氧化槐果堿對(duì)小鼠炎癥性疼痛的鎮(zhèn)痛作用研究

吳 璟，楊 文，鄭 婕，楊 洋，黎偉華，趙玉萍，李鳳梅，馬鵬生，余建強(qiáng)*

(1. 寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004)

氧化槐果堿對(duì)小鼠炎癥性疼痛的鎮(zhèn)痛作用研究

吳 璟1，楊 文1，鄭 婕2，楊 洋2，黎偉華1，趙玉萍2，李鳳梅2，馬鵬生2，余建強(qiáng)2*

(1. 寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004)

目的 研究氧化槐果堿對(duì)二甲苯和角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠炎癥性疼痛的影響，以探索其可能的機(jī)制。方法 ICR小鼠50只，隨機(jī)分為模型組、ASP治療組、氧化槐果堿高、中、低劑量組，各組分別給予對(duì)應(yīng)藥物1 h后，采用二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)和角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠足趾腫脹實(shí)驗(yàn)，研究氧化槐果堿對(duì)小鼠各種炎癥性刺激的影響。結(jié)果 與生理鹽水組相比, 氧化槐果堿各劑量組能明顯抑制二甲苯致小鼠耳腫脹程度和角叉菜膠致小鼠足趾腫脹程度；小鼠足組織的TNF-α，IL-1β，IL-6和PGE2水平顯著降低。結(jié)論 OSC對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的炎性疼痛具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，可能與其抑制炎性因子的分泌有關(guān)。

氧化槐果堿；炎性疼痛；炎性細(xì)胞因子

炎癥性疼痛是一種世界范圍內(nèi)日益增長的人類健康保健問題，它降低了患者的生活質(zhì)量。與炎癥性疼痛相關(guān)的病癥包括外傷、間質(zhì)性膀胱炎、胰腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎[1]。炎性疼痛一般用阿片類藥物和非甾體類抗炎藥治療，但兩種藥物均受到(如成癮、鎮(zhèn)靜和嚴(yán)重的心血管效應(yīng))副作用的限制。氧化槐果堿(OSC)是從豆科植物苦豆子中提取的生物堿。有關(guān)研究證明：OSC在乙酸誘導(dǎo)的扭體試驗(yàn)和在福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛試驗(yàn)中具有顯著鎮(zhèn)痛作用[2]。本研究以O(shè)SC為研究對(duì)象，探討其抗炎癥性疼痛的作用，為臨床提供一定理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

6～8周齡雄性SPF級(jí)ICR小鼠180只，由寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心[SCXK(寧)2015-0001]提供，體重18～24 g，飼養(yǎng)于寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心屏障動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施內(nèi)[SYXK(寧)2015-0001]，室溫、晝夜明暗交替(12/12 h)，自由進(jìn)水?dāng)z食。每一只動(dòng)物僅用于一個(gè)單一的實(shí)驗(yàn)并按實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用的3R原則給予人道的關(guān)懷。

1.2 主要試劑與設(shè)備

爪腫脹體積測量儀(YLS-7A，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站)；氧化槐果堿(OSC寧夏藥物研究所，批號(hào)20130001)；阿司匹林(Sigma-Aldrich公司，CAS:50-78-2)；二甲苯(北京化工廠，批號(hào)20130530)；角叉菜膠(Shanghai Kai Yang Biotechnology Co.Ltd 20130104)；小鼠IL-1β ELISA檢測試劑盒(美國RayBiotech公司， ELM-IL1beta-001C)、小鼠IL-6 ELISA檢測試劑盒(美國RayBiotech公司，ELM-IL6-001C)；小鼠TNF-α ELISA檢測試劑盒(美國RayBiotech公司，ELM-TNFalpha-001)；小鼠PGE2 ELISA檢測試劑盒(美國R&D公司，KGE004B)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 小鼠的急性毒性實(shí)驗(yàn)

取ICR小鼠50只， 隨機(jī)均分成 5 組， 將OSC按 1∶0.8 等比計(jì)算配制成5 個(gè)劑量組，腹腔注射給藥后， 觀察72 h。采用改良寇氏法計(jì)算 LD50=240 mg/kg。給藥最大劑量后，小鼠出現(xiàn)不安、陣攣、角弓反張、驚厥等癥狀，最后以呼吸抑制而死亡。

1.3.2 小鼠耳腫脹試驗(yàn)

取ICR小鼠50只，隨機(jī)分組，每組10只。分別為模型組(NS，腹腔注射 0.1 mL/10g)，阿司匹林組(400 mg/kg 灌胃給藥 0.1 mL/10g)，OSC(80，40，10 mg/kg)藥物組(腹腔注射 0.1 mL/10g)。給藥1 h 后，將各組小鼠分別于左耳正反兩面均勻涂上二甲苯50 μL致炎，40 min 后脫頸椎處死小鼠，迅速剪下動(dòng)物的雙耳，并沿邊緣打下9 mm耳片，于扭力天平上稱重，同一只動(dòng)物左右耳的重量差即為腫脹度[3]。

小鼠腫脹度=左耳耳片重量-右耳耳片重量。

小鼠耳腫度抑制率(%)=(模型組腫脹度 -給藥組腫脹度)/模型組腫脹度×100%

1.3.3 角叉菜膠致小鼠炎性疼痛實(shí)驗(yàn)

取ICR小鼠50只，隨機(jī)分組，每組10只。分別為模型組(NS, 腹腔注射0.1 mL/10g)，阿司匹林組(400 mg/kg 灌胃給藥0.1 mL/10g，OSC(80，40，10 mg/kg)藥物組(腹腔注射0.1 mL/10g)，分別于給藥0.5 h后，在小鼠右后足底注射角叉菜膠溶液30 μL(300 μg/paw)[4]。

1.3.3.1 足趾容積的測定

于給藥后1、2、3、4、5 h，采用足趾容積測量儀測量右后踝關(guān)節(jié)以下容積。

1.3.3.2 機(jī)械縮足反射閾值(paw withdrawal threshold, PWT)的測定[5]

在保證實(shí)驗(yàn)環(huán)境安靜且光照適宜后，將待測小鼠置于2 mm×2 mm孔隙的金屬網(wǎng)格上。用固定大小的有機(jī)玻璃盒隔開各只小鼠(一次可放6只)，待小鼠適應(yīng)0.5 h后，測定小鼠的機(jī)械縮足反射閾值(PWT)。使用不同刺激強(qiáng)度的Von Frey Filaments (vFFs) 刺激小鼠的第3、4足趾的趾間皮膚，觀察小鼠可能發(fā)生的縮足反應(yīng)。刺激強(qiáng)度一般從0.4 g開始，若vFFs纖維絲彎曲超過90°時(shí)，若小鼠仍不發(fā)生抬足，則視為無反應(yīng)。此時(shí)應(yīng)給予相鄰的刺激強(qiáng)度大一級(jí)的纖維絲；如果有反應(yīng)，則更換相鄰的刺激強(qiáng)度小一級(jí)的纖維絲。每次刺激時(shí)間間隔必須大于10 s，直到找到能引起50%抬足反應(yīng)的纖維絲。本實(shí)驗(yàn)中最大刺激強(qiáng)度值為4.0 g，記錄所測小鼠的能引起50%抬足反應(yīng)的纖維絲刺激強(qiáng)度值，即為機(jī)械縮足反射閾值 (g)。分別測定給藥前和給藥后1、2、 3、 4、5 h的機(jī)械縮足反射閾值。

1.3.4 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛損傷組織中TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2表達(dá)水平的檢測

雄性ICR小鼠30只，隨機(jī)分為：正常組、模型組、OSC(80 mg/kg)組，每組10只。各組小鼠分別于給藥0.5 h后，在除正常組外所有小鼠的右后足底注射角叉菜膠溶液30 μL(300 μg/paw)，5 h后，處死小鼠，剪下右后足底損傷組織，制成10%組織勻漿，4℃，1.0×104r/min，離心15 min，取上清，酶標(biāo)儀測定小鼠炎性痛損傷組織中TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2的蛋白表達(dá)水平(按試劑盒說明書操作)

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(±s)。兩樣本均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)間比較采用One-way ANOVA檢驗(yàn)，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氧化槐果堿對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹度的影響[4]

于小鼠左耳正反兩面涂上50 μL二甲苯1 h后，模型組的耳腫脹度達(dá)到15.78±1.75 mg，說明模型制備成功。與模型組比較，陽性藥阿司匹林組(400 mg/kg)的耳腫脹度顯著降低(P< 0.01)抑制率達(dá)50.57%；氧化槐果堿(80 mg/kg)組的耳腫脹度顯著降低(P< 0.01)，抑制率達(dá)52.79%，略高于阿司匹林組；氧化槐果堿(40 mg/kg)組的耳腫脹度也顯著降低(P< 0.01)；氧化槐果堿(10 mg/kg)組的耳腫脹度也明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P< 0.05)(見表1)。

2.2 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠足趾炎癥反應(yīng)腫脹度的影響

各組小鼠造模前的基礎(chǔ)容積之間相互比較無顯著性差(P> 0.05)。與正常組比較，模型組1～5 h的足腫脹度顯著增高(P< 0.01)，說明角叉菜膠誘發(fā)了足腫脹，模型制備成功。與模型組比較，陽性藥阿司匹林組(400 mg/kg)給藥后1～5 h的足腫脹度顯著性降低(P< 0.05)；氧化槐果堿(80 mg/kg)組給藥后1～5 h的足腫脹度顯著性降低(P< 0.01)；氧化槐果堿(40 mg/kg)組給藥后2～5 h足腫脹度顯著性降低(P< 0.05)；而氧化槐果堿(10 mg/kg)組給藥后各時(shí)間點(diǎn)的足腫脹度差異無顯著性(P> 0.05)(見表2)。

表1 氧化槐果堿對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹度的影響 (±s，n=10)

Tab.1 Effect of oxysophocarpine (OSC) on xylene-induced ear swelling in mice

表1 氧化槐果堿對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹度的影響 (±s，n=10)

組別Group劑量(mg/kg)Dose腫脹度Swellingdegreen抑制率InhibitionrateNS組NS-1578±175-阿司匹林Aspirin400780±263??505780745±239??5279氧化槐果堿OSC401008±237??3612101255±358?2047

注：與NS組比較，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note. Comparison of the NS group,*P< 0.05，**P< 0.01.

表2 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠足趾炎癥反應(yīng)腫脹度的影響(±s， n=10)

Tab.2 Effect of oxysophocarpine (OSC) on carrageenan-induced the swelling degree of mice with toes inflammation

表2 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠足趾炎癥反應(yīng)腫脹度的影響(±s， n=10)

組別Group劑量(mg/kg)Dose腫脹度(mL)Swellingdegree基礎(chǔ)容積Basevolume1h2h3h4h5h正常Normal-01752±0013000098±0009900030±0010500003±0007600014±0003500002±00061模型組Model-01729±0014600569±00294##00545±00180##00773±00149##00957±00145##00896±00166##阿司匹林Aspirin40001773±0016700367±00159##?00330±00175##??00382±00152##??00406±00112##??00459±00075##??氧化槐果堿OSC8001740±0014500235±00150#??00311±00058##??00340±00085##??00354±00110##??00397±00093##??4001836±0011400449±00153##00408±00158##?00519±00193##??00572±00184##??00525±00221##??1001736±0020700456±00138##00542±00162##00697±00118##00807±00148##?00832±00185##

注：與正常組比較，#P< 0.05，##P< 0.01；與模型組比較，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note.Comparison of the normal group，#P< 0.05，##P< 0.01. Comparison of the model group，*P< 0.05，**P< 0.01.

表3 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛痛閾值的影響(±s, n=10)

Tab.3 Effect of oxysophocarpine (OSC) on carrageenan-induced inflammatory pain threshold of mice

表3 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛痛閾值的影響(±s, n=10)

組別Group劑量(mg/kg)Dose痛閾值(g)Painthreshold 基礎(chǔ)痛閾值Baselinepainthreshold1h2h3h4h5h150±03801260±03271260±03781340±02991260±03271420±0．437NS組NS-144±03370139±0102##0112±0051##0091±0049##0100±0053##0112±0．111##阿司匹林Aspirin400140±03650142±0105##0336±0296##?0308±0199##??0392±0147##??0184±0．124##氧化槐果堿OSC80138±02740186±0179## 0331±0214##?? 0344±0176##?? 0459±0281##?? 0214±0．165##?40152±04830122±0110##0136±0105##0154±0099##?0271±0139##??0142±0．105##10140±03650121±0110##0081±0051##0068±0051##0077±0047##0089±0．052##

注：與正常組比較，#P< 0.05，##P< 0.01；與模型組比較，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note.Comparison of the normal group，#P< 0.05，##P< 0.01. Comparison of the model group，*P< 0.05，**P< 0.01.

表4 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛損傷組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2蛋白表達(dá)水平的影響 (±s，n=10)

Tab.4 Effects of oxysopressin on carrageenan-induced the expression of TNF-α, IL-1β, IL-6 and PGE2 proteins in inflammatory pain-injuried mice

表4 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛損傷組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2蛋白表達(dá)水平的影響 (±s，n=10)

組別Group劑量(mg/kg)DoseTNF?α(pg/mg)IL?1β(pg/mg)IL?6(pg/mg)PGE2(pg/mg)正常組Normal-8290±76615960±179111604±22876308±2521模型組Model-38196±3472##34325±2361##81149±4612##21472±2935##氧化槐果堿OSC8016693±1349??21832±1963??58651±5868??10915±1897??

注：與正常組比較，#P< 0.05，##P< 0.01；與模型組比較，*P< 0.05，**P< 0.01。

Note.Comparison of the normal group，#P< 0.05，##P< 0.01. Comparison of the model group，*P< 0.05，**P< 0.01.

2.3 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛痛閾值的影響[5]

各組小鼠造模前的基礎(chǔ)機(jī)械縮足反射閾值之間相互比較無顯著性差異(P> 0.05)。與正常組比較，角叉菜膠模型組小鼠1～5 h的機(jī)械縮足反射閾值顯著降低(P< 0.01)，說明角叉菜膠誘發(fā)了炎性疼痛，模型制備成功。與模型組比較，陽性藥阿司匹林組(400 mg/kg)給藥后2～4 h的機(jī)械縮足反射閾值顯著性回升(P< 0.05)；氧化槐果堿(80 mg/kg)組給藥后2～5 h的機(jī)械縮足反射閾值顯著性回升(P< 0.05)；氧化槐果堿(40 mg/kg)組給藥后3～4 h的機(jī)械縮足反射閾值顯著性回升(P< 0.05)；而氧化槐果堿(10 mg/kg)組給藥后各時(shí)間點(diǎn)的機(jī)械縮足反射閾值無顯著性差異(P> 0.05)(見表3)。

2.4 氧化槐果堿對(duì)角叉菜膠致小鼠炎性痛損傷組織中TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2蛋白表達(dá)水平的影響

Elisa法檢測結(jié)果顯示：與正常組比較，角叉菜膠致小鼠炎性痛模型組小鼠損傷組織中促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2的蛋白表達(dá)水平顯著上升(P< 0.01)；與模型組相比，氧化槐果堿組小鼠損傷組織中的促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6和PGE2蛋白表達(dá)水平顯著下降(P< 0.01)(見表4)。

3 討論

疼痛通常與炎癥有關(guān)，這是由組織損傷，化學(xué)刺激，或自身免疫過程引起，這些能夠引起組織損傷的致炎因子參與傷害感受器的外周敏化，并為抗炎劑提供治療范圍，治療其與炎癥反應(yīng)相關(guān)的疾病[6-9]。二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹試驗(yàn)是一種成本低，時(shí)間短和分級(jí)客觀的對(duì)藥物抗炎活性進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法[10]。角叉菜膠作為致炎劑，可引起皮膚局部毛細(xì)血管通透性增高，炎癥細(xì)胞浸潤、組織腫脹，造成耳廓及足趾急性滲出性炎癥水腫[11]。局部應(yīng)用二甲苯和足底注射角叉菜膠都產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[12]。角叉菜膠誘導(dǎo)的足趾腫脹試驗(yàn)已常被用于評(píng)估天然產(chǎn)物的抗炎作用。角叉菜膠誘導(dǎo)的足趾腫脹試驗(yàn)通常被劃分成兩個(gè)階段。第一階段，或是急性期，持續(xù)1～2 h，由組胺和5-羥色胺介導(dǎo)形成水腫。第二階段，或是引發(fā)炎癥期，持續(xù)2～5 h，緩激肽和PEG2保持了較高的血管通透性并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的釋放。這些介質(zhì)參與炎性反應(yīng)，刺激感受器，從而誘發(fā)和加劇疼痛[13]。本研究通過角叉菜膠誘導(dǎo)小鼠的足趾腫脹模型評(píng)估OSC的改善炎癥性疼痛的效果[14]。

目前，臨床常用的抗炎藥雖抗炎作用顯著，但長期和大量的應(yīng)用可產(chǎn)生非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。開發(fā)天然藥物的抗炎作用成為了研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。OSC是由天然豆科植物苦豆子中提取一類生物堿，研究表明，對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹性炎癥有明顯的抑制作用，對(duì)角叉菜膠致小鼠足腫脹有一定的抑制作用，OSC改善了小鼠爪的機(jī)械異常性疼痛閾值。OSC能明顯降低炎癥模型中TNF-α，1L-1β，IL-6和PEG2的含量。抗炎作用可能與細(xì)胞因子的水平有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)了解OSC治療炎癥疼痛的分子基礎(chǔ)有重要意義。

因此，我們的研究表明，OSC將在治療炎癥性疼痛方面可能作為抗炎藥物使用，為臨床進(jìn)一步的開發(fā)利用提供了理論基礎(chǔ)。

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Oxysophocarpine ameliorates carrageenan-induced inflammatory pain via inhibiting expressions of prostaglandin E2and cytokines in mice

WU Jing1，YANG Wen1，ZHENG Jie2，YANG Yang2,LI Wei-hua1，ZHAO Yu-ping2， LI Feng-mei2， MA Peng-sheng2，YU Jian-qiang2*

(1. Laboratory Animal Center, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China； 2.Department of Pharmacology, School of pharmacy, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

Objective In this study we investigated the analgesic effect of oxysophocarpine (OSC) on carrageenan-induced inflammatory pain in mice and to explore its possible mechanism. Methods Mouse ear swelling test and carrageenan-induced paw edema were used to investigate the effects of OSC (10, 40 and 80 mg/kg) on inflammatory pain in mice. The mechanical hyperalgesia and allodynia were measured by von Frey filaments. Paw edema was assessed by toe volumetric measuring instrument. text the content of TNF-α, IL-1β, IL-6 and PGE2.Results OSC showed a significant anti-inflammatory effect in the mouse ear swelling test. OSC (10, 40 and 80 mg/kg) also significantly reduced the paw edema volume and improved mechanical allodynia threshold value on carrageenan-induced inflammatory pain, as well as relieved paw tissues inflammatory damage and reduced the numbers of neutrophils in mice. OSC significantly suppressed over-expression of TNF-α, IL-1β, IL-6 and PGE2. Conclusions Based on these findings we propose that OSC attenuates inflammatory pain by suppressing the Pro-inflammatory cytokines.

Oxysophocarpine；Inflammatory pain；Pro-inflammatory cytokines

寧夏高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目(NGY2014097)。

吳璟(1977-)，女，碩士，副教授，研究方向：醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)及藥理學(xué)研究。E-mail：wj.nxmc@qq.com

余建強(qiáng)(1965-),男，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥理學(xué)。E-mail：yujq910315@163.com

研究報(bào)告

R-332

A

1671-7856(2017) 01-0054-05

10.3969.j.issn.1671-7856.2017.01.011

2016-06-27