不同劑量阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死患者血小板反應性的影響

徐曉蓉，李奎寶，王攀，劉宇，盧長林，楊新春，楊中甦

不同劑量阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死患者血小板反應性的影響

徐曉蓉，李奎寶，王攀，劉宇，盧長林，楊新春，楊中甦

目的：探討不同劑量阿托伐他汀對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI） 后殘余血小板功能和血小板反應性的影響。

心肌梗死 ；降血脂藥；血小板

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:26.)

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者因冠狀動脈（冠脈）內(nèi)粥樣斑塊不穩(wěn)定，出現(xiàn)裂隙或破裂，引起血小板聚集，形成血栓，導致冠脈管腔完全阻塞而引起的。血小板聚集是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后缺血并發(fā)癥發(fā)展的一個重要過程。雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）是PCI期間減弱血小板功能的黃金治療標準。然而，盡管雙重抗血小板治療在眾多臨床試驗中顯示很好的療效，但仍有一部分接受PCI的患者將經(jīng)歷復發(fā)性缺血性或血栓事件。如果患者表現(xiàn)出氯吡格雷低反應性和對二磷酸腺苷（ADP）的高血小板反應性，可能會增加復發(fā)事件的風險[1]。他汀類藥物作為急性心肌梗死的一線用藥，除了調(diào)脂作用外，還具有穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抗氧化及抑制血小板活性等作用[2]。若通過高劑量他汀藥物治療進一步達到穩(wěn)定破裂的斑塊并抑制血小板活化，改善血小板的高反應性，抑制血栓形成，從而降低STEMI患者PCI術(shù)后血栓事件的風險，可能對這部分患者的預后帶來很大益處。而高劑量他汀治療對于亞洲人群的耐受性較歐美人群差，故本研究設(shè)計治療療程為7天，以減少不良反應的發(fā)生。血栓彈力圖（TEG）分析儀是一種床旁快速血小板功能檢測方法，近年來已被臨床不斷采用，是一種方便快捷，且可靠性較強的方法，可觀察使用抗血小板藥物后殘余的血小板功能，并評估患者對抗血小板藥物的反應性。本研究旨在利用血栓彈力圖測定不同劑量阿托伐他汀對行急診PCI的STEMI患者殘余血小板功能和血小板反應性的影響。

1 資料與方法

研究對象: 選擇自2012-08至2014-02我院心內(nèi)科收治的確診為STEMI并行急診PCI的患者120 例，男88 例（73.3%），女32例，年齡43～83歲，平均年齡（63.48±10.51）歲。納入標準: 符合美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會（ ACC /AHA）制定的STEMI的診斷標準[3]。排除標準：（1）妊娠;（2）哺乳期;（3）腫瘤患者;（4）肝腎功能不全;（5）對比劑過敏史;（6）多發(fā)性肌炎;（7）合并心原性休克;（8）左心室射血分數(shù)（LVEF）＜40%;（9）曾口服過他汀類藥物治療者。研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準。

治療方法及分組：120例患者于PCI 前30 min給予負荷劑量氯吡格雷600 mg （安萬特公司 ）+ 阿司匹林300 mg （拜耳公司），次日起服用維持劑量氯吡格雷75 mg/ d + 阿司匹林100 mg/ d。若無禁忌證，所有患者均常規(guī)應用β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）。在常規(guī)抗血小板、抗凝、擴冠等治療基礎(chǔ)上，120例患者急診PCI后均接受常規(guī)劑量的低分子肝素治療。按隨機數(shù)字表隨機分成阿托伐他汀20 mg/d 治療組（標準組，n=60），于急診PCI后當晚給予阿托伐他汀20 mg，此后每晚服用1次；阿托伐他汀40 mg /d治療組（強化組，n=60），于急診PCI后當晚給予阿托伐他汀40 mg，此后每晚服用1次。兩組患者按上述用藥要求均連續(xù)服用7天。

標本的采集和檢測: 120例患者于急診PCI前（服他汀藥物前）及服他汀藥物后第7天空腹采血，行血脂水平的檢測。入院常規(guī)檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）等。

血栓彈力圖血凝塊的最大強度（MA）、ADP誘導的血小板纖維蛋白凝塊強度 （MAADP）及血小板抑制率的測定：于急診PCI前（服他汀藥物前）及于服藥后第7天晨空腹采取靜脈血。接受血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體（ GPⅡb/Ⅲa）抑制劑治療的患者均在停止治療至少18 h后采血。采血2 h內(nèi)應用TEG凝血分析儀5000型及試劑盒（Haemoscope公司，美國）進行檢驗，測定MA值、MAADP 及花生四烯酸（AA ）和ADP 誘導的血小板抑制率。經(jīng)改進后的TEG通過加入激活劑F因子（由蝮蛇血凝酶和血小板XⅢa因子組成）產(chǎn)生纖維蛋白網(wǎng)。當加入血小板激活劑AA或ADP后，將激活未被抗血小板藥物抑制的血小板，并與纖維蛋白聯(lián)結(jié)形成血凝塊[4]。MAAA代表AA誘導的血凝塊強度；MAADP代表ADP誘導的血凝塊強度; 纖維蛋白的凝塊強度為MAfibrin; 凝血酶誘導的凝塊強度為MAthrombin。AA 和ADP 誘導的血小板抑制率由計算機軟件根據(jù)以下公式計算:抑制率（%）= 100%-（MAAA或MAADP-MAfibrin）/ （ MAthrombin- MAfibrin）×100%

血小板高反應性定義[5]: （1）對ADP的高反應性定義為:在服用氯吡格雷的情況下，由2 μmol/L的ADP誘導的血小板抑制率≤30%。（2）對AA高反應性的定義為: 患者在服用阿司匹林的情況下，由1 mmol/L的AA誘導的血小板抑制率≤50%。

隨訪：兩組患者服用不同劑量的阿托伐他汀治療7天后，所有患者繼續(xù)服用阿托伐他汀20 mg/d以維持心肌梗死的二級預防治療。出院后每個月門診隨診，同時進行對患者的訪視。未能來隨診的患者，進行電話隨訪。觀察患者出院后3個月內(nèi)是否出現(xiàn)臨床事件包括不穩(wěn)定心絞痛（UA）、非致命的心肌梗死、支架內(nèi)再狹窄、支架血栓形成、再次干預其他血管、腦血管事件及心血管死亡。

統(tǒng)計學方法：應用SPSS 16.0軟件行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量以表示，對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量的比較采用兩個獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）表示。計數(shù)資料采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者的臨床資料比較（表1）：兩組患者的各項臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床資料比較 [例（%）]

兩組患者他汀藥物治療7天后血脂水平的比較（表2）：服用他汀藥物前，兩組患者LDL-C水平的比較差異無統(tǒng)計學意義。治療7天后，兩組的LDL-C水平較治療前均呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；強化組患者的LDL-C水平較標準組差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。血總膽固醇（TC）。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）的水平在兩組間治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組患者他汀藥物治療7天后MAADP值的比較（表2）：服用他汀藥物前，兩組患者MAADP值比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療7天后：與治療前比較，兩組患者MAADP值均明顯降低（P＜0.05）；強化組MAADP值較標準組有明顯減低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者他汀藥物治療7天后血脂水平和MAADP的比較

表2 兩組患者他汀藥物治療7天后血脂水平和MAADP的比較

注: TC:總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白固醇；TG：甘油三酯。MAADP：ADP誘導的血小板纖維蛋白凝塊強度。與同組治療前比較*P＜0.05 ，與治療7天后標準組比較△P＜0.05

?

兩組患者他汀藥物治療7天后ADP高反應性和AA高反應性發(fā)生率的比較：強化組出現(xiàn)ADP高反應性的發(fā)生率低于標準組（18.3% vs 31.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）； 標準組AA高反應性發(fā)生率（18.3%）與強化組（13.3%）相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；標準組ADP和AA均為高反應性的發(fā)生率（18.5%）與強化組（11.6%）相比差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3個月隨訪期間臨床事件的比較（表3）：兩組患者在隨訪期間的不穩(wěn)定性心絞痛、非致死性心肌梗死、再次干預其他血管和腦血管事件的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；強化組患者未出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓，較標準組有下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義；兩組患者均無心血管疾病死亡或靶血管重建。

表3 兩組患者3個月隨訪期間臨床事件的比較[例（%）]

3 討論

近年來已有眾多臨床試驗證實他汀類藥物具有“調(diào)脂外的多向性效應”，即除了調(diào)脂作用外，還可以穩(wěn)定粥樣斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應、抗凝、抗血小板等[6，7]。在急性冠脈綜合征患者中血小板活化起著重要作用。血小板功能亢進是促成血栓形成、動脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。經(jīng)改進后的血栓彈力圖測定MAADP反映纖維蛋白和活化的血小板共同形成的最大血凝塊強度，觀察使用抗血小板藥物后殘余的血小板功能。Gurbel等[8]設(shè)計了225例擇期行PCI服用阿司匹林和氯吡格雷的患者，采用血栓彈力圖和光學比濁法（LTA）測量血小板功能，通過分析發(fā)現(xiàn)，MAADP＞47 mm是長期缺血事件最好的預測值，是反映血小板活性和臨床預測缺血事件發(fā)生的有效指標，血栓彈力圖檢測ADP誘導的血小板聚集率減低的患者PCI術(shù)后出現(xiàn)缺血事件的比例明顯減少。其他一些作者研究也顯示，血小板抑制率不足與PCI后血栓形成和臨床的缺血事件有關(guān)[9]。在急性心肌梗死行PCI的患者發(fā)生ADP高反應性的幾率遠較穩(wěn)定性心絞痛患者PCI術(shù)后升高明顯[10]。事實上，血小板高反應（HPR）與幾個預測臨床預后的變量如急性冠脈綜合征、糖尿病、體重過重、高齡和LVEF減低及CRP升高等相關(guān)。

在本研究中，常規(guī)抗血小板、抗凝、擴冠治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20 mg/d 或阿托伐他汀40 mg/d，治療7天后，經(jīng)血小板彈力圖檢測的MAADP值在強化組較標準治療組明顯下降，差異均有顯著性（P＜0.05）。而兩組間在治療7天后測定血LDL-C的水平差異無統(tǒng)計學意義，提示他汀類藥物對血小板功能的影響是獨立于血脂的變化。他汀藥物治療7天后出現(xiàn)ADP高反應性的患者在強化組較標準組的發(fā)生率明顯減少，差異有顯著性意義（P＜0.05）。出現(xiàn)AA高反應性的患者的比例在強化組和標準組之間無統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。提示早期短療程強化他汀治療降低了患者抗血小板藥物后殘余的血小板活性，一定程度上改善了血小板的高反應性，尤其是對氯吡格雷藥物的反應性。而有研究發(fā)現(xiàn)高劑量的阿托伐他汀治療可顯著減低炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、 C反應蛋白（CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平及血小板活性，降低穩(wěn)定性心絞痛患者30天內(nèi)心血管不良事件的發(fā)生率[11]。Sikora等[12]研究發(fā)現(xiàn)應用他汀藥物治療后，反映血小板活化的指標ADP誘導的血小板聚集有顯著下降，與本研究的結(jié)果相似。

還有研究發(fā)現(xiàn)他汀治療3天后，體內(nèi)反應血小板激活的最強物質(zhì)血小板CD40L，可溶性 CD40L（sCD40L）可出現(xiàn)下降。提示他汀通過抑制血小板CD40L和CD40L誘導的血栓形成直接發(fā)揮抗栓作用，在服藥早期迅速發(fā)揮效應，且是獨立于其降脂作用的。并且體外實驗顯示在抑制血小板CD40L和被CD40L刺激的單核細胞激活的血栓活化作用，他汀具有劑量依賴性[13]。與我們的研究結(jié)果有一定相似，本研究發(fā)現(xiàn)高劑量他汀于服藥7天后出現(xiàn)了反映殘余的血小板功能的MAADP值較標準治療組明顯下降，這進一步證實了高劑量他汀治療可在急性心肌梗死早期起到抑制血小板活性的作用。既往文獻曾報道他汀類藥物影響血小板活性的其他可能機制：通過降低血小板被低密度脂蛋白及其氧化產(chǎn)物的刺激；降低血小板質(zhì)膜的膽固醇濃度；由于減少細胞內(nèi)類異戊二烯和凝血惡烷A2的產(chǎn)生，降低信號轉(zhuǎn)導；并增加一氧化氮生物利用度等降低血小板的激活等[14，15]。

近年已有眾多研究證實高劑量他汀治療減少主要心血管事件的發(fā)生，給冠心病患者帶來更好的獲益[16，17]。對于急性心肌梗死患者，尤其是急診PCI后存在的血小板激活及血小板高反應性，進一步降低血小板活性，可能減少患者PCI后血栓事件的發(fā)生。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在STEMI急診PCI后早期給予短療程的高劑量他汀治療較常規(guī)劑量可更顯著地抑制血小板活性，降低血小板高反應性。在本研究的3個月臨床事件的隨訪中，強化組患者未出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓，較標準組有下降的趨勢，但無統(tǒng)計學差異。

本研究的局限性：入選例數(shù)相對少，患者臨床隨訪時間較短，可能造成對臨床事件發(fā)生率評價的影響?？蛇M一步觀察高劑量他汀對血小板功能的影響，與臨床預后變化的相關(guān)性。還需待大規(guī)模的隨機對照臨床試驗進一步證實。

綜上所述，對于STEMI，尤其是急診PCI后存在的血小板激活及血小板高反應性的患者，在常規(guī)抗凝，雙重抗血小板應用時早期給予短療程的高劑量他汀治療，可進一步降低血小板活性，降低血小板高反應性。未來可進一步擴大樣本量，延長隨訪時間，觀察他汀對降低STEMI患者PCI后血栓事件的風險和減少心血管缺血事件的影響。

參考文獻

[1] Sambu N, Radhakrishnan A, Dent H, et al. Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis: observations from the Clopidogrel Resistance in Stent Thrombosis (CREST) registry. Heart, 2012, 98: 706-711.

[2] Pasceri V, Patti G, Nusca A, et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation, 2004, 110: 674-678.

[3] Loomba RS, Arora R. ST elevation myocardial infarction guidelines today: a systematic review exploring updated ACC/ AHA STEMI guidelines and their applications. Am J Ther, 2009, 16: e7-e13.

[4] Mahla E, Suarez TA, Bliden KP, et al. Platelet function measurementbased strategy to reduce bleeding and waiting time in clopidogreltreated patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the timing based on platelet function strategy to reduce clopidogrelassociated bleeding related to CABG (TARGET-CABG) study. Circ Cardiovasc Interv, 2012, 5: 261-269.

[5] Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, et al. Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention: is the current antiplatelet therapy adequate? J Am Coll Cardiol, 2007, 49: 657-666.

[6] Ye H, He F, Fei X, et al. High-dose atorvastatin reloading before percutaneous coronary intervention increased circulating endothelial progenitor cells and reduced inflammatory cytokine expression during the perioperative period. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2014, 19: 290-295.

[7] Arnold SV, Kosiborod M, Tang F, et al. Patterns of statin initiation, intensification, and maximization among patients hospitalized with an acute myocardial infarction. Circulation, 2014, 129: 1303-1309.

[8] Gurbel PA, Bliden KP, Navickas IA, et a1. Adenosine diphosphate induced platelet fibrin clot strength: a new thrombelastographic indicator of long term poststenting ischemic events. Am Heart J, 2010, 160: 346-354.

[9] Golukhova EZ, Ryabinina MN, Bulaeva NI, et al. Clopidogrel response variability: impact of genetic polymorphism and platelet biomarkers for predicting adverse outcomes poststenting. Am J Ther, 2015, 22: 222-230.

[10] Leé S, Vargová K, Hizoh I, et al. High on clopidogrel treatment platelet reactivity is frequent in acute and rare in elective stenting and can be functionally overcome by switch of therapy. Thromb Res, 2014, 133: 257-264.

[11] Li Q, Deng SB, Xia S, et al. Impact of intensive statin use on the level of inflammation and platelet activation in stable angina after percutaneous coronary intervention: a clinical study. Med Clin (Barc), 2013, 140: 532-536.

[12] Sikora J, Kostka B, Marczyk I, et al. Effect of statins on platelet function in patients with hyperlipidemia. Arch Med Sci, 2013, 9: 622-628.

[13] Sanguigni V, Pignatelli P, Lenti L, et al．Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet CD40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients. Circulation, 2005, 111: 412-419.

[14] Tziomalos K, Athyros VG, Mikhailidis DP, et al. Statin discontinuation: an underestimated risk? Curr Med Res Opin, 2008, 24: 3059-3062.

[15] Jagroop IA, Persaud JW, Mikhailidis DP, et al. A new rapid method to measure human platelet cholesterol: a pilot dtudy. Clin Appl Thromb Hemost, 2011, 17: 578 -584.

[16] Ricottini E, Madonna R, Grieco D, et al. Effect of High-Dose Atorvastatin Reload on the Release of Endothelial Progenitor Cells in Patients on Long-Term Statin Treatment Who Underwent Percutaneous Coronary Intervention (from the ARMYDA-EPC Study). Am J Cardiol, 2016, 117: 165-171.

[17] Mytas D, Zairis M, Karanasos A, et al. Effect of statin pretreatment on the outcome of ST-segment elevation myocardial infarction in patients without prior history of coronary artery disease. Hellenic J Cardiol, 2013, 54: 422-428.

Impact of Different Atorvastatin Doses on Platelet Reactivity in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infarction

XU Xiao-rong, LI Kui-bao, WANG Pan, LIU Yu, LU Chang-lin, YANG Xin-chun, YANG Zhong-su.
Heart Center, Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University, Beijing (100020), China Corresponding Author: Yang Zhong-su, Email: yzhs66@163.com

Objective: To explore the impact of different atorvastatin doses on platelet function and highreactivity in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) after emergent percutaneouscoronary intervention (PCI) therapy.Methods: A total of 120 STEMI patients with emergent PCI therapy were randomly divided into 2 groups: Standard group, the patients received atorvastatin 20 mg/day and Intensive group, the patientsreceived atorvastatin 40 mg/day, all patients were treated for 7 days. n=60 in each group. Blood lipids and biochemistry were examined before PCI and 7 days after atorvastatin treatment respectively;platelet fibrin clot strength induced by ADP (MAADP), AA and ADP induced platelet inhibition rate were measured by thrombelastography (TEG) test.Results: With 7 days treatment, compared with Standard group, Intensive group showed decreased MAADP (38.40±17.40) mm vs (45.70±14.50) mm, P＜0.05. On day 7 of atorvastatin treatment, compared with Standard group, Intensive group had reduced occurrence rate of high ADP reactivity (18.3% vs 31.7%), P＜0.05. The occurrence rate of high AA reactivity was similar between 2 groups (13.3% vs 18.3%), P＞0.05. The patients were followed-up for 3 months and the end point events including unstable angina, non-fatal MI, in-stent restenosis, in-stent thrombosis, and cardiovascular death or target vessel revascularization were similar between 2 groups, P＞0.05.Conclusion: Early stage and short term administration of high dose atorvastatin could obviously inhibit platelet activity in STEMI patients after emergent PCI; such intensive atorvastatin treatment had no reduction on end point events in 3 months follow-up period.

Myocardial infarction; Lipid-lowering drngs; Platelet

2016-03-05）

（編輯：曹洪紅）

100020 北京市,首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 心臟中心

徐曉蓉 主治醫(yī)師 博士 主要從事冠心病診療 Email： medicinexxr@163.com 通訊作者：楊中甦 Email: yzhs66@163.com中圖分類號：R541 文獻標識碼：A 文章編號：1000-3614（2017）01-0026-05 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2017. 01.007

方法:行急診PCI的120例STEMI患者按隨機數(shù)字表隨機分成阿托伐他汀20 mg/d 治療組(標準組，n=60）、阿托伐他汀40 mg/d治療組（強化組，n=60）。120例患者分別于急診PCI前及他汀藥物治療后第7天取血，行血脂及生化檢測。并通過血栓彈力圖測定二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板纖維蛋白凝塊強度（MAADP）和花生四烯酸（AA）和ADP誘導的血小板抑制率。

結(jié)果：經(jīng)血栓彈力圖檢測的MAADP值在治療7天后，強化組較標準組明顯下降[（38.40±17.40） mm vs（45.70±14.50） mm，P＜0.05]，差異有統(tǒng)計學意義。于治療第7天ADP高反應性的發(fā)生率在強化組較標準組明顯較少（18.3% vs 31.7%，P＜0.05）。AA高反應性的發(fā)生率在強化組和標準組無差異（13.3% vs 18.3%，P＞0.05）。隨訪3個月臨床終點事件（包括不穩(wěn)定性心絞痛，非致死性心肌梗死，支架內(nèi)再狹窄，支架內(nèi)血栓及心血管疾病死亡或靶血管重建）在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結(jié)論：STEMI患者急診PCI后早期給予短療程的高劑量他汀治療較常規(guī)劑量可更顯著地抑制血小板活性，降低血小板高反應性。強化治療3個月臨床終點事件未出現(xiàn)顯著下降。