前列地爾聯(lián)合右美托咪定預處理對骨骼肌缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷保護的研究*

張順利，任志明，李建國△

(1.包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院麻醉科，內蒙古包頭 014030；2.內蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院麻醉科 014030)

論著·臨床研究 doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.04.007

前列地爾聯(lián)合右美托咪定預處理對骨骼肌缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷保護的研究*

張順利1，任志明2，李建國2△

(1.包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院麻醉科，內蒙古包頭 014030；2.內蒙古自治區(qū)包頭市第四醫(yī)院麻醉科 014030)

[摘要] 目的 探討前列地爾聯(lián)合右美托咪定預處理對骨骼肌缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷的保護作用。方法 選擇行單側下肢手術患者60名，年齡小于70歲，隨機分為對照組(A組)，右美托咪定組(B組)、前列地爾組(C組)、聯(lián)合用藥組(D組)4組，每組15例。C組和D組于止血帶加壓前15 min分別從靜脈滴入前列地爾10 μg,B組和D組于止血帶加壓前10 min從靜脈滴入右美托咪定1 μg/kg,A組滴入等量生理鹽水。分別于吸氧前(T1)、松止血帶后2 h(T2)、松止血帶后6 h(T3) 采集動脈血和靜脈血用于血氣分析及丙二醛(MDA)、人肺泡表面活性特異蛋白D(SP-D)的測量。結果 T2時刻B、C組和D組的肺泡動脈氧分壓差(PA-aDO2)和呼吸指數(RI)均明顯低于A組(P<0.05)，T3時刻各組PA-aDO2及RI均高于T1時刻(P<0.05)；T2和T3時刻B、C及D組MDA及SP-D均明顯低于A組(P<0.05)；T3時刻D組MDA及SP-D均明顯低于B、C組(P<0.05)。結論 靜脈注射前列地爾及右美托咪定對患者進行預處理能夠明顯減少骨骼肌缺血再灌注損傷及由此而引起的繼發(fā)性肺損傷，二者聯(lián)合應用作用更強。

右美托咪定；前列地爾；預處理；再灌注損傷；肺損傷

[Abstract] Objective To investigate the protective effects of combination alprostadil and dexmedetomidine preconditioning treatment on skeletal muscle ischemia reperfusion and secondary lung injuries.Methods Sixty patients aged less than 70 years old undergoing unilateral lower extremity surgery were randomly assigned into four groups:control group(group A),dexmedetomidine group(group B),alprostadil group(group C)and combined treatment group(group D) with 15 cases in each.In group C and D,10 μg alprostadil was given from vein at 15 min before tourniquet inflation,in group B and D 1 μg/kg dexmedetomidine was given from vein at 10 min before tourniquet inflation,the equal volume of normal saline was infused in control group.The blood samples were drawn from vein and artery for blood gas analysises and determination of malondialdehyde(MDA) and human pulmonary surfactant specific protein D (SP-D) concentrations at the time before oxygen inhalation(T1)，2 h after tourniquet deflation(T2),6 h after tourniquet deflation(T3) respectively.Results In group B,C and D,the alveolar arterial oxygen pressure difference(PA-aDO2)and respiratory index(RI) were significantly lower than those in group A at T2(P<0.05).PA-aDO2and RI were significantly higher at T3 than those at T1 in every groups(P<0.05);In group B,C and D,MDA and SP-D were significantly lower than those in group A at T2 and T3(P<0.05). In group D,MDA and SP-D were significantly lower than those in group B and group C at T3(P<0.05).Conclusion Alprostadil and dexmedetomidine are infused from vein preconditioning can attenuate the damages of skeletal muscle ischemia reperfusion and secondary lung injuries.The combination of alprostadil with dexmedetomidine can produce stronger effects.

止血帶為臨床骨科手術中常用的手術器械，但其引起的術中肢體的短暫缺血可造成肢體組織的缺血再灌注損傷，且常常可造成遠隔器官的損傷，其中肺臟是出現較早而且較重的受累器官[1]，右美托咪定是新型的α2受體激動劑，臨床發(fā)現通過靜脈注射后對組織的缺血再灌注有保護作用，研究者認為其可能通過抑制自由基和炎癥介質的產生而起作用[2]；前列地爾是脂質前列腺素E1(PGE1)，其具有改善微循環(huán)、減少缺血再灌注中氧自由基的生成、擴張肺血管及減少炎癥介質的生成等作用,從而達到減少組織的損傷[3]，本研究旨在研究將二者聯(lián)合應用在止血帶所引起的骨骼肌缺血再灌注及繼發(fā)性肺功能損傷的影響從而為臨床提供證據。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇擇期行單側下肢手術患者60名，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡小于70歲，無心腦血管疾病，無肺部疾病,止血帶加壓時間1.5～2.0 h，入室后隨機分為對照組(A組)，右美托咪定組(B組)、前列地爾組(C組)、聯(lián)合用藥組(D組)，每組15例，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查，并和患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 入室后所有患者監(jiān)測心電圖、血氧飽和度、無創(chuàng)血壓及心率，上肢橈動脈穿刺用來行動脈壓監(jiān)測及圍術期動脈血氣分析。入室后患者取側臥位，行L3～L4硬膜外聯(lián)合蛛網膜下腔阻滯麻醉，蛛網膜下腔阻滯麻醉藥物：1%羅哌卡因1.5 mL，回抽腦脊液1.5 mL,用量2.0～2.5 mL,麻醉平面控制于T8以下。兩組下肢氣壓止血帶加壓40 kPa，手術結束前20 min停止吸氧，整個手術過程靜脈輸入0.9%生理鹽水及乳酸林格氏液，術畢送回病房。藥物預處理方案：C組和D組于止血帶加壓前15 min分別從靜脈滴入前列地爾10 μg；B組和D組于止血帶加壓前10 min經靜脈微量泵注入右美托咪定1 μg/kg，A組滴入等量生理鹽水。

1.3 術中標本采集與處理 分別以下幾個時間點采集動脈血0.5 mL和靜脈血3 mL：面罩吸氧前(T1)、松止血帶后2 h(T2)、松止血帶后6 h(T3)。動脈血用于血氣分析，靜脈血立即冷凍保存于-70 ℃冰箱待測。靜脈血術后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定丙二醛(MDA)和人肺泡表面活性特異蛋白D(SP-D)。對以上各時間點肺功能進行評估，包括氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡動脈氧分壓差(PA-aDO2)、呼吸指數(RI)。PA-aDO2計算方式采用PA-aDO2=吸入氧濃度(FiO2)×[大氣壓(PB)-飽和水蒸汽壓(PH2O)]-動脈血PaCO2/呼吸商(RQ)-PaO2(其中PB=760 mm Hg，PH2O=47 mm Hg，RQ=0.8)，RI計算方式采用RI=PA-aDO2/PaO2。

2 結 果

2.1 患者一般情況比較 兩組患者年齡、性別、體質量及手術時間組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；止血帶加壓時間：A組(96.4±2.6)min、B組(100.7±3.1)min、C組(101.8±2.8)min、D組(98.5±3.6)min，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 3組患者各時刻肺功能的比較±s)

a：P<0.05與A組比較；b：P<0.05，與T1時刻比較。

2.2 肺功能比較 T2時刻B組、C組和D組的PA-aDO2和RI均明顯低于A組(P<0.05)，T3時刻各組PA-aDO2及RI均高于T1時刻(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 血漿MDA及SP-D比較 T2和T3時刻B、C及D組MDA及SP-D均明顯低于A組(P<0.05)；T3時刻D組MDA及SP-D均明顯低B、C組(P<0.05)。

表2 3組患者各時刻血漿MDA、SP-D比較

a：P<0.05與A組比較；b:P<0.05,與B、C組比較；c：P<0.05，與T1時刻比較。

3 討 論

本研究發(fā)現，B、C及D組在松止血帶2 h后的PA-aDO2，RI均明顯低于A組，同時松止血帶2 h和6 h后B、C及D組患者的MDA和SP-D水平均低于A組，松止血帶6 h后D組MDA及SP-D均明顯低B、C組，說明術前給予患者一定量的前列地爾和右美托咪定能夠減輕由于止血帶使用而引起的骨骼肌缺血再灌注損傷及由此而引起的繼發(fā)性肺損傷，二者聯(lián)合應用進行預處理較單獨應用治療效果更好。

止血帶為骨科手術中常用的一種醫(yī)療器械，其主要目的為減少出血及方便手術，但其應用中?？蓪е录〖毎膲乃兰按罅炕钚匝醯纳?，再灌注后缺血的肌組織生成大量的氧自由基[4-5]，自由基使組織中蛋白、脂類等物質受損[6]，細胞膜發(fā)生過氧化反應而受損，此過程中可引起機體一系列反應從而導致炎癥因子(如白細胞介素和腫瘤壞死因子等)及血小板激活因子的增加[4]，從而對加壓肢體及各重要器官產生影響，肺部由于其高灌注是骨骼肌缺血再灌注中最容易受累的器官。樊理華等[7]對28例單膝置換的患者研究發(fā)現，松止血帶后患者肺換氣功能下降，氧合功能受損；筆者之前的研究也發(fā)現骨骼肌缺血再灌注后，患者的肺功能受到一定的損傷[8]。

肺泡氧氣分壓與動脈血氧分壓之間存在一定的差值，即PA-aDO2，其聯(lián)合RI能夠間接判斷肺內氣體交換功能正常與否；MDA是細胞膜脂質過氧化后產生的終末代謝物質，許多研究中常用來評價再灌注后自由基對組織的損害程度[5-6]； SP-D由肺泡Ⅱ型上皮細胞和非纖毛支氣管上皮細胞產生，是許多肺表面活性特異蛋白中的一種，肺組織炎性反應或損傷時值會升高[9]，因此在本研究中選取以上指標作為判斷缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷的指標。

前列地爾注射液是利用藥物轉運系統(tǒng)原理制作的PGE1的脂微球靶向制劑，脂質體作為藥物載體可以保護藥物，具有一定的緩釋和靶向性。骨骼肌在缺血再灌注損傷中存在著“無復流”機制，也就是阻塞或痙攣的血管經治療再通后相應組織仍無血流重新灌注，前列地爾可以改善無復流現象，減少自由基的生成[10]；此外PGE1能夠減少由于缺血再灌注所引起的血液高凝，減少微血栓的生成，進一步減少再灌注期自由基的生成[11]。筆者前期研究已對前列地爾減少骨骼肌缺血在灌注損傷和繼發(fā)性肺損傷進行了相關報道，并證實其能夠對骨骼肌缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷起保護作用[8]，陳立新等[12]研究發(fā)現前列地爾能夠改善病變組織，起到保護圍術期由于機械通氣而造成的肺損傷的作用。San等[13]研究也發(fā)現PGE1通過抑制白細胞的激活和過氧化物酶的活性從而減少氧自由基的產生，梅晰凡等[14]研究發(fā)現，對大鼠骨骼肌缺血再灌注損傷進行前列地爾預處理，可以升高超氧化物歧化酶、過氧化氫酶等具有清除自由基作用的酶的活性，從而間接地表明前列地爾可以明顯減少骨骼肌中氧自由基的生成；在本研究中發(fā)現C組和D組止血帶加壓前給予10 μg前列地爾，松止血帶2 h后PaCO2、PA-aDO2及RI均明顯低于A組，MDA及SP-D均明顯低于A組，這說明術前采用前列地爾進行預處理能夠明顯減輕骨骼肌缺血再灌注和繼發(fā)性肺損傷，這和以上的研究結果是相同的。

右美托咪定為新型的α2受體激動劑，由于其結構特點能夠和自由基直接發(fā)生反應從而中和他們的苯基和咪唑環(huán)，并且能夠激活體內主要的抗氧化酶-超氧化物酶(SOD)的活性中心[15]。組織缺血再灌注后可以引起機體的炎性反應，表現為炎性因子大量釋放，從而對機體產生不良影響[16]，有研究發(fā)現右美托咪定可以激動突觸后α2受體抑制負反饋作用從而降低腺苷環(huán)化酶的活性，從而抑制炎性反應減少組織損傷[17]；也有研究發(fā)現右美托咪定可以直接作用于人體的中性粒細胞上α2受體并對其功能進行調節(jié)，從而達到減少炎性反應的作用[15]。Korur等[18]研究發(fā)現，右美托咪定對α2受體激動后能夠抑制腎上腺素和去甲腎上腺素及皮質醇類的釋放，而組織及血液中兒茶酚胺類水平的增高能夠增加自由基的生成，再灌注后使組織受損增加，因此右美托咪定可能通過以上作用減少組織的損傷[19]，以上研究的結果和本研究果具有一致性，即右美托咪定能夠減少缺血再灌注后自由基損傷和炎性反應，但同時筆者也發(fā)現T2時刻B組的PA-aDO2和RI均明顯低于A組，這說明右美托咪定能夠減少由于骨骼肌缺血再灌注后所引起的繼發(fā)性肺損傷，這是以往研究中所沒有涉及的。

綜上所述，靜脈注射前列地爾及右美托咪定對患者進行預處理能夠明顯減少由于止血帶加壓而引起的骨骼肌缺血再灌注損傷以及由此而引起的繼發(fā)性肺損傷，二者聯(lián)合應用較單獨應用更有價值。

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The research of protective effects of alprostadil combined with dexmedetomidine preconditioning on skeletal muscle ischemia reperfusion and secondary lung injuries*

ZhangShunli1,RenZhiming2,LiJianguo2△

(1.DepartmentofAnesthesia,theSecondaffiliatedHospitalofBaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia014030,China；2.DepartmentofAnesthesia,theFourthHospitalofBaotou,Baotou,InnerMongolia014030,China)

dexmedetomidine;pretreatment;alprostadil;reperfusion injury;injury of lung

社會發(fā)展科技支撐項目(2014S2003-4-3)。 作者簡介：張順利(1974-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事臨床麻醉及疼痛治療研究?！?/p>

，E-mail:38739569@qq.com。

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1671-8348(2017)04-0453-03

2016-09-26

2016-10-24)