依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床觀察

馮怡墨，孫曉川，張曉冬，程澤沛（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 40006；.重慶市人民醫(yī)院三院院區(qū)，重慶 40004）

依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床觀察

馮怡墨1＊，孫曉川1#，張曉冬1，程澤沛2（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400016；2.重慶市人民醫(yī)院三院院區(qū)，重慶 400014）

目的：觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效及安全性。方法：選擇動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各33例。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予馬來酸桂哌齊特注射液320 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中，ivgtt，qd；治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，ivgtt，bid。兩組患者均治療14 d。比較兩組患者治療前后炎癥因子[白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平、大腦中動(dòng)脈收縮峰流速（MCAVp）、臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者IL-6、TNF-α、MCAVp水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平和MCAVp顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者臨床總有效率為90.91%，顯著高于對(duì)照組的63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效顯著，能有效降低患者的MCAVp，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性較好。

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；馬來酸桂哌齊特；依達(dá)拉奉

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）指腦底部或腦表面的病變血管破裂后，血液流入蛛網(wǎng)膜下腔而發(fā)生的一組臨床綜合征，動(dòng)脈瘤破裂為SAH的主要原因[1]。腦血管痙攣（CVS）是SAH較嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為30%～90%，可引起遲發(fā)性缺血性腦功能障礙或局部腦缺血，從而威脅患者的生命安全[2]。近年來，臨床上多采取在SAH發(fā)生的早期給予及時(shí)治療，以保護(hù)腦組織，防止CVS與后續(xù)嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本研究擬觀察依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性SAH后CVS的臨床療效及安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）突發(fā)起病，發(fā)病后72 h內(nèi)就診者；（2）頭顱CT確診為自發(fā)性SAH，頭顱數(shù)字減影血管造影（DSA）或CT血管成像（CTA）確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）SAH后出現(xiàn)神經(jīng)癥狀患者；（2）陳舊性腦梗死、顱內(nèi)腫瘤等患者；（3）強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、重癥肌無力患者；（4）血壓低于90/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）者；（5）血液疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病患者；（6）嚴(yán)重心、腎、肺等臟器功能不全者。

1.2 研究對(duì)象

選取2012年1月－2015年12月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科收治的動(dòng)脈瘤性SAH后CVS患者66例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各33例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of the general data between 2 groups（）

表1 兩組患者一般資料比較（）Tab 1 Comparison of the general data between 2 groups（）

組別治療組對(duì)照組t/χ2P n Hunt-Hess分級(jí)，例Ⅲ女Ⅳ33 33性別，例男19 17 0.260＞0.05 14 16年齡，歲53.8±9.71 53.1±10.12 0.670＞0.05Ⅰ2 2Ⅱ7 9 11 10 13 12Ⅴ0 0 0.330＞0.05

1.3 治療方法

兩組患者均采取鼻導(dǎo)管吸氧、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂、降低顱內(nèi)壓、止血等常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020125，規(guī)格：2 mL∶80 mg）320 mg加入0.9%氯化注射溶液500 mL中，ivgtt，qd；治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20050280，規(guī)格20 mL∶30 mg）30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，ivgtt，bid。兩組患者均連用14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療前后炎癥因子[（白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平和大腦中動(dòng)脈收縮峰流速（MCAVp）。（2）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[1]——顯效：臨床癥狀、體征基本消失，生活能夠自理，顱腦CT無新梗死灶；有效：有輕度椎體外系癥狀，臨床癥狀、體征顯著改善，生活基本自理，顱腦CT無新梗死灶；無效：臨床癥狀、體征改善不明顯，甚至出現(xiàn)惡化，顱腦CT有新梗死灶。總有效＝顯效+有效。（3）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子和MCAVp比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α水平及MCA Vp比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平及MCAVp均顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療組患者臨床總有效率為90.91%，顯著高于對(duì)照組的63.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.3 不良反應(yīng)

表2 兩組患者治療前后炎癥因子和MCAVp比較（）Tab 2 Comparison of inflammatory factor and MCA Vp level between 2 groups before and after treatment（）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子和MCAVp比較（）Tab 2 Comparison of inflammatory factor and MCA Vp level between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別治療組對(duì)照組n t P治療后90.13±11.10＊121.22±11.34＊2.021 0.013 33 33 IL-6，ng/L治療前10.31±2.67 10.41±2.73 0.351 0.713治療后8.01±2.01＊9.33±2.17＊3.071 0.005 TNF-α，ng/L治療前45.73±7.13 46.11±6.75 0.377 0.717治療后39.23±7.06＊43.51±8.21＊2.321 0.011 MCA Vp，cm/s治療前155.61±24.31 154.24±22.10 0.421 0.681

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of clinical efficacys between 2 groups[case（%%）]

治療期間兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，肝腎功能均未出現(xiàn)異常。

3 討論

SAH的危險(xiǎn)因素主要有吸煙、大量飲酒、高血壓、多發(fā)性動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈瘤體積較大、既往有動(dòng)脈瘤破裂病史等[3]。動(dòng)脈瘤是由于動(dòng)脈壁局部病變向外膨出，形成局限性永久性擴(kuò)張。CVS多發(fā)生于SAH后1～2周，由于此時(shí)腦動(dòng)脈處于異常收縮狀態(tài)，可導(dǎo)致缺血、缺氧性腦組織損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道，SAH后血腫機(jī)械刺激血管、一氧化氮、細(xì)胞因子和前列腺素為引起CVS的重要因素，使腦血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載；而炎癥反應(yīng)、血管平滑肌收縮、血管內(nèi)皮損傷及血液高黏滯性等為CVS發(fā)生的主要病理變化[4]。

鈣離子通道拮抗藥（CCB）等可緩解部分CVS，但只有20%～35%的CVS患者預(yù)后較好[5]。馬來酸桂哌齊特是一種新型哌嗪類鈣離子通道拮抗藥，臨床常用于治療缺血性腦血管疾病、顱腦外傷等。馬來酸桂哌齊特能拮抗鈣離子超載，使組織內(nèi)腺苷和環(huán)磷腺苷的含量提高，顯著擴(kuò)張相應(yīng)部位的血管；還能抑制血小板的聚集，降低血液黏度，從而改善微循環(huán)灌注[6]。SAH后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物及活性氧自由基為CVS的發(fā)病機(jī)制之一，而依達(dá)拉奉是一種新型的自由基清除劑和抗氧化劑，能抑制脂質(zhì)過氧化作用，調(diào)控凋亡相關(guān)基因表達(dá)，有效清除腦缺血后產(chǎn)生的毒性氧自由基等，從而改善腦血流、減輕CVS[7]。

SAH后痙攣血管周圍的炎癥因子被激活，釋放的TNF-α、IL-6與其他致炎因子共同激活白細(xì)胞，加重了CVS。其中，IL-6能提高血小板生成素活性、降低前列腺素E2水平、促進(jìn)腦細(xì)胞內(nèi)皮素合成與釋放，從而引起腦血管收縮；TNF-α可促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化、吞噬，加重炎癥反應(yīng)[8]。因此，降低IL-6、TNF-α水平能提高SAH后 CVS的臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且治療后治療組患者TNF-α、IL-6、MCA Vp水平明顯低于對(duì)照組，表明依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特能抑制SAH后CVS的炎癥反應(yīng)。SAH后CVS因腦組織缺血導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶水平升高，從而使脂質(zhì)過氧化物及氧自由基增加，加重腦損傷[7]，而依達(dá)拉奉能抑制黃嘌呤氧化酶、次黃嘌呤氧化酶的活性，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，降低氧自由基對(duì)腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害[9]；此外，依達(dá)拉奉還可阻止炎癥介質(zhì)白三烯產(chǎn)生，促進(jìn)前列環(huán)素合成，使炎癥反應(yīng)受到明顯抑制，減輕CVS嚴(yán)重程度[10]。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合馬來酸桂哌齊特治療動(dòng)脈瘤性SAH后CVS療效顯著，能有效降低患者的MCA Vp，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性較好。但本研究樣本量偏小，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探討。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Edaravone Combined with Cinepazide Maleate in the Treatment of Cerebral Vasospasm after Aneurismal Subarachnoid Hemorrhage

FENG Yimo1，SUN Xiaochuan1，ZHANG Xiaodong1，CHENG Zepei2（1.Dept.of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.Third Hospital District of Chongqing People’s Hospital，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of edaravone combined with cinepazide maleate in thetreatment of cerebral vasospasm（CVS）after aneurismal subarachnoid hemorrhage（SAH）.METHODS：66 patients with CVS after aneurismal SAH were selected and divided into control group and treatment group according to random number table，with 33 cases in each group.Control group was given Cinepazide maleate injection 320 mg added into 0.9%Sodium chloride injection 500 mL，ivgtt，qd，on the basis of coventional treatment；treatment group was additionally given Edaravone injection 30 mg added into 0.9%Sodium chloride injection 100 mL，ivgtt，bid.Both groups were treated for 14 d.Inflammatory factors（IL-6，TNF-α）levels，peak systolic velocity of middle cerebral artery（MCA Vp）before and after treatment，clinical efficacy and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the levels of IL-6，TNF-α and MCA Vp between 2 groups（P＞0.05）；after treatment，the levels of IL-6，TNF-α and MCA Vp were decreased significantly in 2 groups，and the treatment group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total effective rate of treatment group was 90.91%，which was significantly higher than 63.64%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Edaravone combined with cinepazide maleate has significant therapeutic efficacy on CVS after aneurismal SAH，and can effectively reduce the MCA Vp and inflammatory reaction with good safety.

Aneurismal subarachnoid hemorrhage；Cerebral vasospasm；Cinepazide maleate；Edaravone

R743

A

1001-0408（2017）02-0230-03

2016-09-11

2016-11-28）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：腦血管疾病。電話：023-89011162。E-mail：fymfym0642@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：腦血管疾病。電話：023-63520264。E-mail：sunxch1445@gmail.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.24