非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者多模式磁共振研究

郭舜源 陳 波 耿 昱 丁忠祥 譚云飛

非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者多模式磁共振研究

郭舜源 陳 波 耿 昱 丁忠祥 譚云飛

目的 探討磁共振波譜（MRS）和彌散張量成像（DTI）在非癡呆型腦小血管病性認知障礙（VCIND-SVD）診斷價值。方法應(yīng)用簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知量表（MoCA）評價50例VCIND-SVD患者和40名健康對照者的認知功能；通過1H-MRS檢測雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉、枕葉的氮-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr），通過DTI檢測上述部位的各向異性分數(shù)（FA），分析兩組NAA/Cr比值和FA值的差異；對VCIND-SVD組患者MoCA總分及其子項評分與NAA/Cr和FA進行相關(guān)分析。結(jié)果VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉NAA/Cr比值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義[（左：（1.27±0.13）比（1.48±0.11），右：（1.29±0.13）比（1.46±0.15），P＜0.01]；VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉FA值與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義[左：（0.36±0.05）比（0.40±0.04），右：（0.37± 0.04）比（0.42±0.05），P＜0.01]；VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉NAA/Cr比值與FA值呈正相關(guān)（左r= 0.62，右r=0.59，P＜0.01）；VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉NAA/Cr比值和FA值與MoCA評分及抽象概括能力、視空間與執(zhí)行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分均呈正相關(guān)（r=0.44～0.70，P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)論VCIND-SVD患者認知功能損害可能與雙側(cè)額葉代謝異常及白質(zhì)損傷有關(guān)，MRS聯(lián)合DTI在VCIND-SVD早期診斷中起著重要的作用。

認知障礙；非癡呆型腦小血管?。淮殴舱癫ㄗV學；彌散張量成像；神經(jīng)心理學測驗

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指由血管因素或腦血管病導致的各種不同程度的認知損害綜合征[1]，由于血管性癡呆的嚴重性和不可逆性，對VCI進行早期診斷和干預有重要意義。非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND）是VCI的早期階段[2]，腦小血管?。╟erebral small vessel disease，SVD）性認知障礙是血管性認知障礙最常見的亞型，但SVD引起認知障礙的病理機制尚不清楚。磁共振波譜（magnetic resonancespectroscopy，MRS）可檢測腦內(nèi)神經(jīng)組織生化和代謝信息，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能評價腦白質(zhì)纖維束細微結(jié)構(gòu)，本文報道非癡呆型腦小血管病性認知障礙患者（vascular cognitive impairment-no dementia with cerebral small vessel disease，VCIND-SVD）的MRS和DTI特點，分析其與認知損害的關(guān)系，進一步揭示SVD的認知障礙機制并為早期診斷提供客觀依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2013年6月—2015年12月本院神經(jīng)內(nèi)科、精神科VCIND-SVD患者50例為VCIND-SVD組，其中男23例，女27例，年齡58～79歲，平均（69.2±5.85）歲，平均受教育年限（8.85±2.65）年。對照組40名，來自本院體檢健康人群，其中男18名，女22名，年齡57～77歲，平均（68.1±5.05）歲，平均受教育年限（9.02±2.61）年，智能檢查正常，臨床癡呆評定量表（clinical dementiarating，CDR）[3]評分0分，無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，無可能導致認知障礙的系統(tǒng)性疾病，無酗酒或濫用藥物等。兩組性別、年齡和文化程度匹配，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均被告知并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準[1，4-5]：（1）患者有知情者證實的輕度認知損害；（2）認知障礙由腦小血管病導致，符合以下三點：①有高血壓、糖尿病、血脂代謝異常等血管病危險因素；②認知障礙相對緩慢發(fā)?。虎塾跋駥W示廣泛腦白質(zhì)病變或多發(fā)腔隙性腦梗死，或兩者并存；且無大血管病變的證據(jù)（病灶直徑＞15mm或分水嶺梗死）；（3）簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental status examation，MMSE）評分≥24分[6]；日常能力基本正常；復雜的工具性日常能力可以有輕微損害；（4）無癡呆表現(xiàn)，CDR=0.5。排除標準[5，7]：（1）表現(xiàn)進行性加重的記憶障礙或其他認知功能損害，但影像學無相應(yīng)的缺血性病灶；（2）認知障礙由腦血管病以外的原因所致（如癲癇、腦炎、腦積水、甲狀腺功能減退、酗酒等）；（3）嚴重的視力、聽力障礙影響檢查者。

2 方法

2.1 神經(jīng)心理學檢查 采用蒙特利爾認知量表（montreal cognitive assessment，MoCA）[8]和MMSE[6]，由經(jīng)驗豐富的精神科醫(yī)師評定。

2.2 磁共振檢查及分析

2.2.1 磁共振檢查方法 MRI檢查儀器為西門子公司 Trio 3.0 T超導型MR成像儀，使用頭部八通道線圈。常規(guī)MRI檢查包括T1WI、T2WI及FLAIR；應(yīng)用平面回波（echo planar imaging，EPI）序列行DTI檢查[5]；應(yīng)用點分辨波譜法（point-Resolved selective spectroscopy，PRESS）進行多體素MRS采集[7]，TR101 5ms，TE144ms，視野180 mm（前后）×160mm（左右）× 60mm（頭足），體素大小18mm×16mm×12mm。

2.2.2 數(shù)據(jù)測量和圖像處理 （1）應(yīng)用西門子LEONARDO Syngo工作站完成DTI數(shù)據(jù)的收集和處理，在額、顳、頂及枕葉白質(zhì)感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）測量各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值[5]。（2）多體素MRS分析[7]：VOI定位同前，在VOI內(nèi)自動勻場、抑水，盡量使水的半高峰寬值小于10 Hz以下。用隨機波譜分析軟件進行MRS數(shù)據(jù)測量，獲得N-乙酰基天門冬氨酸（N-acetylaspartartate，NAA）和肌酸（Creatine，Cr）代謝物峰下面積積分，計算NAA/Cr比值。為了避免容積效應(yīng)，所有VOI盡量少包括腦脊液和腦灰質(zhì)，每個VOI均連續(xù)測相鄰的三個層面，取其平均值。

2.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計量資料用均數(shù)±標準差（±s） 表示。率的比較用χ2檢驗，兩個樣本均數(shù)比較用獨立樣本t檢驗，VCIND-SVD組變量間相關(guān)性分析采用雙變量相關(guān)分析（bivariate），計算Spearman相關(guān)系數(shù)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組研究對象NAA/Cr比值比較 VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉NAA/Cr比值較健康對照組明顯下降（P＜0.01）；頂葉、顳葉及枕葉的NAA/Cr比值兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 VCIND-SVD患者與健康人NAA/Cr比值比較（±s）

表1 VCIND-SVD患者與健康人NAA/Cr比值比較（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01；NAA：N-乙?；扉T冬氨酸；Cr：肌酸；VCIND-SVD：非癡呆型腦小血管病性認知障礙

組別VCIND-SVD組對照組例數(shù)50 40右側(cè)額葉1.29±0.13** 1.46±0.15左側(cè)額葉1.27±0.13** 1.48±0.11右側(cè)頂葉1.40±0.15 1.45±0.13左側(cè)頂葉1.41±0.18 1.47±0.17右側(cè)顳葉1.48±0.16 1.50±0.17左側(cè)顳葉1.44±0.17 1.51±0.16右側(cè)枕葉1.46±0.25 1.56±0.22左側(cè)枕葉1.52±0.18 1.60±0.21

3.2 兩組研究對象FA值比較 VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉FA值較健康對照組明顯下降（P＜0.01）；頂葉、顳葉及枕葉的FA值兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 VCIND-SVD患者與健康人FA值比較（±s）

表2 VCIND-SVD患者與健康人FA值比較（±s）

注：與對照組比較，**P＜0.01；FA：各向異性分數(shù)；VCIND-SVD：非癡呆型腦小血管病性認知障礙

組別VCIND-SVD組對照組例數(shù)50 40右側(cè)額葉0.37±0.04** 0.42±0.05左側(cè)額葉0.36±0.05** 0.40±0.04右側(cè)頂葉0.43±0.06 0.44±0.05左側(cè)頂葉0.42±0.05 0.43±0.05右側(cè)顳葉0.45±0.04 0.46±0.05左側(cè)顳葉0.44±0.05 0.45±0.04右側(cè)枕葉0.47±0.05 0.49±0.06左側(cè)枕葉0.48±0.04 0.49±0.04

3.3 VCIND-SVD組患者FA值和NAA/Cr比值與MoCA總分及子項評分的相關(guān)性分析 VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉FA值和NAA/Cr比值與MoCA評分及抽象概括能力、視空間與執(zhí)行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分呈正相關(guān)（r=0.44～0.70，P＜0.05和P＜0.01）；其余部位相關(guān)分析結(jié)果無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。VCIND-SVD組患者雙側(cè)額葉FA值與NAA/Cr比值呈正相關(guān)（左r=0.62，右r=0.59，P均＜0.01），見表3。

表3 VCIND-SVD組患者MoCA總分及子項評分與FA值和NAA／Cr比值的相關(guān)分析（r值）

4 討論

早期識別VCI對血管性癡呆的防治有重要意義，認知功能評估和影像學檢查是診斷VCI的主要手段。目前對VCIND-SVD的認知損害特征尚無定論，較早的大部分研究認為，VCIND-SVD的認知損害主要是執(zhí)行功能障礙，患者的邏輯思維、信息處理速度等功能損害突出，記憶力相對正常[9]，與阿爾茨海默病的認知障礙有明顯區(qū)別，額葉-皮質(zhì)下通路受損被認為是病理基礎(chǔ)；但越來越多的報道揭示VCIND-SVD患者的認知損害包括幾乎所有的主要認知域，其記憶障礙也非常明顯[10]。本研究顯示，VCIND-SVD患者的抽象概括能力、視空間與執(zhí)行功能、語言功能和注意與計算力等較對照組明顯下降，但記憶力、命名能力及定向力基本正常，與我們先前的報道一致[5]，與劉娟等[7]不甚一致。不一致的原因可能是：無統(tǒng)一的診斷標準，導致納入的人群存在差別；使用的神經(jīng)心理學量表不同；雖然SVD的發(fā)病機制、病理及臨床特征相對一致，但不同解剖部位的病灶導致不同的認知損害特征。所以，隨著診斷標準的逐步統(tǒng)一，對于VCIND-SVD的認知損害特征尚需進一步研究。

廣義上，SVD是指累及腦小動脈、微動脈、小靜脈及毛細血管的疾??；臨床上，SVD通常是指累及向基底節(jié)和放射冠供血的直徑為40～200μm的小穿支動脈和微小動脈的病變[11]，其主要病理為纖維素樣壞死、淀粉樣變性和微動脈瘤，在常規(guī)MRI上主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、白質(zhì)疏松（white matter lesion，WML）和腦萎縮等[12]。但是常規(guī)MRI顯示的LI和WML的嚴重程度與認知障礙的關(guān)系不一致，如何引起認知障礙的機制也不清楚[13]。由于從神經(jīng)纖維相對完好到壞死的一系列病理過程在常規(guī)MRI上均表現(xiàn)為T2WI高信號[14]，而且，對于常規(guī)MRI上顯示的看似正常白質(zhì)區(qū)（normal-appearing white matter，NAWM）也無法進行評估，所以，需要DTI和MRS等更敏感的方法來評價白質(zhì)病變，以進一步明確白質(zhì)病變與認知障礙的關(guān)系。

DTI是一種新的功能MRI技術(shù)，可以無創(chuàng)地提供組織微觀結(jié)構(gòu)信息，通過測定平均彌散率（mean diffusivity，MD）和FA等發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)纖維束細微病變，軸索或髓鞘損傷、退變可導致FA值降低。常規(guī)MRI上的NAWM，在使用DTI技術(shù)時可發(fā)現(xiàn)明顯異常[15]，并與認知功能相關(guān)[16]。O'Sullivan等[15]報道，常規(guī)MRI上顯示的白質(zhì)病變和腦容積改變與認知功能評分不相關(guān)，而FA值和MD值則與認知功能特別是執(zhí)行功能的損害具有很好的相關(guān)性。Tuladhar等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SVD患者的WML區(qū)和NAWM區(qū)的MD值與認知功能相關(guān)，認為DTI在探究認知功能中是一種很有前景的方法。

MRS是獲得活體組織生化和代謝信息的成像方法，可用來檢測VCI早期的顯微病理改變。NAA主要存在于神經(jīng)元和軸突內(nèi)，是神經(jīng)元及軸突完整性的標志；Cr是腦能量代謝的標志物，其總量相對恒定，常被用作內(nèi)參照物。神經(jīng)纖維腫脹、變性和軸突丟失等病理變化導致NAA/Cr比值下降[18]。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，SVD患者WML區(qū)的NAA/Cr和NAA/ Cho值顯著下降，并與認知功能相關(guān)。Gasparovic等[20]報道VCI患者WML與認知功能無關(guān)，而NAA和Cr值與認知功能特別是執(zhí)行能力顯著相關(guān)。Zhu等[21]發(fā)現(xiàn)輕度血管性認知障礙患者的左額葉NAA/Cr比值與劍橋老年認知檢查量表總分及其子項中的定向、語言理解及運用評分呈顯著正相關(guān)。

MRS與DTI技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，通過測定代謝產(chǎn)物含量和神經(jīng)結(jié)構(gòu)的細微變化，更精確地評價SVD的白質(zhì)損害。Nitkunan等[22]報道，SVD組半卵圓中心白質(zhì)的NAA下降和MD升高較正常對照組和高血壓組更明顯，NAA下降與MD升高顯著相關(guān)，說明SVD患者半卵圓中心白質(zhì)存在代謝異常和結(jié)構(gòu)損害，且與認知障礙相關(guān)。Huang等[23]發(fā)現(xiàn)SVD患者半卵圓中心的MD值顯著高于正常對照組，而NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr值在兩組中無明顯差異，認為SVD的認知障礙可能與白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)，而與神經(jīng)代謝無關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，VCIND-SVD患者雙側(cè)額葉白質(zhì)NAA/Cr比值和FA值明顯低于對照組（P＜0.01），NAA/ Cr與FA值顯著相關(guān)，且與MoCA總評分及抽象概括能力、視空間與執(zhí)行能力、語言功能和注意與計算力等子項評分呈正相關(guān)，說明SVD患者雙側(cè)額葉白質(zhì)存在神經(jīng)代謝和纖維結(jié)構(gòu)損害，且代謝異常與白質(zhì)細微結(jié)構(gòu)損害及認知障礙相關(guān)，這為SVD的認知障礙提供神經(jīng)解剖和代謝異常的證據(jù)。因此，采用神經(jīng)心理檢查與MRS、DTI結(jié)合的研究方法，有助于進一步揭示SVD的認知障礙機制，為早期診斷提供客觀依據(jù)，對血管性癡呆的防治具有重要的臨床意義。

［1］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.血管性認知障礙診治指南［J］.中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）：142-147.

［2］Moorhouse P，Rockwood K.Vascular cognitive impairment：current concepts and clinical developments［J］.Lancet Neurol，2008，7（3）：246-255.

［3］Lim WS，Chong MS，Sahadevan S.Utility of the clinical dementia rating in Asian populations［J］.Clin Med Res，2007，5（1）：61-70.

［4］Ingles JL，Wentzel C，F(xiàn)isk JD，et al.Neuropsychological predictors of incident dementia in patients with vascular cognitive impairment，without dementia［J］.Stroke，2002，33（8）：1999-2002.

［5］郭舜源，張慶臣，丁忠祥，等.非癡呆型皮質(zhì)下小血管病性認知障礙患者的MRI、DTI表現(xiàn)［J］.心腦血管病防治，2012，12（5）：361-365.

［6］張明園，Robert Katzman，陳佩俊，等.癡呆和阿爾茨海默病的發(fā)病率［J］.中華精神科雜志，1998，3l（4）：195-198.

［7］劉娟，李文，王潤榕，等.無癡呆型血管性認知障礙患者多體素質(zhì)子磁共振波譜的診斷價值［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（9）：607-611.

［8］Nasreddine ZS，Phillips NA，Bedirian V，et al.The Montreal Cognitive Assessment，MoCA：a brief screening tool for mild cognitive impairment［J］.J Am Geriatr Soc，2005，53（4）：695-699.

［9］Kramer JH，Reed BR，Mungas D，et a1.Executive dysfunction in subcortical ischaemic vascular disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002，72（2）：217-220.

［10］Edwards JD，Jacova C，Sepehry AA，et a1.A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke［J］.Neurology，2013，80（3）：315-322.

［11］腦小血管病診治專家共識組.腦小血管病的診治專家共識［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52（10）：893-896.

［12］Pantoni L.Cerebral small vessel disease：from pathogene-sis and clinical characteristics to therape -utic challenges［J］.Lancet Neurol，2010，9（7）：689-701.

［13］Prins ND，Scheltens P.White matter hyperintensities，cognitive impairment and dementia：an update［J］.Nat Rev Neurol，2015，11（3）：157-165.

［14］Bombois S，Debette S，Bruandet A，et al.Vascular subco-rtical hyperintensities predict conversion to vascular and mixed dementiainMCIpatients［J］.Stroke，2008，39（7）：2046-2051.

［15］O'Sullivan M，Morris RG，Huckstep B，et al.Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in patients with ischaemic leukoaraiosis［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（3）：441-447.

［16］Schmidt R，Ropele S，F(xiàn)erro J，et al.Diffusion-weighted imaging and cognition in the Leukoariosis and Disability in the Elderly Study［J］.Stroke，2010，41（5）：e402-408.

［17］Tuladhar AM，van Norden AG，De Laat KF，et al.White matter integrity in small vessel disease is related to cognition［J］.Neuroimage Clin，2015，7：518-524.

［18］den Heijer T，Sijens PE，Prins ND，et al.MR spectroscopy of brain white matter in the prediction of dementia［J］. Neurology，2006，66（4）：540-544.

［19］Wang S，Yuan J，Guo X，et al.Neurochemical correlates of cognitive dysfunction in patients with leukoaraiosis：a proton magnetic resonance spectroscopy study［J］.Neurol Res，2012，34（10）：989-997.

［20］Gasparovic C，Prestopnik J，Thompson J，et al.1H-MR spectroscopy metabolite levels correlate with executive function in vascular cognitive impairment［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（7）：715-721.

［21］Zhu X，Cao L，Hu X，et al.Brain metabolism assessed via proton magnetic resonance spectroscopy in patients with amnestic or vascular mild cognitive impairment［J］.Clin Neurol Neurosurg，2015，130：80-85.

［22］NitkunanA，CharltonRA，Mclntyre DJ，et a1.Diffusion tensor imaging and MR spectroscopy in hypertension and presumed cerebral small vessel disease［J］.Magn Reson Med，2008，59（3）：528-534.

［23］Huang LA，Ling XY，Li C，et al.Study of white matter at the centrum semiovale level with magnetic resonance spectroscopy and diffusion tensor imaging in cerebral small vessel disease［J］.Genet Mol Res，2014，13（2）：2683-2690.

（收稿：2016-10-05 修回：2016-11-05）

Application of Multimodal MRI in Vascular Cognitive Impairment Patients with Non-demented Cerebral Small Vessel Disease

GUO Shunyuan,CHEN Bo,GENG Yu,DING Zhongxiang,TAN Yunfei.Zhejiang Provincial People's Hospital,Hangzhou(310014),China

Objective To evaluate the roles of magnetic resonance spectroscopy（MRS）and diffusion tensor imaging（DTI）in vascular cognitive impairment patients with non-demented cerebral small vessel disease（VCIND-SVD）.MethodsFifty VCIND-SVD patients and 40 normal controls were enrolled in this study.Mini-Mental Status Exa mation（MMSE）and Montreal Cognitive Assessment（MoCA）were conducted to assess cognitive function.The levels of N-acetylaspartartate（NAA）,creatine（Cr）and regional fractional anisotropy（FA）in white matter of bilateral frontal lobe,parietal lobe,temporal lobe and occipital lobe were measured by 1 H-MRS and DTI and were compared between two groups.The relations between NAA/Cr and FA values and the relations between scores of Mo-CA and its sub-items and the NAA/Cr and FA values were analyzed in VCIND-SVD group.ResultsCompared with control group,VCIND-SVD group had decreased values of NAA/Cr（left site:1.27±0.13 vs 1.48±0.11;right site: 1.29±0.13 vs 1.46±0.15;all P＜0.01）and FA（left site:0.36±0.05 vs 0.40±0.04;right site:0.37±0.04 vs 0.42± 0.05;all P＜0.01）in white matters of bilateral frontal lobe.In VCIND-SVD group,the values of NAA/Cr and FA in bilateral frontal lobe were positively correlated（left site:r=0.62,right site:r=0.59,all P＜0.01）and the same correlation was also found between NAA/Cr and FA values in white matters of bilateral frontal lobe and the MoCA total score as well as the sub-scores in tested items of linguistic competence,visuospatial or executive,language and attention（r=0.44～0.70,P＜0.05 or P＜0.01）.ConclusionCognitive impairment in VCIND-SVD patients may be related to altered neurometabolite levels and white matter lesion in bilateral frontal lobe.MRS combined with DTI play an important role in early diagnosis of VCIND-SVD.

cognitive disorders;non-demented cerebral small vessel diease;magnetic resonance spectroscopy;diffusion tensor imaging;neuropsychological test

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（No.2013KYB032）

浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（郭舜源、陳波、耿昱）、放射科（丁忠祥）、精神科（譚云飛）（杭州310014）

郭舜源，E-mail：gsy9316@126.com