促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生3例并文獻復(fù)習(xí)

張濤 鄭麗麗 李沖 王志芳 張麗俠

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

·案例報道·

促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生3例并文獻復(fù)習(xí)

張濤 鄭麗麗 李沖 王志芳 張麗俠

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

目的 探討促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生(AIMAH)的臨床特點。方法 回顧性分析3例AIMAH患者的臨床及實驗室資料，結(jié)合相關(guān)文獻進行討論。結(jié)果 1例患者具有典型的庫欣綜合征(CS)臨床表現(xiàn)及生化異常，小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)及大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)均不被抑制。2例患者血、尿皮質(zhì)醇正?；蜉p度升高，LDDST不被抑制，無典型CS表現(xiàn)，僅存在高血壓、糖尿病等非特異性癥狀。3例患者影像學(xué)均表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生改變。結(jié)論 AIMAH是庫欣綜合征中病因獨特臨床亞型，有其獨特的臨床特點及病理改變，部分患者表現(xiàn)為亞臨床庫欣綜合征。

庫欣綜合征；促腎上腺皮質(zhì)激素；腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生

促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生(AIMAH)是一種罕見的腎上腺皮質(zhì)增生性疾病，在庫欣綜合征(CS)形成病因里所占比例<1%。近年來隨著影像診斷技術(shù)的進步，AIMAH檢出率不斷提高。隨著皮質(zhì)醇分泌水平的變化，AIMAH可出現(xiàn)不同的臨床癥狀，表現(xiàn)為亞臨床AIMAH、臨床AIMAH，治療方法各不相同。本文對2003年至2015年收治的3例AIMAH患者的臨床資料進行分析，探討該病的臨床特點。

1 病例介紹

病例1 男，39歲。因“高血壓6 a，體檢發(fā)現(xiàn)腎上腺占位1周”于2014年8月11日入院?；颊哂?008年10月出現(xiàn)陣發(fā)性頭痛、頭暈，測血壓200/110 mm Hg，給予拜新同60 mg/d、倍他樂克50 mg/d、鹽酸特拉唑嗪2 mg/d治療，血壓控制差，血壓波動在(140～160)/(86～110) mm Hg。糖尿病病史1 a，皮下注射胰島素治療，血糖控制可。1周前體檢CT示雙側(cè)腎上腺體積增大，多發(fā)占位。體格檢查：血壓160/110 mm Hg，呈向心性肥胖，滿月臉，水牛背，多血質(zhì)，皮膚菲薄，頸后部脂肪墊增厚，面部毳毛增多，腋下、下腹部、大腿內(nèi)側(cè)可見暗紅色梭形皮紋，心肺腹檢查未見異常。血漿ACTH 8∶00為4.1 pg/ml(正常范圍7.2～63.3 pg/ml)，16∶00為3.6 pg/ml(正常范圍4～32 pg/ml)；血漿皮質(zhì)醇(F)8∶00為753 ng/ml(正常范圍171～536 ng/ml)，16∶00為612 ng/ml(正常范圍64～327 ng/ml)；尿游離皮質(zhì)醇(UFC)778 nmol/24 h(正常范圍73～372 nmol/24 h)。LDDST及HDDST均不被抑制。CT示雙側(cè)腎上腺明顯增大，多個結(jié)節(jié)融合成團，增強后呈輕度強化(圖1)。垂體MRI未見異常。骨密度示腰椎部重度骨質(zhì)疏松。異常受體表達興奮試驗顯示，GnRH試驗中血F較基線升高26.5%，呈部分陽性。而體位試驗、標(biāo)準(zhǔn)餐試驗、垂體后葉素試驗、西沙比利試驗血F均無明顯升高。2014年9月10日行右側(cè)腎上腺全切術(shù)，術(shù)中見右腎上腺8 cm×5 cm×3 cm，呈灰黃色彌漫性結(jié)節(jié)樣改變，質(zhì)中。病理檢查切片行HE染色，光鏡下見整個腎上腺皮質(zhì)被大小不等的增生結(jié)節(jié)充滿，結(jié)節(jié)主要由亮細胞組成，結(jié)節(jié)間正常皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和髓質(zhì)消失。術(shù)后未行激素替代治療，癥狀部分緩解。2015年7月復(fù)查測血壓150/100 mm Hg，血漿ACTH 8∶00為4.6 pg/ml，16∶00為3.6 pg/ml；血漿F 8∶00為501 ng/ml，16∶00為352 ng/ml；UFC 546 nmol/24 h。再次行LDDST及HDDST均不被抑制。2015年7月23日行左側(cè)腎上腺部分切除術(shù)，術(shù)中見被切部分腎上腺呈多結(jié)節(jié)樣，質(zhì)軟。病理改變同前。術(shù)后口服強的松5 mg/d至今，CS表現(xiàn)消失。2015年12月復(fù)查測血壓130/90 mm Hg，血漿ACTH 8∶00為4.9 pg/ml，16∶00為3.9 pg/ml；血漿F 8∶00為201 ng/ml，16∶00為131 ng/ml。

注：A：水平位；B：冠狀位。箭頭所示，雙側(cè)腎上腺失去正常形態(tài)，由多個大小不等的，低密度結(jié)節(jié)組成，結(jié)節(jié)強化不明顯。

圖1 AIMAH患者腎上腺CT表現(xiàn)

病例2 女，60歲。因“高血壓20 a，發(fā)作性升高2個月”于2003年7月20日入院?；颊哂?983年8月出現(xiàn)頭暈、頭痛，測血壓180/100 mm Hg，給予復(fù)方降壓片6片/d治療，血壓控制差，頭痛、頭暈時有發(fā)作。入院前2個月出現(xiàn)發(fā)作性血壓升高，發(fā)作時血壓達200/98 mm Hg，伴頭暈、頭痛、四肢乏力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院CT考慮雙側(cè)腎上腺良性占位。既往糖尿病20 a，未規(guī)律用藥。體格檢查：血壓160/96 mm Hg，無多血質(zhì)、滿月臉、水牛背、向心性肥胖。血漿ACTH 8∶00為11.2 pg/ml，16∶00為7.6 pg/ml；血F 8∶00為480 ng/ml，16∶00為270 ng/ml；UFC 258 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示雙側(cè)腎上腺不規(guī)則明顯增大結(jié)節(jié)樣腫塊影，增強后均勻強化。MRI示垂體無異常。體位試驗中血漿皮質(zhì)醇較基線升高54%。而進食標(biāo)準(zhǔn)餐和GnRH試驗西沙比利試驗血漿皮質(zhì)醇均無明顯升高。因體位試驗陽性，給予倍他樂克50 mg/d、硝苯地平緩釋片10 mg/d。4個月后測血壓145/90 mm Hg，患者要求手術(shù)。術(shù)中見右腎上腺6 cm×4 cm×3 cm，表面布滿0.5～3.0 cm結(jié)節(jié)。病理檢查見右腎上腺皮質(zhì)呈大結(jié)節(jié)樣增生，結(jié)節(jié)由呈條索狀排列的亮細胞及巢狀分布的致密細胞組成，結(jié)節(jié)間皮質(zhì)呈非壓迫性萎縮，髓質(zhì)未見增生。術(shù)后段期口服強的松，血壓降至130/80 mm Hg。術(shù)后10 a無Nelson征出現(xiàn)。

病例3 男，53歲。因“腎上腺占位1 d”于2015年1月21日入院。患者于2005年3月出現(xiàn)頭暈、頭痛，測血壓156/110 mm Hg，給予卡托普利75 mg/d或心痛定30 mg/d，共10 a，血壓波動在130～150/70～90 mm Hg。糖尿病病史11 a，口服降糖藥物治療，血糖控制可。1 d前體檢CT示：雙側(cè)腎上腺占位。體格檢查：血壓140/96 mm Hg，無滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋，心肺腹檢查無異常。血漿ACTH 8∶00 為15.22 ng/ml，16∶00為131 ng/ml；血漿F 8∶00為726 ng/ml，16∶00為301.1 ng/ml；UFC 407 nmol/24 h。LDDST不被抑制，HDDST被抑制。CT示：雙側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮腺瘤，增強后呈輕中度強化。垂體MRI未見異常。GnRH試驗、垂體后葉素試驗中血F較基線分別升高69.9%、26.8%，呈陽性。而體位試驗、標(biāo)準(zhǔn)餐試驗、西沙比利試驗、HCG及HMG試驗血漿F均無明顯升高。2015年11月29日行左側(cè)腎上腺部分切除術(shù)，術(shù)中見被切部分腎上腺呈金黃色多結(jié)節(jié)樣，質(zhì)中。病理改變同前。術(shù)后短期口服強的松，血壓降至130/88 mm Hg。

2 討論

2.1 發(fā)病機制 AIMAH最早由Kirschner等于1964年報道，當(dāng)時認為是由F依賴ACTH刺激分泌增加使雙側(cè)腎上腺呈結(jié)節(jié)樣增生，最后逐漸發(fā)展為自主分泌過度，而抑制垂體ACTH分泌。但目前多數(shù)學(xué)者認為其發(fā)生機制，不是由ACTH依賴性到ACTH非依賴性，且目前已證實AIMAH可由非ACTH引起，已發(fā)現(xiàn)精氨加壓素、胃抑肽、兒茶酚胺、黃體生成素、5-羥色胺等在腎上腺異常表達可導(dǎo)致AIMAH[1-2]。AIMAH絕大多數(shù)為散發(fā)病例，Vezzosi等[3]分析數(shù)篇有關(guān)家系的報道后認為該病呈常染色體顯性遺傳。本病多數(shù)患者臨床表現(xiàn)相對不充分，可能與患者腎上腺皮質(zhì)細胞生成皮質(zhì)類固醇的酶活性較低，生成皮質(zhì)醇量相對較少有關(guān)[4]。

2.2 臨床表現(xiàn) AIMAH是CS的一種單獨的臨床亞型，比較少見。大多數(shù)的AIMAH有較典型的皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)，如本組例1有典型的CS臨床表現(xiàn)：滿月臉、水牛背、向心性肥胖，且血漿F和UFC均明顯升高，LDDST及HDDST均不被抑制，術(shù)后病理證實為AIMAH。但有些僅以高血壓、糖尿病為主要癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生，進而生化及病理學(xué)檢查證實為AIMAH。如本組2例以高血壓表現(xiàn)為主，臨床有CS的不典型臨床表現(xiàn)，雖血漿F正常，UFC正常，但LDDST不被抑制，術(shù)后病理檢查證實為AIMAH。本組例3無CS表現(xiàn)，血漿F、UFC輕度升高，LDSST不被抑制，術(shù)后病理證實為AIMAH。此兩例均診斷為亞臨床AIMAH。近年臨床表現(xiàn)及皮質(zhì)醇異常不明顯的亞臨床AIMAH報道逐漸增多，有報道[4]1例亞臨床AIMAH患者腎上腺大結(jié)節(jié)樣病變時無CS臨床表現(xiàn)，血漿F正常，但ACTH明顯降低，隨訪7 a后才出現(xiàn)CS表現(xiàn)，說明有的AIMAH進展緩慢。有研究表明[5]，AIMAH導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成增加是由于腎上腺細胞數(shù)量增多，而非每個細胞合成能力增加所致，腎上腺細胞內(nèi)類固醇合成酶表達減少和前體物質(zhì)水平增加也說明腎上腺細胞合成激素能力不足，因此部分患者僅表現(xiàn)為亞臨床CS。綜合文獻報道，AIMAH特點如下：①大多數(shù)有CS表現(xiàn)，也有部分僅有高血壓、糖尿病等非特異性表現(xiàn)。②血F升高，ACTH水平低下或正常，LDDST和(或)午夜1 mg地塞米松試驗不被抑制，皮質(zhì)醇增多不依賴ACTH調(diào)節(jié)[6-7]。③沒有PPNAD的臨床病理學(xué)特點。④影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，可為1個或多個，直徑大于0.4 cm。⑤病理特點為腎上腺存在單個或多個結(jié)節(jié)，光鏡下增生的結(jié)節(jié)由大透明細胞和小致密細胞組成，胞核呈圓形或卵圓形，胞核可見分葉，輪廓不清，無有絲分裂。結(jié)節(jié)間皮質(zhì)萎縮。⑥雙側(cè)腎上腺切除后無Nelson綜合征發(fā)生。

2.3 鑒別診斷 ①庫欣病、異位ACTH綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)。CAH自幼發(fā)病，通過皮質(zhì)醇治療可使增生的腎上腺消退。庫欣病和異位ACTH綜合征是由于長期ACTH過量分泌導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺彌漫性增生，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)1個或幾個大結(jié)節(jié)，但血漿ACTH水平常升高，手術(shù)糾正ACTH的異常分泌后腎上腺形態(tài)隨之恢復(fù)正常，表明該病腎上腺增生是依賴ACTH的，與AIMAH截然不同。②原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生(PPNAD)。PPNAD是一種罕見的不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺增生病變，發(fā)病年齡早，癥狀輕，常有Carney綜合征表現(xiàn)。但PPNAD者腎上腺體積小，其腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)直徑一般<6 mm，胞漿有脂褐色沉著，因此易與AIMAH區(qū)別[8-9]。③分泌F的腎上腺皮質(zhì)腺瘤，二者同屬ACTH非依賴性CS，但腎上腺皮質(zhì)腺瘤多為單側(cè)病變，極少雙側(cè)病變，腺瘤常有明確的包膜及腫瘤的病理特點，結(jié)合病理，易于鑒別。

2.4 治療 既往認為AIMAH最有效的治療為雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，但術(shù)后需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素終身替代治療。因此研究AIMAH治療的新方法便十分重要。張波等[9]認為，單側(cè)腎上腺切除可改善大多數(shù)患者的CS表現(xiàn)，避免皮質(zhì)功能低下。如本組例3采用單側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后高血壓和糖尿病癥狀均明顯改善，術(shù)后無皮質(zhì)功能低下發(fā)生。有學(xué)者采用β受體阻滯劑聯(lián)合單側(cè)腎上腺切除治療AIMAH，也取得較好的療效[10]。本組例2亦采用β受體阻滯劑聯(lián)合單側(cè)腎上腺切除治療，血壓控制較前明顯好轉(zhuǎn)。臨床研究顯示，采用單側(cè)腎上腺全切+對側(cè)次全切可有效緩解癥狀，且術(shù)后長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療的概率小[11]。本組例1采用單側(cè)腎上腺全切+對側(cè)次全切，術(shù)后患者CS癥狀消失，血壓、血糖明顯改善，術(shù)后口服小劑量糖皮質(zhì)激素，皮質(zhì)醇降至正常。對不能耐受手術(shù)者，可試行甲吡酮藥物治療[4]。

綜上，AIMAH為CS的獨立少見類型，以高血壓、糖尿病等非特異性癥狀就診患者可行腎上腺影像學(xué)及實驗室檢查，以明確有無AIMAH。隨著對AIMAH發(fā)病機制的了解，藥物治療AIMAH將成為可能，有待于更多的臨床觀察研究。

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鄭麗麗，E-mail：zhengli63162@126.com。

R 586.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.02.024

2016-03-22)