唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響Δ

梅 堅，王 靜，李 芹，梁 赟（.云南省第一人民醫(yī)院風濕免疫科，昆明 650032；2.云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 650032）

·藥物與臨床·

唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨質(zhì)疏松患者骨密度及骨代謝的影響Δ

梅 堅1＊，王 靜1，李 芹1，梁 赟2#（1.云南省第一人民醫(yī)院風濕免疫科，昆明 650032；2.云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 650032）

目的：探討唑來膦酸對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并骨質(zhì)疏松患者骨密度（BMD）及骨代謝的影響。方法：收集2012年3月－2015年1月在我院治療并自愿參加本研究的70例SLE合并骨質(zhì)疏松患者的臨床資料，按治療方案不同分為觀察組和對照組，各35例。兩組患者均給予潑尼松和羥氯喹以維持治療SLE，對照組患者在此基礎上加用鈣劑及骨化三醇等傳統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松藥物進行治療；觀察組患者在對照組基礎上加用唑來膦酸注射液4 mg，ivgtt，滴注時間＞30 min，每年1次，治療3年。記錄兩組患者治療前及治療1年后腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Ward’s三角區(qū)的BMD，治療前和治療1周及1年后血清中鈣、磷、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTx）、N端中段骨鈣素（N-MID-OT）、骨特異性堿性磷酸酶（B-ALP）水平，以及治療過程中的并發(fā)癥情況。結(jié)果：兩組患者治療前上述各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療1年后，兩組患者各部位BMD水平均明顯提高，且觀察組患者各部位BMD水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療1年后，兩組患者血磷、血鈣水平及對照組患者血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平明顯低于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組與對照組患者治療1年內(nèi)骨折及股骨頭壞死的發(fā)生率分別為5.71%和25.71%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：唑來膦酸可有效減輕SLE合并骨質(zhì)疏松患者骨吸收程度，降低骨代謝率，提高BMD，減少骨折及股骨頭壞死的風險。

唑來膦酸；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；骨質(zhì)疏松；骨密度；骨代謝

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種病因及發(fā)病機制尚未清楚的多器官、多系統(tǒng)受損的自身免疫疾病。目前，SLE患者的5年生存率約為98%，10年生存率約為84%，15年生存率約為76%[1-2]。雖然近年來較多研究證實部分新型治療藥物如利妥昔單抗、依帕珠單抗、阿貝莫斯等能有效減輕SLE患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，但糖皮質(zhì)激素仍是SLE的主要治療藥物。骨質(zhì)疏松是一種以骨小梁減少、骨皮質(zhì)變薄、骨礦鹽和骨基質(zhì)含量下降、骨脆性增加、骨折風險提高為特征的全身骨骼疾病[3]。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（Glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP）作為最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率僅次于老年性骨質(zhì)疏松和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。研究顯示，大約25%～46%的SLE患者合并骨量下降，4%～23%的SLE患者合并GIOP；除了激素的大量應用，維生素D的缺乏、炎癥與腎臟病變及相關(guān)藥物的應用也是導致SLE患者易于發(fā)生骨質(zhì)疏松的原因[4]。

目前，臨床上SLE合并骨質(zhì)疏松患者的治療藥物較多，包括活性維生素D、降鈣素、鈣劑、雙膦酸鹽等[5]。唑來膦酸作為一種新型雙膦酸鹽，已有較多研究證實其可有效抑制骨質(zhì)疏松患者的骨吸收活動，提高患者髖部及腰椎骨密度（Bone mineral density，BMD），同時不良反應較少，安全性較高[6-7]。本研究通過探討唑來膦酸對SLE合并骨質(zhì)疏松患者BMD及骨代謝的影響，旨在為此類疾病的臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準[8]；（2）年齡≥18歲；（3）所有患者經(jīng)歷過誘導緩解、鞏固治療階段，進入激素維持治療階段；（4）BMD測量提示骨質(zhì)疏松；（4）患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）絕經(jīng)女性患者；（2）肝腎功能嚴重損害者；（3）甲狀腺或甲狀旁腺疾病影響骨代謝者；（4）非骨質(zhì)疏松性骨病，如骨折、多發(fā)性骨髓瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤等的患者；（5）妊娠及哺乳期婦女；（6）存在唑來膦酸禁忌證者；（7）需長期應用性激素治療者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準后，選擇2012年3月－2015年1月在我院治療的70例SLE合并骨質(zhì)疏松患者的臨床資料，按照治療方案不同分為觀察組和對照組，各35例。其中，觀察組患者男性5例、女性30例；年齡19～50歲，平均（37.3±9.5）歲；SLE病程0.5～16年，平均（7.3±4.5）年；系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)（Systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）積分7～10分，平均（9.5±1.2）分。對照組患者男性3例、女性32例；年齡20～55歲，平均（36.9±9.8）歲；SLE病程1～14年，平均（7.6±4.7）年；SLEDAI積分6～10分，平均（9.4±1.3）分。兩組患者的年齡、性別、SLE病程、SLEDAI積分等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均給予潑尼松10 mg/d和羥氯喹200 mg，bid，以維持治療SLE，治療時間＞3個月；對照組患者在此基礎上長期應用碳酸鈣D3片（惠氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10950030，規(guī)格：600 mg鈣+125國際單位維生素D3/片）1片，qd+骨化三醇軟膠囊（青島正大海爾制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030491，規(guī)格：0.25 μg）0.25 μg，qd等傳統(tǒng)抗骨質(zhì)疏松藥物進行治療；觀察組患者在對照組基礎上加用唑來膦酸注射液4 mg（揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20123153，規(guī)格：5 mL∶4 mg）溶解于100 mL生理鹽水中，ivgtt，滴注時間＞30 min，每年1次，用藥前后監(jiān)測患者的肝腎功能及血鈣水平。治療時間為3年，隨訪觀察時間為治療1周及1年后。

1.4 觀察指標

（1）檢測兩組患者治療前及治療1年后腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Ward’s三角區(qū)的BMD；（2）檢測兩組患者治療前和治療1周及1年后血清中鈣、磷、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTx）、N端中段骨鈣素（N-MID-OT）和骨特異性堿性磷酸酶（B-ALP）水平；（3）觀察兩組患者治療1年后骨折及股骨頭壞死的發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.5 檢測方法及儀器

BMD的測定采用美國GE公司的雙能X線骨密度儀；血鈣、血磷的測定采用美國Baker公司的Encore-Ⅱ型生化自動分析儀；β-CTx、N-MID-OT、B-ALP的測定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒由上海極威生物科技有限公司提供。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用方差分析；計數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BMD比較

治療前，兩組患者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Ward’s三角區(qū)的BMD比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1年后，兩組患者各部位的BMD均明顯提高，且觀察組患者明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

治療前，兩組患者血鈣、血磷及血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療1年后，兩組患者血磷、血鈣水平及對照組患者血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平明顯低于治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表1 兩組患者治療前后BMD比較（，n＝35，g/cm2）Tab 1 Comparison of BMD between 2 groups before and after treatment（，n＝35，g/cm2）

表1 兩組患者治療前后BMD比較（，n＝35，g/cm2）Tab 1 Comparison of BMD between 2 groups before and after treatment（，n＝35，g/cm2）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別觀察組對照組腰椎t P治療1年后0.567±0.061＊0.505±0.052＊4.58＜0.001治療前0.736±0.052 0.740±0.060 0.30 0.77治療1年后0.853±0.051＊0.774±0.058＊6.05＜0.001股骨頸治療前0.641±0.055 0.628±0.061 0.94 0.35治療1年后0.735±0.052＊0.686±0.057＊3.76＜0.001大轉(zhuǎn)子治療前0.535±0.057 0.517±0.053 1.37 0.18治療1年后0.617±0.054＊0.583±0.059＊2.51 0.01 Ward’s三角區(qū)治療前0.420±0.052 0.410±0.055 0.78 0.44

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較（，n＝35）Tab 2 Comparison of bone metabolism indexes between 2 groups before and after treatment（，n＝35）

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較（，n＝35）Tab 2 Comparison of bone metabolism indexes between 2 groups before and after treatment（，n＝35）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組B-ALP，U/L 85.75±19.37 83.83±20.06 52.54±15.73＊#86.36±18.74 85.62±17.52 84.87±18.06時期治療前治療1周后治療1年后治療前治療1周后治療1年后血鈣，mmol/L 2.13±0.15 2.15±0.14 2.14±0.16 2.14±0.17 2.16±0.16 2.15±0.15血磷，mmol/L 1.46±0.15 1.45±0.17 1.48±0.18 1.45±0.16 1.47±0.17 1.46±0.14 β-CTx，ng/mL 0.38±0.08 0.36±0.07 0.19±0.09＊#0.37±0.07 0.35±0.08 0.36±0.07 N-MID-OT，ng/mL 15.56±3.47 14.87±3.56 10.47±2.15＊#15.54±3.66 15.39±3.63 15.04±3.53

2.3 并發(fā)癥

治療1年內(nèi)，觀察組患者有1例發(fā)生股骨頭壞死、1例發(fā)生股骨轉(zhuǎn)子間骨折，總發(fā)生率為5.71%（2/35）；對照組患者有4例發(fā)生股骨頭壞死、2例發(fā)生股骨頸骨折、2例發(fā)生股骨轉(zhuǎn)子間骨折、1例發(fā)生椎體壓縮性骨折，總發(fā)生率為25.71%（9/35）。觀察組患者治療過程中的并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝5.29，P＝0.02）。

3 討論

骨質(zhì)疏松是SLE患者最常見的并發(fā)癥之一，而糖皮質(zhì)激素是SLE的主要治療藥物，其可抑制成骨細胞的活性，阻礙骨原始細胞向骨細胞分化、骨鹽沉積下降，增加破骨細胞的數(shù)量和活性，加快骨吸收，促進骨溶解，同時可加速骨基質(zhì)蛋白的降解，抑制骨基質(zhì)蛋白的合成，加速1，25-二羥基維生素D3的代謝，減少腸道鈣離子的重吸收，促進鈣、磷離子從腎臟排泄[9]。研究顯示，糖皮質(zhì)激素的累積用量與骨質(zhì)疏松性骨折的風險呈正相關(guān)，長期應用糖皮質(zhì)激素可使SLE患者發(fā)生骨折的概率增加5.0%～21.4%，股骨頭缺血壞死的風險增加20%[10-11]。與健康人群比較，SLE患者血清白細胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平等明顯上升，而炎癥因子可明顯活化破骨細胞，加速骨吸收；此外，血清維生素D水平、腎臟損害、SLE常用治療藥物如抗風濕藥物和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等也是誘發(fā)SLE患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素[12]。

常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物如鈣劑、降鈣素、骨化三醇等的臨床效果有限；雙膦酸鹽作為臨床抗骨質(zhì)疏松的一線藥物，已被廣泛應用于骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、骨腫瘤轉(zhuǎn)移等的治療[13]，但傳統(tǒng)雙膦酸鹽藥物如阿侖磷酸鈉常需長期口服，藥物生物利用度較低，患者依從性較差，導致其抗骨質(zhì)疏松效果較差。唑來膦酸作為一種新型雙膦酸鹽藥物，每年僅需注射1次，藥物依從性較高，且靜脈注射后可直接與骨表面結(jié)合，通過抑制甲羥戊酸代謝中的關(guān)鍵酶而抑制破骨細胞的活性，減少骨溶解，從而提高BMD[14]。較多研究證實，唑來膦酸聯(lián)合鈣劑、維生素D等可明顯提高腰椎和髖部BMD，減輕骨質(zhì)疏松性疼痛，降低跌倒風險，其抗骨質(zhì)疏松效應明顯優(yōu)于阿侖磷酸鈉[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療1年后的腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子和Ward’s三角區(qū)的BMD均明顯高于對照組，充分說明了唑來膦酸能有效提高SLE合并骨質(zhì)疏松患者的BMD。

N-MID-OT主要由成骨細胞產(chǎn)生和分泌，又稱γ-羧基谷氨酸蛋白，主要功能為維持正常的骨礦化速度，其血清水平在一定程度可反映骨形成速率；β-CTx是Ⅰ型膠原蛋白降解產(chǎn)物，在骨吸收過程中由破骨細胞釋放入血，其血清水平反映了骨吸收情況；B-ALP是成骨細胞分泌的骨形成特異性標志物，主要集中于骨膜下和骨骺線等骨化部位，在一定程度上也能反映骨代謝情況[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后血鈣和血磷水平無明顯改變，而觀察組患者治療1年后血清β-CTx、N-MID-OT、B-ALP水平明顯低于治療前及對照組，說明唑來膦酸不僅可明顯抑制骨吸收過程，而且可通過骨吸收和骨形成之間的偶聯(lián)，間接抑制骨形成；但唑來膦酸的骨形成抑制作用較局限，骨轉(zhuǎn)換水平并未受到明顯限制[18]。此外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療1年內(nèi)發(fā)生骨折與股骨頭壞死的概率明顯低于對照組，這進一步證實了唑來膦酸能有效改善SLE合并骨質(zhì)疏松患者的預后，避免并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，唑來膦酸可有效減輕SLE合并骨質(zhì)疏松患者的骨吸收程度，降低骨代謝率，提高BMD，減少骨折及股骨頭壞死的風險。然而本研究的樣本量較小，僅為70例，同時并未對患者長期跟蹤隨訪調(diào)查，故結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究加以證實。

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Effects of Zoledronic Acid on Bone Mineral Density and Bone Metabolism in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Complicated with Osteoporosis

MEI Jian1，WANG Jing1，LI Qin1，LIANG Yun2（1.Dept.of Rheumatic Immunology，Yunnan First People’s Hospital，Kunming 650032，China；2.Dept.of Endocrinology，Yunnan First People’s Hospital，Kunming 650032，China）

OBJECTIVE：To explore the effects of zoledronic acid on bone mineral density（BMD）and bone metabolism in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）complicated with osteoporosis.METHODS：Clinical information of 70 patients with SLE complicated with osteoporosis who volunteered for the study were collected from our hospital during Mar.2012 to Jan.2015 in our hospital.They were divided into observation group and control group according to therapy plan，with 35 cases in each group.Both groups were given prednisolone and hydroxychloroquine for maintenance treatment of SLE.Control group was additionally given traditional anti-osteoporosis agents as calcium and calcitriol.Observation group additionally received Zoledronic acid injection 4 mg，ivgtt，dripping time＞30 min，once a year，on the basis of control group for 3 years.The lumbar BMD，femoral neck BMD，large rotor BMD，Ward’s triangle BMD before and after 1 year of treatment，and serum levels of calcium，phosphorus，β-CTX，N-MID and B-ALP in 2 groups before and after 1 week and 1 year of treatment were recorded as well as the complications during treatment.RESULTS：There was no statistical significance in above indexes between 2 groups before treatment（P＞0.05）.After 1 year of treatment，BMD of those parts in 2 groups were increased significantly，and those of observation group were significantly higher than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.After 1 year of treatment，there was no statistical significance in serum levels of calcium，phosphorus between 2 groups and in serum levels of β-CTX，N-MID and B-ALP in control group compared to before treatment，without statistical significance（P＞0.05）.Serum levels of β-CTX，N-MID and B-ALP in observation group were significantly lower than before treatment and control group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of fracture and femoral head necrosis in 2 groups were 5.71%and 25.71%within 1 year，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Zoledronic acid can effectively relieve bone absorption，reduce bone metabolism rate，increase BMD，and reduce the risk of fracture and the femoral head necrosis in patients with SLE complicated with osteoporosis.

Zoledronic acid；Systemic lupus erythematosus；Osteoporosis；Bone mineral density；Bone metabolism

R593.24+1；R681

A

1001-0408（2017）02-0197-04

2016-04-05

2016-08-20）

（編輯：胡曉霖）

國家自然科學基金資助項目（No.81260286）

＊主治醫(yī)師。研究方向：風濕免疫性疾病。電話：0871-63638784。E-mail：13888017962@139.com

#通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：內(nèi)分泌代謝性疾病。電話：0871-63627418。E-mail：13888660606@139.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.14