、滴蟲、淋病奈瑟菌、支原體或衣原體感染者；（3）合并嚴重的心腦血管、肝、腎、免疫系統(tǒng)或造血系統(tǒng)原發(fā)疾病者；（4）合并精神疾病者；（5）過敏體質或對本研究藥物過敏者；（6）生殖道畸形或合并有生殖器官腫瘤擬行手術者。

脫落標準：（1）依從性差，未按時給藥、復診或自行改變治療方案者；（2）出現(xiàn)嚴重的不良反應，不能耐受者；（3）本研究期間服用其他藥物導致無法判斷療效和安全性者；（4）臨床資料記錄不全者。

1.2 研究對象

本研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取我院2015年1月－2016年1月就診的宮頸HPV持續(xù)感染患者65例。按照隨機數(shù)字表法分為治療組（n＝35）和對照組（n＝30）。兩組患者年齡、病程、孕次、產次、流產次數(shù)、首次性生活年齡、性生活史和性伴侶數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（）

組別治療組對照組n影響因素35 30年齡，歲36.51±5.90 38.03±6.08病程，月12.20±5.03 10.70±4.17孕次2.29±1.47 2.13±1.28產次1.40±0.88 1.37±0.76流產次數(shù)1.31±0.87 1.13±0.78首次性生活年齡，歲21.97±2.01 22.70±2.22性生活史，年13.49±5.03 14.73±5.56性伴侶數(shù)1.94±0.84 1.83±0.75

1.3 治療方法

兩組患者均給予重組人干擾素α2b栓[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，批準文號：國藥準字S20020103，規(guī)格：10萬IU/粒]10萬IU（置于陰道深處），qod（睡前），經期停用，治療時間為3個月。治療組患者在此基礎上給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000441，規(guī)格：250 mL∶3.0 g）250 mL，ivgtt，qd，治療時間為14 d（d1～d14）。由于膦甲酸納主要經腎臟代謝，故囑患者在滴注過程多飲水，以促進膦甲酸鈉排泄，減輕腎臟負荷。治療過程所有患者使用避孕套避孕。

1.4 療效判定標準與觀察指標

（1）根據(jù)兩組患者HPV病毒載量判定療效——痊愈：HPV病毒載量下降至＜1.0 pg/mL；顯效：HPV病毒載量下降≥60%；有效：HPV病毒載量下降30%～＜60%；無效：HPV病毒載量下降＜30%或上升?？傆行В饺?顯效+有效。（2）計算兩組患者HPV轉陰率，轉陰率＝痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）計算兩組患者宮頸炎評分，宮頸炎評分＝新柏氏液基細胞學檢測（TCT）評分[3]+體征（宮頸糜爛樣改變）評分。（4）根據(jù)兩組患者宮頸炎評分改善率判定療效[改善率＝（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%]——痊愈：TCT評分顯示陰性，宮頸光滑，改善率為100%；顯效：66%≤改善率＜100%；有效：33%≤改善率＜66%；無效：改善率＜33%?？傆行В饺?顯效+有效。（5）觀察兩組患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料以表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效比較

治療組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的總有效率（94.29%）明顯高于對照組（76.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療組患者HPV轉陰率（77.14%）明顯高于對照組（36.67%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者根據(jù)HPV病毒載量判定的療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy according to HPV viral loading amount between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后宮頸炎評分比較

治療前，兩組患者宮頸炎評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者宮頸炎評分明顯降低，且治療組[（1.49±0.70）分]明顯低于對照組[（1.97± 0.89）分]，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后宮頸炎評分比較（，分）Tab 3 Comparison of cervicitis score between 2 groups before and after treatment（，score）

表3 兩組患者治療前后宮頸炎評分比較（，分）Tab 3 Comparison of cervicitis score between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別治療組對照組治療后1.49±0.70＊#1.97±0.89＊n 35 30治療前3.14±0.73 3.07±0.58

2.3 兩組患者根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的療效比較

治療組患者根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的總有效率（88.57%）明顯高于對照組（73.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的療效比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of therapeutic efficacy according to improvement rate of cervicitis score between 2 groups[case（%%）]

2.4 不良反應

兩組患者治療過程中均未見不良反應發(fā)生。

3 討論

HPV是一類高度異質的雙鏈小分子DNA病毒，具有嚴格的組織特異性和種屬類別，且具有鱗狀上皮細胞的親嗜性，鱗狀上皮細胞在其分化過程中提供了病毒復制、病毒衣殼蛋白合成和病毒粒子包裝所需的內環(huán)境[4]。因此，宮頸鱗-柱狀上皮細胞交接處成為了HPV感染易發(fā)區(qū)域。HPV感染多為短暫性感染，通常在感染后自行消失，僅有10%～15%的患者呈持續(xù)性感染狀態(tài)[5]，持續(xù)性高危型HPV感染是導致宮頸癌前病變和宮頸癌的重要因素[6-7]。據(jù)報道，宮頸癌的發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤發(fā)病率第2位，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢[8]，故宮頸HPV持續(xù)感染的早發(fā)現(xiàn)早治療，對降低宮頸癌的病死率有重要意義。

HPV感染后的機體抵抗力降低，對病毒的清除力減弱，容易導致HPV的持續(xù)感染。干擾素作為一種廣譜抗病毒藥物，通過作用于病變部位細胞，與靶細胞受體結合，使細胞膜發(fā)生變化，進而激活細胞內抗病毒基因，產生抗病毒蛋白，增強吞噬細胞和殺傷細胞對病毒的殺傷作用，促進鱗狀上皮細胞再生，從而使感染得到有效控制[9-11]。本研究結果顯示，兩組患者給予重組人干擾素α 2b栓后均未見不良反應發(fā)生，對照組患者治療后的宮頸炎評分明顯降低，說明干擾素對宮頸HPV感染有一定的治療作用[11]。

膦甲酸鈉作為非核苷類廣譜抗病毒藥物，通過結合于病毒的RNA/DNA聚合酶焦磷酸結合位點，與核苷酸底物非競爭形式抑制或干擾酶活性，從而抑制病毒合成和復制，增強宿主對病毒的防御反應[13]。膦甲酸鈉在臨床常用于治療皰疹病毒、慢性乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒和HPV的感染，并抑制病毒的復制。本研究中治療組患者給予膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯(lián)合重組人干擾素α2b栓治療宮頸HPV持續(xù)感染，根據(jù)HPV病毒載量判定的療效明顯優(yōu)于對照組，且治療3個月后其HPV轉陰率明顯高于對照組，根據(jù)宮頸炎評分改善率判定的療效也明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結果顯示出治療組較對照組方案的明顯優(yōu)勢，且藥物安全性較好。

綜上所述，膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯(lián)合重組人干擾素α2b栓能有效抑制HPV病毒復制、提高HPV轉陰率、緩解宮頸炎癥狀，且安全性較高。但是，本研究只觀察了小樣本量患者治療3個月后的療效，具有一定局限性，所得結論有待大樣本、多中心的后續(xù)試驗進一步驗證。

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（編輯：陶婷婷）

Efficacy Observation of Foscarnet Sodium Combined with Recombinant Human Interferon α2b in the Treatment of Persistent Infection of Cervical HPV

DONG Lihua，XU Yongping，F(xiàn)AN Minghua（Dept.of Gynaecology and Obstetrics，the Second Hospital of Shandong University，Jinan 250033，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy of foscarnet sodium combined with recombinant human interferon α2b in the treatment of persistent infection of cervical HPV.METHODS：A total of 65 patients infected with HPV were enrolled in the study and divided into treatment group（n＝35）and control group（n＝30）.Both groups were treated with recombinant human interferon α2b 100 000 IU，qod（at bedtime），for 3 months；treatment group was additionally treated with Foscarnet chloride and sodium chloride injection 250 mL，ivgtt，qd，for 14 d.Therapeutic efficacy based on HPV viral loading amount，negative rate of HPV and cervicitis score were observed in 2 groups as well as therapeutic efficacy based on cervicitis score improvement rate and the occurrence of ADR.RESULTS：Total effective rate based on HPV viral loading amount of treatment group（94.29%）was significantly higher than that of control group（76.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The negative rate of HPV in treatment group（77.14%）was significantly higher than in control group（36.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The cervicitis scores of 2 groups were decreased significantly compared to before treatment，the treatment group[（1.49±0.70）score]was significantly lower than the control group[（1.97±0.89）score]，with statistical significance（P＜0.05）.The total effective rate based on improvement rate of cervicitis scores of treatment groups（88.57%）was significantly higher than that of control group（73.33%），with statistical significance（P＜0.05）.No ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Foscarnet sodium combined with recombinant human interferon α2b can effectively inhibit HPV virus，improve the negative rate of HPV，and also relieve the cervicitis with good safety.

Foscarnet sodium；Recombinant human interferon α2b；Cervical；Human papillomavirus；Persistent infection

R711.32

A

1001-0408（2017）02-0233-04

?德光，何之恒，藍柯.人乳頭瘤病毒及其致瘤機制的研究進展[J].生命科學，2008，

10.3969/j.issn.1004-0374.2008.06.006.

2016-07-25

2016-10-18）

＊住院醫(yī)師，碩士。研究方向：病理產科及婦科腫瘤。電話：0531-85875470。E-mail：azajiejie@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：病理產科、不孕癥、婦科內分泌及婦科腫瘤。電話：0531-85875470。E-mail：xuyongping 1117@sina.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.25