基于藥品說明書和循證醫(yī)學的中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床應用研究

孔亞婷，張兆輝*

·臨床用藥分析·

基于藥品說明書和循證醫(yī)學的中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床應用研究

孔亞婷1，2，張兆輝1，2*

中藥注射劑在心腦血管疾病治療中發(fā)揮了不可忽視的作用。在國內(nèi)各級醫(yī)院缺血性腦卒中(又稱腦梗死)治療中中藥注射劑使用頻次較高，但存在用藥不合理現(xiàn)象。臨床醫(yī)師對中藥注射劑臨床適應證、中醫(yī)辨證及靜脈滴注時溶媒選擇缺乏循證證據(jù)。本文總結(jié)了目前臨床上較常用的治療缺血性腦卒中的中藥注射劑的用藥說明，并結(jié)合相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)對其臨床適應證進行分析，以促進臨床工作者按照藥品說明書規(guī)范用藥，減少藥物不良反應發(fā)生。

注射劑；中藥學；卒中；腦缺血；腦梗死；說明書；循證醫(yī)學

孔亞婷，張兆輝.基于藥品說明書和循證醫(yī)學的中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床應用研究[J].中國全科醫(yī)學，2017，20(6)：725-730.[www.chinagp.net]

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缺血性腦卒中(又稱腦梗死)是中老年人較為常見的腦血管疾病[1-2]，其臨床治療是相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。中藥注射劑是指在中醫(yī)理論指導下，采用現(xiàn)代科學技術(shù)與方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取有效物質(zhì)制成的可供注入人體的滅菌制劑。中藥注射劑主要有中藥溶液型注射劑(含水針和靜脈注射劑)、注射用粉針和凍干制品、注射用混懸劑、注射用乳劑。目前，中藥注射劑在心腦血管疾病治療中已顯示出其獨特的優(yōu)勢。本文旨在以藥品說明書和循證醫(yī)學研究為基礎(chǔ)，探討中藥注射劑治療缺血性腦卒中的臨床應用，以期為缺血性腦卒中的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 中藥注射劑在腦血管疾病中的優(yōu)勢

中藥治療腦血管疾病具有多組分、多靶點、多途徑整合調(diào)節(jié)的優(yōu)勢[3]。中藥注射劑與西藥在降低神經(jīng)功能損傷總有效率方面無差異，但其成本低于西藥，且不良反應發(fā)生率較低，能夠有效減輕患者負擔，促進臨床合理用藥[4]。

中藥注射劑療效較好。中藥注射劑與其他中藥劑型相比，最關(guān)鍵的是改變了用藥途徑。藥物的成分不經(jīng)過胃腸的吸收、肝腸循環(huán)及其他屏障直接進入血液，使藥物作用更快、濃度更高、劑量更準[5]。

中藥注射劑單成分與多成分、單方與復方并存的特點決定其定位不能按照是否為單一成分、提取物質(zhì)、人工合成或者提取成分的精制程度來判定。中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)精髓與現(xiàn)代科技結(jié)合而發(fā)展的中藥新劑型，不能完全按照西醫(yī)的理論將中藥最終發(fā)展為西藥[5]。

中藥注射劑是我國獨有的創(chuàng)新劑型，其首次在中醫(yī)理論指導下利用現(xiàn)代科技將中藥制成注射劑。目前，正在不斷加強中藥注射劑上市后安全性再評價的研究[5]。如疏血通注射液[6]、醒腦靜注射液[7]已經(jīng)完成上市后安全性再評價研究。

中藥注射劑的臨床應用，既可以辨證論治，也可以辨病使用。中藥注射劑更加緊密地與現(xiàn)代藥理藥效相結(jié)合，在尊崇中醫(yī)傳統(tǒng)病癥的基礎(chǔ)上，開展了現(xiàn)代藥理藥效的研究以及現(xiàn)代病癥的研究，因此臨床上可以按照中醫(yī)辨證論治應用中藥注射劑，又可以通過合理地辨病來使用中藥注射劑，發(fā)揮病癥結(jié)合、優(yōu)勢互補的特點，突出中藥治病的特色，使藥效得到完全發(fā)揮，不良反應發(fā)生率降至最低限度。

2 基于藥品說明書的治療缺血性腦卒中的中藥注射劑概況

腦卒中屬中醫(yī)“中風”范疇，多由風邪所致[8-9]，臨床常用中藥注射劑按照功效可分為活血化瘀類、醒腦開竅類、熄風止痙類、益氣活血類、清熱解毒類。按照適用的疾病可分為心血管疾病用藥、腦血管疾病用藥、心腦血管疾病同用藥，其適應證基本涵蓋了可能出現(xiàn)的中醫(yī)辨證證型[10]。腦血管疾病用藥分為急性期用藥、恢復期用藥和后遺癥期用藥，其中明確用于急性期的中藥注射劑較少，如疏血通注射液、醒腦靜注射液、清開靈注射液等；部分用于恢復期或后遺癥期，如注射用血塞通、注射用血栓通、注射用燈盞花素、銀杏葉提取物等；大多數(shù)中藥注射劑用于疾病的病程還不明確?；谒幤氛f明書，治療心腦血管疾病的臨床常用中藥注射劑對比分析見表1。

3 中藥注射劑治療缺血性腦卒中的中醫(yī)辨證法概述

在我國,各級醫(yī)院治療急性腦梗死使用的靜脈滴注藥物多數(shù)為中藥注射劑,如何合理使用中藥注射劑已成為當前研究焦點[11]。中醫(yī)治療強調(diào)以辨證論治為原則，根據(jù)腦梗死病程各階段的證候動態(tài)變化隨時遣方用藥，以促進患者神經(jīng)功能的恢復，提高患者生活質(zhì)量。不同治療措施各有其應用時機、適應證和禁忌證。血瘀證貫穿于腦梗死的整個病程，活血化瘀法成為治療腦梗死的有效治療方法，適用于腦梗死急性期、恢復期和后遺癥期[12-13]。

腦梗死急性期多以實證為主，痰熱腑實證、痰蒙清竅證(陰閉)、痰熱內(nèi)閉證(陽閉)、風痰阻絡證多見，病情極危重時出現(xiàn)元氣敗脫證(脫證)[13]。對于腦梗死急性期中臟腑患者，重度昏迷可采用開竅法治療，以醒神開竅、化痰通絡為主要治法，如醒腦靜注射液[14]。對于腦梗死急性期中經(jīng)絡患者，半身不遂、口舌歪斜、言語蹇澀者以活血通絡、平肝熄風為主要治法，選擇活血化瘀類藥物，如疏血通注射液，對改善患者的神經(jīng)功能有顯著療效[15]?；謴推诤秃筮z癥期多以虛實夾雜證為主，如氣虛血瘀證、陰虛風動證[16-21]。對于腦梗死恢復期、后遺癥期以益氣活血、育陰通絡為主要治法。

中醫(yī)診治疾病強調(diào)辨證論治。腦梗死的中醫(yī)治療模式是辨病與辨證相結(jié)合，整體性與個體化相結(jié)合。即以辨證論治為原則，據(jù)證立法、依法選方，并根據(jù)腦梗死病程各階段的證候動態(tài)變化隨時易法更方，做到理法方藥統(tǒng)一[17]。腦梗死急性期重在祛邪，恢復期標本兼顧、扶正祛邪，后遺癥期則以扶正固本為主。

4 基于循證醫(yī)學的治療缺血性腦卒中的中藥注射劑療效

一項包含27 678例缺血性腦卒中急性期患者核心中西藥動態(tài)變化復雜網(wǎng)絡分析結(jié)果證實，患者14 d內(nèi)針對缺血性腦卒中治療的中西藥使用類別共23類，其中中藥類別10種，西藥類別13種，中藥類別中活血化瘀藥使用最多(占78.39%)，其次為清熱開竅藥(占12.98%)，對使用頻率較高的中藥進行分析，發(fā)現(xiàn)使用頻率最高的為疏血通注射液[22]。有研究顯示，疏血通注射液可改善患者近期癥狀，降低神經(jīng)功能評分〔美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)〕、改善血液流變學、縮小病灶[23]，并可改善患者遠期療效，治療90 d后患者NIHSS評分、殘障程度(mRS)、日常生活活動能力(Barthel指數(shù))均明顯改善[24-36]。有研究顯示，疏血通注射液可改善腦梗死患者的纖溶系統(tǒng)，降低再發(fā)率[27]。

有研究對疏血通注射液治療急性腦梗死的療效進行Meta分析，評價其臨床療效，共納入相關(guān)文獻28篇，包括1 654例急性腦梗死患者，其中疏血通組1 030例；分析顯示:(1)疏血通組治療后獲得神經(jīng)功能改善的可能性顯著高于對照組〔OR=3.30，95%CI(2.80，3.89)，P<0.01〕；(2)發(fā)表偏倚分析和敏感性分析顯示匯總分析結(jié)果可靠[28]。提示疏血通注射液能夠顯著改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能。

醒腦靜注射液主要由麝香、冰片、桅子、郁金等中藥經(jīng)科學提取精制而成，具有開竅解熱、行氣活血、涼血解毒等功效。為系統(tǒng)評價醒腦靜注射液治療腦梗死的臨床療效和安全性，有研究納入13篇隨機對照試驗(123例患者)進行Meta分析，結(jié)果顯示：(1)病死率：2項研究比較了醒腦靜注射液與丹參注射液治療后的病死率，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.31，95%CI(0.14，0.70)]；1項研究比較了醒腦靜注射液與丹參注射液治療后的病死率，差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.92，95%CI(0.14，6.27)]；(2)總有效率：4項研究比較了醒腦靜注射液與丹參注射液的總有效率，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.26，95%CI(1.12，1.42)〕；(3)治愈率：醒腦靜注射液與各種對照措施的治愈率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；(4)不良反應：極少發(fā)生且表現(xiàn)輕微，使用相對安全；(5)NIHSS評分：3項研究比較了醒腦靜注射液與丹參注射液的NIHSS評分前后變化值，差異有統(tǒng)計學意義〔WMD=3.78，95%CI(2.30，5.26)〕[29]。

林卓慧等[30]為系統(tǒng)評價醒腦靜注射液治療腦梗死的臨床療效和安全性，共納入34篇隨機對照試驗(共包含3 233例患者)進行Meta分析，結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)治療相比,醒腦靜注射液可明顯提高腦梗死患者的總有效率〔RR=3.85,95%CI(2.97，5.00),P<0.001〕，其中4項研究比較了顯效率,兩者顯效率間差異有統(tǒng)計學意義〔RR=3.93,95%CI(2.63，5.87),P<0.001〕，治療組NIHSS評分的改善明顯優(yōu)于對照組〔SMD=-0.71,95%CI(-1.20，-0.21),P=0.005〕。以上有限證據(jù)表明,醒腦靜注射液可以部分提高腦梗死患者的總有效率,改善神經(jīng)功能缺損。

表1 治療缺血性腦卒中的常用中藥注射劑簡介

5 關(guān)于中藥注射劑治療腦血管疾病的指導意見

5.1 遵循適應證 本文通過檢索中藥注射劑的簡介，疏血通注射液、醒腦靜注射液明確應用于腦血管疾病急性期；注射用血塞通、注射用血栓通、銀杏內(nèi)酯注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液應用于腦血管疾病恢復期或后遺癥期；部分中藥注射劑主治心、腦血管疾病，如燈盞細辛注射液、注射用燈盞花素、丹紅注射液、舒血寧注射液、丹參川芎嗪注射液、生脈注射液。建議臨床使用時根據(jù)患者入院病情選擇藥物，同時根據(jù)各類患者病程變化合理應用[10，31-32]。

5.2 遵循中醫(yī)辨證論治理論 中醫(yī)藥治療腦梗死強調(diào)以辨證論治為原則，根據(jù)腦梗死病程各階段的證候動態(tài)變化隨時遣方用藥。急性期以醒神開竅、化痰通腑、平肝熄風、化痰通絡為主要治法。因此，急性期以活血化瘀藥物為主，醒神開竅為輔，臨床上使用時應嚴格遵照指南推薦?；钛鲱惔硭帪槭柩ㄗ⑸湟?，醒神開竅類代表藥為醒腦靜注射液[10-11，34]。

恢復期、后遺癥期以益氣活血、育陰通絡為治療方法。需要益氣養(yǎng)血,宜用溫性藥?？梢愿鶕?jù)患者體質(zhì)類型及痰的寒熱屬性來辨證使用活血通絡藥。藥性性涼的中藥注射劑有生脈注射液、丹參川芎嗪注射液、丹紅注射液；藥性性平的中藥注射劑有舒血寧注射液、銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液；藥性性溫的中藥注射劑有注射用血塞通、燈盞細辛注射液、參麥注射液[35]。

5.3 溶媒選用及配伍禁忌 在中藥注射劑應用過程中，選擇合適的溶媒也相當重要。由于中藥注射劑多選用靜脈滴注作為治療途徑，一旦溶媒選擇不當，就可能產(chǎn)生一系列變化，包括溶媒的pH值改變、澄明度變化、出現(xiàn)絮狀物或沉淀、顏色改變及藥效的協(xié)同或拮抗作用，進而影響藥效，甚至產(chǎn)生不良反應。

根據(jù)藥品說明書,生脈注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、舒血寧注射液溶媒應選用葡萄糖注射液；注射用血栓通、燈盞細辛注射液溶媒應選用0.9%氯化鈉溶液；舒血通注射液、丹紅注射液、注射用燈盞花素、注射用丹參多酚酸鹽、醒腦靜注射液、清開靈注射液等選用0.9%氯化鈉溶液或葡萄糖注射液。溶媒的選擇應嚴格遵循藥品說明書,按照說明書使用可減少不良反應的發(fā)生[36]。

嚴禁混合配伍，謹慎聯(lián)合用藥。配伍時應選用適宜的溶媒，以避免沉淀、變質(zhì)及產(chǎn)生不溶性微粒。應參照說明書做正確的溶媒選擇。如燈盞細辛注射液靜脈滴注時不宜和其他酸性較強的藥物配伍，避免酚酸類成分析出。

5.4 嚴格配置操作 配制中藥注射劑時，須認真執(zhí)行查對制度和操作規(guī)程。配藥前認真檢查藥物的外觀質(zhì)量，要即配即用，如發(fā)現(xiàn)溶液混濁、沉淀、變色、漏氣、瓶口松動、外標簽模糊等應避免使用。在配液時應注意藥液的配制順序、加藥方法，尤其是粉針應注意先將藥物充分溶解后，再進行靜脈滴注。另外，抽取中藥注射劑的空針不能混用，藥液配置后，還應該盡可能縮短放置時間。有些藥品對配液時間有明確規(guī)定，如注射用燈盞花素明確要求用0.9%氯化鈉溶液稀釋后必須在4 h以內(nèi)使用[37]。

5.5 加強用藥監(jiān)護 在用藥過程中，應重視患者機體差異，使用前應了解患者機體情況，詢問過敏史；過敏體質(zhì)者應慎用或不用，用則要加強監(jiān)護，密切觀察，及時處理，避免出現(xiàn)嚴重過敏反應。對肝、腎功能低下或不全的患者，要酌情調(diào)整劑量。另外，應進行充分的風險、效益分析，能口服則不肌肉注射，能肌肉注射則不靜脈注射。使用過程中應注意控制給藥速度，尤其應加強對首次使用的患者開始給藥30 min內(nèi)的觀察[37]。

6 小結(jié)

中藥注射劑來源于中藥，為更好地利用中藥注射劑提高缺血性腦卒中療效，必須遵循中醫(yī)辨證用藥原則，嚴格遵照說明書，選擇適當?shù)娜苊?、適當?shù)膭┝亢蜐舛?、控制靜脈滴注速度，用藥過程中密切觀察，規(guī)范操作，降低其不良反應發(fā)生率，使中藥注射劑在臨床應用中發(fā)揮更高的療效。

作者貢獻：孔亞婷負責文章的構(gòu)思與設計、文獻查閱與整理、論文的撰寫與修訂；張兆輝負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Application of Traditional Chinese Medicine Injection in the Treatment of Ischemic Stroke Based on Drug Instructions and Evidence Based Medicine

KONGYa-ting1,2,ZHANGZhao-hui1,2*

1.YichangCentralPeople′sHospital，Yichang443000,China2.RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430000,China

*Correspondingauthor:ZHANGZhao-hui,Professor,Mastersupervisor;E-mail:zhangzhaohuih@163.com

Traditional Chinese medicine injection plays a significant role in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.The frequency of using traditional Chinese medicine injections remains high in the drug treatment of ischemic stroke in domestic hospital at varied levels,but irrational drug-use still exists.The traditional Chinese medicine injection is lack of evidence on clinical indications,TCM syndrome differentiation,and solvent selection.The paper summarizes the commonly used medication instructions of traditional Chinese medicine injection in treating ischemic stroke in clinic currently,and analyzes its clinical indications in combination with the relevant evidence-based medicine,in order to promote the standard medication of clinical workers in accordance with drug instructions and reduce adverse drug reactions.

Injectio；Traditional Chinese pharmacy；Stroke；Brain ischemia；Brain infarction；Prospectuses；Evidence-based medicine

R 743

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.018

2016-12-02；

2017-01-10)

1.443000湖北省宜昌市，宜昌市中心人民醫(yī)院

2.430000湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院

*通信作者：張兆輝，教授，碩士生導師；

E-mail:zhangzhaohuih@163.com