黃花倒水蓮口腔速崩片的制備及體外溶出行為考察Δ

吳 衛(wèi)，劉業(yè)瀅，黃 瑩，劉莉平，廖麗圓，段小群（桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西桂林 541004）

·民族醫(yī)藥·

黃花倒水蓮口腔速崩片的制備及體外溶出行為考察Δ

吳 衛(wèi)＊，劉業(yè)瀅，黃 瑩，劉莉平，廖麗圓，段小群#（桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西桂林 541004）

目的：制備黃花倒水蓮口腔速崩片并考察其體外溶出行為。方法：采用粉末直接壓片制備速崩片。以崩解時限為評價指標，通過單因素及正交試驗對處方中填充劑甘露醇與崩解劑微晶纖維素用量比、藥材浸膏加入量、潤滑劑硬脂酸鎂加入量等影響因素進行考察。通過體外溶出度試驗（以水為溶出介質(zhì)，槳法）對優(yōu)化后處方所制速崩片的溶出效果（以遠志皂苷元為對照品）進行評價。結(jié)果：最優(yōu)處方為藥材浸膏加入量15%、甘露醇與微晶纖維素用量比1.5∶1、硬脂酸鎂加入量1.0%；所制片劑崩解時限為（31±4）s、硬度為（3.4±0.2）kg、脆碎度為（0.23±0.07）%（RSD均小于0.11%，n＝3）；5 min內(nèi)總皂苷累積溶出度達到90%以上，溶出參數(shù)T50＝0.84 min、Td＝1.77 min。結(jié)論：制備的黃花倒水蓮口腔速崩片在水溶液中可快速崩解和溶出。

黃花倒水蓮；口腔速崩片；制備；處方優(yōu)化；正交試驗；溶出度

中草藥黃花倒水蓮為遠志科植物黃花倒水蓮（Polygala fallax Hemsl）的根，主產(chǎn)于廣西、廣東、湖南等地，為壯、瑤、苗等少數(shù)民族常用藥之一[1]。黃花倒水蓮味甘，性平，具補氣血、壯筋骨、祛濕、散癖之功效，可用于病后體虛、腰膝酸痛、跌打損傷、黃疸、水腫、月經(jīng)不調(diào)等[2-3]，民間多用其作補益藥使用，也有用來治療慢性肝炎[4]。黃花倒水蓮主要含皂苷類化合物，如遠志酸型皂苷、黃花倒水蓮皂苷等[5-6]，具有抗炎、增強免疫、調(diào)脂、抗病毒等藥理作用[7-9]，有較好的藥用價值和開發(fā)前景。

口腔速崩片（Rapidly disintegrating oral tablets，RDT）是一種新型固體速釋制劑，具有崩解迅速、服用方便、生物利用度高、可避免首關(guān)效應(yīng)和胃降解作用等特點，特別適用于吞咽不便的老人、孕婦、嬰幼兒等特殊人群[10]。口腔速崩片在藥物制劑中已得到廣泛應(yīng)用，有不少藥物已經(jīng)研制成速崩片，如硫酸嗎啡口腔崩解片、硫辛酸口腔崩解片等[11-12]。黃花倒水蓮常用來調(diào)養(yǎng)身體虛弱，適用于產(chǎn)婦、老人或病后體虛者，但在民間其用法非常簡單，一般是將黃花倒水蓮切片水煎服或是燉湯，目前市場上沒有適宜的劑型可供使用。因此，根據(jù)臨床需要，筆者通過對黃花倒水蓮藥材進行提取純化而制備黃花倒水蓮口腔速崩片，并采用正交設(shè)計試驗對速崩片的處方及制備工藝進行優(yōu)化，為該藥材的進一步開發(fā)利用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

SDP-O小型手動壓片機（江蘇天誠機械有限公司）；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；78X-2片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；MS電子天平（瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司）；FT-2000SE脆碎度檢查儀、YD-35智能片劑硬度儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；UV-1201（北京瑞利分析儀器公司）；LGJ-12冷凍干燥機（北京松源華興科技發(fā)展有限公司）；ZRC-6FT智能溶出度測定儀（北京聯(lián)合科力科技有限公司）。

1.2 藥材、藥品與試劑

黃花倒水蓮藥材[購自桂林市六合路中藥材市場，批號：201506，經(jīng)桂林醫(yī)學(xué)院生藥學(xué)教研室杜澤鄉(xiāng)教授鑒定為遠志科植物黃花倒水蓮（Polygala fallax Hemsl）的根]；遠志皂苷元（中國食品藥品檢定研究院，批號：111572-200702，純度：＞98%）；甘露醇（河南盛之德商貿(mào)有限公司）；微晶纖維素（MCC）、硬脂酸鎂（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；95%乙醇（西隴化工股份有限公司）；香草醛、冰醋酸、高氯酸等均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃花倒水蓮藥材的提取與純化

取黃花倒水蓮藥材2 kg，粉碎成粗粉，加5倍量水浸泡一定時間后，加熱回流提取2次，每次提取1 h，合并中藥提取液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至600 mL。采用水提醇沉法對黃花倒水蓮提取液進行純化，具體方法：在中藥提取液中加乙醇使含醇量達75%，密封放置冰箱，靜置12 h后，過濾去除沉淀的雜質(zhì)；收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀揮去乙醇，冷凍干燥后得黃花倒水蓮提取物213 g，浸膏得率為10.65%。

2.2 口腔速崩片的制備

口腔速崩片的制備常采用粉末直接壓片法和濕法制粒壓片法。經(jīng)前期試驗比較發(fā)現(xiàn)，相同處方采用濕法制粒壓制所得片劑硬度上優(yōu)于粉末直接壓片，但崩解時限過長，很難達到速崩效果。因此，本試驗采用粉末直接壓片法制備黃花倒水蓮速崩片，具體方法：分別將原輔料粉碎，過100目篩，按處方比例稱取藥材浸膏與輔料，混合均勻，用小型手動壓片機壓制得黃花倒水蓮速崩片，片質(zhì)量約為0.2 g。

2.3 速崩片處方輔料種類及用量的單因素考察

2.3.1 填充劑與崩解劑用量比 制備速崩片的關(guān)鍵在于尋找適合的崩解材料。筆者在前期試驗通過比較發(fā)現(xiàn)，MCC作為崩解劑，可壓性好，且兼有載合、助流等作用，適用于粉末直接壓片。口腔崩解片一般都要求口感良好，甘露醇味甜，用于口腔有舒適感，因此，以甘露醇為填充劑及矯味劑、MCC為崩解劑，對甘露醇與MCC的用量比進行考察。當(dāng)二者質(zhì)量比為1∶1、1.2∶1、1.5∶1、1.7∶1、1.9∶1、2.2∶1時，所制速崩片崩解時限結(jié)果見圖1A。由圖1可見，隨著甘露醇用量的增加，崩解時限越短，但當(dāng)甘露醇與MCC用量比大于1.7∶1時粉末黏沖明顯。綜合考慮，選擇填充劑甘露醇與崩解劑MCC的用量比為1.7∶1左右。

圖1 2種因素對崩解時限的影響Fig 1 Effects of 2 factors on disintegration time

2.3.2 藥材浸膏加入量 速崩片中由于中藥浸膏本身具有一定黏性，遇水后黏性表現(xiàn)更明顯，因此，藥材浸膏加入量將影響片劑的崩解快慢。分別加入占片劑總質(zhì)量10%、15%、17%、20%、25%、30%的黃花倒水蓮浸膏粉末，經(jīng)粉末直接壓片，測定崩解時限，結(jié)果見圖1B。

圖1B結(jié)果表明，當(dāng)速崩片中藥材浸膏加入量超過25%后，隨著浸膏量的增加崩解時限明顯延長，故藥材浸膏加入量對崩解影響顯著。綜合考慮，處方中加入15%～25%的藥材浸膏較為適宜。

2.3.3 潤滑劑用量 分別加入占片劑總質(zhì)量0.25%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%的硬脂酸鎂，粉末直接壓片。結(jié)果表明，當(dāng)硬脂酸鎂含量為0.5%～1.5%時硬度適宜，崩解時限較短（圖略）。

2.4 正交試驗優(yōu)化處方

通過單因素試驗考察結(jié)果，初步確定制劑處方組成為20%藥材浸膏、1.0%潤滑劑，余下部分為填充劑甘露醇與崩解劑MCC。設(shè)計正交試驗對處方進行優(yōu)化，以甘露醇與MCC的用量比（A）、硬脂酸鎂加入量（B）、藥材浸膏加入量（C）為考察因素，每個因素確定3個水平，以崩解時限為評價指標，按L9（34）正交表進行試驗。因素與水平見表1，試驗安排與結(jié)果見表2，方差分析結(jié)果見表3。

表1 因素與水平Tab 1 Factors and levels

表2 試驗安排與結(jié)果Tab 2 The arrangement and results of test

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Variance analysis results

由表2中極差R值可以看出，各因素對片劑崩解時限的影響大小為C＞A＞B；表3方差分析結(jié)果顯示，C因素對崩解快慢有顯著性影響，而A、B因素?zé)o顯著性影響。綜合考慮粉末流動性、壓片情況等因素，確定黃花倒水蓮口腔速崩片最優(yōu)處方為A1B2C1，即藥材浸膏加入量為15%，甘露醇與MCC用量比為1.5∶1，潤滑劑硬脂酸鎂加入量為1.0%。

取黃花倒水蓮藥材同一批浸膏樣品3份，按上述最優(yōu)處方制備黃花倒水蓮速崩片，按片劑質(zhì)量要求進行質(zhì)量檢查。結(jié)果所制速崩片外觀光潔、色澤均勻，崩解時限為（31±4）s（RSD＝0.11%，n＝6）；硬度為（3.4±0.2）kg（RSD＝0.06%，n＝3）；脆碎度為（0.23±0.07）%（RSD＝0.31%，n＝3）。以上表明所得制劑符合片劑相關(guān)質(zhì)量要求，且制備工藝穩(wěn)定可行，處方工藝重現(xiàn)性良好。

2.5 溶出效果評價

2.5.1 總皂苷含量測定方法 黃花倒水蓮皂苷含量的測定多采用紫外分光光度法（UV）[13-14]。黃花倒水蓮總皂苷主要為五環(huán)三萜皂苷類遠志皂苷[5]，因此，筆者以遠志皂苷元為對照品，采用香草醛-冰醋酸-高氯酸作為顯色劑，以UV法在580 nm波長處測定黃花倒水蓮總皂苷含量。前期試驗表明片劑輔料在此波長下無干擾。

2.5.2 標準曲線的繪制 精密取遠志皂苷元對照品5 mg，以甲醇溶解定容至10 mL。分別吸取40、60、80、100、120 μL，水浴揮干溶劑，加入5%香草醛-冰醋酸溶液0.2 mL，高氯酸0.8 mL，于60℃水浴加熱20 min，冷卻，加入冰醋酸5 mL，搖勻，在波長為580 nm處測定其吸光度。以吸光度（A）為縱坐標、遠志皂苷元質(zhì)量濃度（c）為橫坐標，得回歸方程：A＝0.055 14c－0.002 03（r＝0.999 3），結(jié)果表明遠志皂苷元檢測質(zhì)量濃度線性范圍為3.3～10 μg/mL。

2.5.3 精密度及穩(wěn)定性試驗 取黃花倒水蓮浸膏約0.5 g，精密稱定，加入100 mL蒸餾水溶解，過濾。吸取濾液100 μL水浴蒸干，按“2.5.2”項下方法加入香草醛-冰醋酸、高氯酸顯色，于580 nm波長處測定吸光度。于同日內(nèi)測定5次，計算得日內(nèi)RSD為1.32%（n＝3）；同法連續(xù)測定5 d，計算得日間RSD為2.57%（n＝3），表明精密度良好。取黃花倒水蓮?fù)粯悠罚苽涑晒┰嚻啡芤汉蠓謩e放置0、2、4、6、8、12 h后測定吸光度，計算RSD為1.86%（n＝3），表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.5.4 回收率試驗 取黃花倒水蓮口腔速崩片20片，研磨粉碎，精密稱取9份適量粉末，分別精密加入遠志皂苷元對照品（高、中、低水平）適量，置于10 mL量瓶內(nèi)，加蒸餾水定容搖勻，濾過。吸取濾液100 μL水浴蒸干，按“2.5.2”項下方法加入香草醛-冰醋酸、高氯酸顯色，于580 nm波長處測定吸光度，計算回收率。結(jié)果高、中、低水平遠志皂苷元的回收率平均值分別為99.16%、98.45%、98.01%，總平均回收率為98.54%（RSD＝1.66%，n＝3），表明方法準確度符合要求。

2.5.5 速崩片中遠志皂苷元含量的測定 取3批黃花倒水蓮速崩片各3份進行含量測定，結(jié)果遠志皂苷元占標示百分含量分別為101.04%、97.51%、104.15%（RSD分別為0.20%、0.11%、0.80%，n＝3）。

2.5.6 溶出度的測定 依照2015版《中國藥典》（四部）溶出度測定法（槳法）測定總皂苷溶出度[15]。分別取速崩片6片，以蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r/min，溫度為37℃，以藥片放入時開始計時。分別于0.5、1、2、5、10、20、30 min吸取溶液5 mL，0.45 μm微孔濾膜過濾，同時補加等量蒸餾水5 mL，取濾液蒸干，加入5%香草醛-冰醋酸溶液0.2 mL、高氯酸0.8 mL，于60℃水浴加熱20 min，冷卻，加入冰醋酸5 mL搖勻，在波長為580 nm處測定其吸光度。計算得總皂苷在不同時間中的累積溶出度平均值分別為28.70%、48.66%、84.36%、91.94%、92.73%、94.11%、94.30%。采用Weibull分布模型進行擬合，計算黃花倒水蓮口腔速崩片中總皂苷的溶出參數(shù)T50＝0.84 min，Td＝1.77 min，表明藥物崩解迅速，5 min內(nèi)藥物累積溶出度達到90%以上，因此，所制速崩片在水溶液中可滿足速崩、速溶的要求。

3 討論

近年來，隨著我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，傳統(tǒng)藥用輔料質(zhì)量不斷提高，新的藥用輔料不斷涌現(xiàn)，給口腔速崩固體制劑的發(fā)展帶來新的契機。口腔速崩片是否能達到理想的速崩效果關(guān)鍵在于崩解劑的選用。MCC是目前速釋制劑研究開發(fā)中應(yīng)用最廣的一種輔料，其具有海綿狀多孔管狀結(jié)構(gòu)，受壓時多孔結(jié)構(gòu)因雜亂無章而呈線性排列，有塑性變形及毛細管作用，水分極易滲入片內(nèi)破壞微晶之間的結(jié)合力，促使片劑崩解。在本試驗過程中，筆者采用MCC作為黃花倒水蓮口腔速崩片的崩解劑，崩解效果較好，但隨著MCC用量的增加，沙礫感明顯，口感變差。甘露醇易溶于水，口感清涼甜爽，在發(fā)揮矯味作用的同時還能克服MCC所致沙礫感。因此，通過考察甘露醇與MCC用量比，不但使片劑可快速崩解，同時又保證其口感良好。硬脂酸鎂具有較好的潤滑效果且應(yīng)用廣泛，筆者選其作為潤滑劑。硬脂酸鎂用量將影響片劑崩解時限和硬度，原因一方面是由于其疏水性影響片劑的潤濕性，水分不易透入，使片劑崩解緩慢；另一方面，硬脂酸鎂可增加粉末潤滑性，減弱粉末之間的摩擦力與黏著力，使片劑硬度減小。潤滑劑硬脂酸鎂用量一般為0.25%～5%。

崩解時限是口腔速崩片質(zhì)量控制的關(guān)鍵因素，一般要求制劑應(yīng)在60 s內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)；如有少量輕質(zhì)上漂或黏附于不銹鋼管內(nèi)壁或篩網(wǎng)，但無硬心者，也算合格。本試驗所制速崩片崩解時限大約在30 s左右，達到速崩片的要求。

對于中藥片劑而言，雖然崩解時限合格卻不一定能保證藥物快速而完全地溶解出來，因此有必要對片劑的溶出度進行檢查。目前，《中國藥典》對口腔速崩片的溶出度尚無明確規(guī)定。本試驗制備的速崩片5 min內(nèi)藥物累積溶出度可達到90%以上，說明藥物崩解后能及時溶出，有利于藥物的吸收。

在溶出度含量測定方面，筆者以皂苷類成分作為主要評價指標，雖然黃酮類也是黃花倒水蓮中的重要活性成分，但在目前對于黃花倒水蓮化學(xué)成分的分離與結(jié)構(gòu)鑒定的文獻報道中仍主要以皂苷類成分為主[4-6]。因此，本文選擇總皂苷作為含量測定指標，暫時未選擇黃酮類為考察指標。

綜上，本研究為黃花倒水蓮口腔速崩片的制劑開發(fā)提供了依據(jù)。

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Preparation and in vitro Dissolution Investigation of Polygala fallax Rapidly Disintegrating Oral Tablets

WU Wei，LIU Yeying，HUANG Ying，LIU Liping，LIAO Liyuan，DUAN Xiaoqun（College of Pharmacy，Guilin Medical University，Guangxi Guilin 541004，China）

OBJECTIVE：To prepare Polygala fallax rapidly disintegrating oral tablets and investigate its in vitro dissolution. METHODS：The rapidly disintegrating tablets was prepared by direct powder compression method.Using disintegration time as index，the ratio of stuffing bulking agent mannitol to disintegrating agent microcrystalline cellulose，the amount of drug extract，the amount of lubricant magnesium stearate and other influential factors were investigated by single factor test and orthogonal test.The drug dissolution effect of prepared tablet（using senegenin as substance control）was evaluated by in vitro dissolution test（using water as dissolution medium，paddle method）.RESULTS：The optimal formulation was that the amount of drug extract was 15%；the ratio of mannitol to microcrystalline cellulose was 1.5∶1；the amount of magnesium stearate was 1.0%.The disintegration time of prepared tablet was（31±4）s；tablet hardness was（3.4±0.2）kg；tablet friability was（0.23±0.07）%（RSD＜0.11%，n＝3）.Ac-cumulative dissolution rate of total saponins was more than 90%within 5 min.The dissolution parameters T50was equal to 0.84 min and Tdwas equal to 1.77 min.CONCLUSIONS：Polygala fallax rapidly disintegrating oral tablets will dissolve quickly and disintegrate rapidly in aqueous solution.

Polygala fallax；Rapidly disintegrating oral tablets；Preparation；Formulation optimization；Orthogonal test；Dissolution rate

R283

A

1001-0408（2017）01-0057-04

2016-04-21

2016-06-12）

（編輯：劉 萍）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81560653）；廣西自然科學(xué)基金資助項目（No.2014GXNSFBA118190）；廣西高校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)計劃項目（No.201510601070）

＊副教授。研究方向：藥物制劑的開發(fā)與研究。E-mail：wuwei_ 2007@126.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：藥理藥效及藥物制劑研究。電話：0773-2303451。E-mail：robortduan@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.01.15