新型4-吡啶基-2-氨基嘧啶類化合物的合成及其生物活性

張齊, 丁志彬, 孫楠, 徐徐,2,3, 高聰芬, 王石發(fā),2,3*

(1.南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，南京210037;2.江蘇省生物質(zhì)綠色燃料與化學(xué)品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210037;3.廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧530008； 4.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院，南京210095)

新型4-吡啶基-2-氨基嘧啶類化合物的合成及其生物活性

張齊1, 丁志彬1, 孫楠1, 徐徐1,2,3, 高聰芬4, 王石發(fā)1,2,3*

(1.南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，南京210037;2.江蘇省生物質(zhì)綠色燃料與化學(xué)品重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京210037;3.廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧530008； 4.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院，南京210095)

以諾蒎酮為原料，合成了新型的4-吡啶基-2-氨基嘧啶類化合物，并探索了該類化合物的抑菌和抗蟲活性。諾蒎酮分別與吡啶-3-甲醛和吡啶-4-甲醛在乙醇鈉催化作用下縮合制得3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮(2a)和3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮(2b)，2a和2b在叔丁醇鉀催化作用下與鹽酸胍經(jīng)環(huán)化反應(yīng)，得到新型吡啶基嘧啶類化合物5,6,7,8-四氫-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-橋亞甲基喹唑啉-2-胺(3a)和5,6,7,8-四氫-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-橋亞甲基喹唑啉-2-胺(3b)。采用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS對(duì)化合物3a和3b的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，探討了化合物3a和3b的抑菌活性和對(duì)蘿卜蚜蟲(Lipaphiserysimi)和紫薇長斑蚜蟲(Tinocalliskalawaluokalani)的殺蟲活性。結(jié)果表明，合成的化合物對(duì)細(xì)菌和真菌具有較好的抑制效果，其中3b對(duì)枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)有較強(qiáng)的抑制作用，最低抑菌濃度為7.80 μg/mL?；衔飳?duì)蚜蟲均表現(xiàn)出較好的殺蟲活性，在50 mg/L的濃度下對(duì)蚜蟲的致死率可達(dá)60%以上。通過分析化合物的抗蟲活性，為開拓松節(jié)油的深加工應(yīng)用提供理論依據(jù)。

諾蒎酮；嘧啶衍生物；抑菌活性；殺蟲活性

嘧啶是一類非常重要的雜環(huán)化合物，嘧啶類化合物在農(nóng)林生產(chǎn)中可作為殺蟲劑[1]、殺菌劑[2-3]、除草劑[4]等使用，因其高效、廣譜、作用方式獨(dú)特，在農(nóng)藥創(chuàng)制研究中是較為活躍的領(lǐng)域[5-7]。Hunt等[8]通過乙酰丙酮和硫脲制備2-巰基-4,6-二甲基嘧啶后再用Raney鎳還原巰基得到4,6-二甲基嘧啶；El-Zahar等[9]以查耳酮和硫酸氨基脲為原料，在1%的氫氧化鈉乙醇溶液中，回流10 h后得到2-氨基嘧啶類化合物；花文廷[10]在含有鹽酸鹽的乙醇溶液中分別加入乙酰丙酮和尿素兩種原料，反應(yīng)最終得到2-羰基-4,6-二甲基嘧啶，合成方法具有反應(yīng)時(shí)間短、易操作、反應(yīng)溫度溫和、得率高等優(yōu)點(diǎn)。Dow公司開發(fā)的嘧啶類化合物[11]，能夠有效地防治甜菜夜蛾、煙芽夜蛾、果蠅和埃及伊蚊。日本住友化學(xué)開發(fā)的嘧蟲胺[12]和先正達(dá)報(bào)道的嘧啶威[13]均為嘧啶類農(nóng)藥，因生物毒性大、對(duì)環(huán)境不友好，從而制約了該藥的廣泛使用。另一方面, 植物源農(nóng)藥[14]以其對(duì)害蟲的作用機(jī)制獨(dú)特，不容易產(chǎn)生抗藥性，對(duì)天敵和人、畜低毒, 以及無殘留污染等優(yōu)點(diǎn)，被稱為綠色農(nóng)藥。為尋找高效低毒的綠色殺蟲劑和殺菌劑，本研究以具有生物活性的天然產(chǎn)物萜烯類[15-17]物質(zhì)β-蒎烯為原料，采用活性拼接的方法, 將嘧啶環(huán)和吡啶環(huán)引入蒎烷基中，以諾蒎酮[18]為先導(dǎo)化合物，經(jīng)與吡啶甲醛縮合后得到3-吡啶亞甲基諾蒎酮，再與鹽酸胍在堿性條件下環(huán)化合成了新型吡啶基-2-氨基嘧啶化合物，旨在開發(fā)具有生物活性的新型雜環(huán)有機(jī)化合物，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造以及藥物設(shè)計(jì)合成提供重要依據(jù)。

1 材料與方法

試劑：諾蒎酮自制，純度≥95.0% (GC)，鹽酸胍、吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氯化鈉、無水硫酸鈉、叔丁醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯均為市售分析純，未處理直接使用。

儀器：所合成的中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振光譜采用德國Bruker AV-300 MHz核磁共振儀進(jìn)行分析(TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO-d6為溶劑)；紅外光譜采用美國Thermo Electron Corporation Nicolet 380 FTIR紅外光譜儀進(jìn)行分析(壓片法)；質(zhì)譜采用美國Agilent公司生產(chǎn)的7890A/5975C型GC-MS聯(lián)用儀進(jìn)行分析；高分辨質(zhì)譜采用德國Bruker高分辨質(zhì)譜儀進(jìn)行分析；熔點(diǎn)測(cè)定采用北京泰克X-6顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)(溫度計(jì)未經(jīng)校正)。

其中，氣相色譜(GC-MS儀器)的分析條件為：氫火焰離子化檢測(cè)器，采用Agilent HP-5毛細(xì)管柱(30 mm×0.250 mm×0.25 μm)，以氮?dú)庾鬏d氣，柱頭壓力為100 kPa，分流比為20∶1，氣化室溫度280℃，檢測(cè)器溫度250℃，柱溫為60℃下，保留2 min，升溫速度為10℃/min，終溫300℃，保留18 min，采用面積歸一化法進(jìn)行定量分析。質(zhì)譜部分的分析條件為：采用電子轟擊離子化法，電子能量70 eV，加速電壓3 kV，離子電流為300 μA，離子源溫度230℃, MS四級(jí)桿溫度150℃。

1.2 新型吡啶基-2-氨基嘧啶類化合物的合成

目標(biāo)化合物5,6,7,8-四氫-4-(3′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-橋亞甲基喹唑啉-2-胺(3a)和5,6,7,8-四氫-4-(4′-吡啶基)-7,7-二甲基-6,8-橋亞甲基喹唑啉-2-胺(3b)的合成路線見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物合成路線Fig. 1 Synthetic route of target compounds

3a的合成路線和方法為：將0.1 mol諾蒎酮、0.15 mol吡啶-3-甲醛、3.0 g乙醇鈉和50 mL乙醇依次加入配有攪拌器和溫度計(jì)的三口燒瓶中，常溫下進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)物用0.1 L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸餾水洗滌至中性，然后再用飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相采用無水硫酸鈉干燥去水分；過濾去除干燥劑后濃縮回收溶劑，得到3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮粗產(chǎn)物；3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮粗產(chǎn)物在甲醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮；將0.01 mol 的3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮、0.02 mol鹽酸胍、60 mL叔丁醇和3.0 g叔丁醇鉀依次加入配有攪拌器和回流冷凝器的單口燒瓶中，加熱回流反應(yīng)2～6 h，用gas chromatography(GC)跟蹤檢測(cè)，直到3-(3′-吡啶)亞甲基諾蒎酮轉(zhuǎn)化率達(dá)到95%后停止反應(yīng)；反應(yīng)物用0.5 L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸餾水洗滌至中性，然后再用飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥去水分；過濾去除干燥劑后濃縮回收溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物在甲醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制產(chǎn)物。

3b的合成路線和方法為：將0.1 mol諾蒎酮、0.15 mol的吡啶-4-甲醛、3.0 g乙醇鈉和50 mL乙醇依次加入配有攪拌器和溫度計(jì)的三口燒瓶中，常溫下反應(yīng)；反應(yīng)物用0.1 L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸餾水洗滌至中性，然后再用飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥去水分；過濾去除干燥劑后濃縮回收溶劑，得到3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮粗產(chǎn)物；3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮粗產(chǎn)物在甲醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮；將0.01 mol的3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮、0.02 mol鹽酸胍、60 mL叔丁醇和3.0 g叔丁醇鉀依次加入配有攪拌器和回流冷凝器的單口燒瓶中，加熱回流反應(yīng)2～6 h，用GC跟蹤檢測(cè)，直到3-(4′-吡啶)亞甲基諾蒎酮轉(zhuǎn)化率達(dá)到95%后停止反應(yīng)；反應(yīng)物用0.5 L乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，用蒸餾水洗滌至中性，然后再用飽和食鹽水洗滌1次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥去水分；過濾去除干燥劑后濃縮回收溶劑，得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物在甲醇溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到精制產(chǎn)物。

盡管是白天，但別墅里的光線卻格外晦暗。羅恬只感覺陳洋的眼睛灼灼地閃著光芒。陳洋輕輕撫著她的臉頰說：“那么多人死了，你不害怕嗎？”

1.3 生物活性試驗(yàn)

1.3.1 化合物對(duì)蚜蟲的活性試驗(yàn)

1)供試蟲源：供試害蟲為蘿卜蚜(Lipaphiserygimi)和紫薇長斑蚜(Tinocalliskalawaluokalani)，蘿卜蚜采自南京農(nóng)業(yè)大學(xué)溫室種植的甘藍(lán)上，紫薇長斑蚜采自南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校園生長的紫薇樹葉上。

2)試驗(yàn)方法：采用噴霧法測(cè)定供試殺蟲劑對(duì)蘿卜蚜蟲的毒力效果。以0.1% TritonX-100水溶液為對(duì)照，試驗(yàn)時(shí)母液用0.1% TritonX-100水溶液稀釋成所需要的系列濃度梯度。噴霧采用Potter噴霧塔，將未接觸過藥劑的甘藍(lán)葉片放置在噴霧塔中并用相應(yīng)濃度進(jìn)行噴霧，然后將葉片上即刻接入無翅成蚜和個(gè)體較大的無翅若蚜，每個(gè)處理15頭蚜蟲，重復(fù)3次。等葉片晾干后放入直徑5 cm培養(yǎng)皿中并擰緊蓋口，置于溫度為(25±1)℃，光周期為16 h∶8 h(L∶D)的培養(yǎng)箱內(nèi)。24 h后檢查死亡率。檢查時(shí)用毛筆輕輕撥動(dòng)蟲體，不能動(dòng)即視為死亡。

采用噴霧法測(cè)定供試殺蟲劑對(duì)紫薇長斑蚜蟲的毒力效果。噴霧采用Potter噴霧塔，將未接觸過藥劑的紫薇葉片放置在噴霧塔中并用相應(yīng)濃度進(jìn)行噴霧，然后將葉片上即刻接入無翅成蚜和個(gè)體較大的無翅若蚜，每個(gè)處理15頭蚜蟲，重復(fù)3次。其他步驟同蘿卜毒殺試驗(yàn)。

1.3.2 化合物的抑菌活性試驗(yàn)

供試菌種為大腸桿菌(Escherichiacoli)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)、白色念珠菌(Moniliaalbican)、黑曲霉(Aspergillasniger)、熱帶假絲酵母(Candidatropicalis)均由南京林業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院微生物實(shí)驗(yàn)室提供。

制備培養(yǎng)基和菌懸液，并測(cè)試化合物3a和3b最低抑菌濃度(MIC)，實(shí)驗(yàn)方法參照文獻(xiàn)[19]。

2 結(jié)果與分析

2.1 化合物的結(jié)構(gòu)表征

3-(3-吡啶)亞甲基諾蒎酮(2a):黃色透明晶體，純度98.0% (GC)，收率為84.3%;1H NMR (DMSO，300 MHz)δ：0.86 (s，3H)，1.36 (s，3H)，1.43 (d，J=6.2 Hz，1H)，2.33～2.35 (m，1H)，2.59～2.68 (m，2H)，2.99 (m，2H)，7.48～7.51 (m，1H)，7.59 (s，1H)，8.10 (d，J=6 Hz，1H)；8.58～8.59 (m，1H)，8.86 (d，J=1.7 Hz，1H)；13C NMR (DMSO，75 MHz)δ：21.35，25.78，26.77，30.27，38.72，39.00，39.17，39.33，39.50，39.67，39.83，40.00，40.38，55.16，123.61，130.95，131.06，134.96，136.87，149.37，151.58，201.32；MS (70 eV)m/z(%)：227 (M+，95)，226 (88)，212 (60)。

3-(4-吡啶)亞甲基諾蒎酮(2b):黃色透明晶體，純度97.6% (GC)，收率為85.0%;1H NMR (DMSO，300 MHz)δ：0.85 (s，3H)，1.36 (s，3H)，1.43 (d，J=6.2 Hz，1H)，2.33～2.35 (m，1H)，2.61～2.68 (m，2H)，3.00 (m，2H)，7.52 (s，1H)，7.61 (d，J=2.9 Hz，1H)，8.67 (d，J=2.9 Hz，1H)；13C NMR (DMSO，75 MHz)δ：21.34，25.74，26.70，30.16，38.61，39.00，39.17，39.34，39.50，39.67，39.84，40.00，40.42，55.22，124.27，131.72，137.22，141.99，149.99，201.26；MS (70 eV)m/z(%)：227 (M+，100)，212 (44)，184 (63)。

2.2 目標(biāo)化合物的合成

在合成目標(biāo)化合物過程中，諾蒎酮分別與吡啶-3-甲醛、吡啶-4-甲醛進(jìn)行反應(yīng)后得到中間體化合物2a與2b，此反應(yīng)是經(jīng)典的羥醛縮合反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短且得率較高。隨后得到的中間體化合物與鹽酸胍進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，此反應(yīng)與羥醛縮合反應(yīng)相比，反應(yīng)時(shí)間長，同時(shí)由于中間體易分解，其得率有所降低。

2.3 波譜解析

由于化合物類似，本文只列出3a化合物的結(jié)構(gòu)表征圖譜以進(jìn)行波譜解析。圖2和圖3分別為化合物3a的紅外譜圖和高分辨譜圖。

圖2 3a的紅外譜圖Fig. 2 IR spectrum of 3a

圖3 3a的高分辨譜圖Fig. 3 High resolution mass spectrum (HRMS) of 3a

在EI-MS譜圖中，目標(biāo)化合物的分子離子峰與理論值均吻合。目標(biāo)產(chǎn)物的HRMS[M+H]+實(shí)測(cè)值與計(jì)算值誤差基本在0.5%以內(nèi)。

2.4 生物活性

采用噴霧法評(píng)價(jià)的化合物對(duì)蚜蟲活性試驗(yàn)結(jié)果見表1和表2。由表1可知，化合物3a和3b在200 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)蚜蟲的致死率分別為100%和95.6%，表明所合成的化合物對(duì)蚜蟲的生長有抑制作用。表2列出了不同濃度下化合物3a和3b對(duì)紫薇長斑蚜蟲的抑制活性。結(jié)果顯示，目標(biāo)化合物在50 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)蚜蟲的致死率均在60%以上。

表1 化合物3a和3b對(duì)蘿卜蚜蟲的抑制活性

注：CK為空白對(duì)照組，PCa為陽性對(duì)照噻蟲嗪。下同。

表2 化合物3a和3b對(duì)紫薇長斑蚜蟲的抑制活性

采用微量二倍稀釋法評(píng)價(jià)的化合物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌、黑曲霉、熱帶假絲酵母等的活性試驗(yàn)結(jié)果見表3。由表3可知， 化合物具有較好的抑制活性能力，其中，化合物3b對(duì)枯草芽孢桿菌有很強(qiáng)的抑制作用，最低抑菌濃度為7.80 μg/mL。

表3 化合物3a和3b的最低抑菌濃度(MIC)

注：PCa陽性對(duì)照(positive control)，細(xì)菌為阿米卡星，真菌為酮康唑。

3 結(jié) 論

以諾蒎酮為原料合成了新型吡啶基嘧啶類化合物3a和3b，采用1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS對(duì)化合物3a和3b的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并測(cè)試了化合物的抗蟲活性與抑菌效果。結(jié)果表明，合成的化合物3b對(duì)枯草芽孢桿菌有很強(qiáng)的抑制作用，最低抑菌濃度為7.80 μg/mL?；衔飳?duì)蚜蟲均表現(xiàn)出較好的殺蟲活性，50 mg/L處理下對(duì)蚜蟲的致死率可達(dá)60%以上。該研究旨在開發(fā)具有生物活性的新型雜環(huán)有機(jī)化合物，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造以及藥物設(shè)計(jì)合成提供重要信息，也可作為潛在的紫薇長斑蚜蟲殺蟲劑進(jìn)行深入研究。

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Synthesis and biological activity of novel4-pyridyl-2-aminopyrimidine derivatives

ZHANG Qi1, XU Xu1,2,3, GAO Congfen4, WANG Shifa1,2,3*

(1.CollegeofChemicalEngineering,NanjingForestryUniversity,Nanjing210037,China;2.JiangsuKeyLaboratoryofBiomass-basedGreenFuelsandChemicals,Nanjing210037,China;3.GuangxiKeyLaboratoryofChemistryandEngineeringofForestProducts,Nanning530008,China;4.CollegeofPlantProtection,NanjingAgriculturalUniversity,Nanjing210095,China)

Novel 4-pyridyl-2-aminopyrimidine derivatives were synthesized by using nopinone as the starting material, and their antibacterial and insecticidal activities were analyzed in this paper. Nopinone were condensed with pyridine-3-carboxaldehyde and pyridine-4-carboxaldehyde to get the intermediates 3-(3′-pyridylmethylene) nopinone (2a) and 3-(4′-pyridylmethylene) nopinone (2b) by using sodium ethoxide as the catalyst. The 4-pyridyl-2-aminopyrimidine derivatives of 5,6,7,8-tetrahydro-4-(3′-pyridyl)-7,7-dimethyl-6,8-methanoquinazolin-2-amine (3a) and 5,6,7,8-tetrahydro-4-(4′-pyridyl)-7,7-dimethyl-6,8-methanoquinazolin-2-amine (3b) were obtained by condensation and cyclization from 2a and 2b under the condition of usingt-BuOK as the catalyst int-butanol. The chemical structures of 3a and 3b were determined by1H NMR,13C NMR, IR, MS and HRMS, and the antibacterial and insecticidal activities of the compounds 3a and 3b were also examined. The results showed that both 3a and 3b had good bacteriostatic effect against turnip aphid(Lipaphiserysimi) and Kirkaldy(Tinocalliskalawaluokalani). The compound 3b had a strong inhibitory effect onBacillussubtilis, minimum inhibitory concentrations (MIC) was 7.80 μg/mL, and both 3a and 3b had good insecticidal activities. The lethal rate of aphids was more than 60% under the concentration of 50 mg/L. The results of this study would provide the theoretical basis for further processing of turpentine.

nopinone; 4-pyridyl-2-aminopyrimidine; bacteriostatic activity; insecticidal activity

2016-04-27

2016-05-28

江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目(14KJ220001)；國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31470529)；廣西林產(chǎn)化學(xué)與工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金項(xiàng)目(JSBEM2014010)。

張齊，男，研究方向?yàn)樘烊划a(chǎn)物的合成與利用。通信作者：王石發(fā)，男，教授。E-mail:wsfyyq@njfu.edu.cn

TQ453.2

A

2096-1359(2017)01-0051-06