卡培他濱維持治療晚期乳腺癌的臨床觀察

南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226361

卡培他濱維持治療晚期乳腺癌的臨床觀察

李劍英 季從飛 陳佳 譚清和

南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 南通 226361

背景與目的：卡培他濱是晚期乳腺癌一線治療方案用藥，但在晚期乳腺癌的維持治療中的研究較少。本文旨在探討卡培他濱維持治療晚期乳腺癌的療效及不良反應(yīng)。方法：將一線化療后處于完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)或疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)的62例患者分為2組，卡培他濱治療組(31例)患者予以單藥口服卡培他濱維持治療，對照組(31例)患者予以定期隨訪觀察。每2個化療周期后評價療效。結(jié)果：卡培他濱治療組中位疾病進展時間(time to progression，TTP)為12(2～24)個月，明顯高于對照組的7(1～18)個月，且2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在亞組分析中，未絕經(jīng)組、激素受體陽性組、HER-2陽性組、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組、有肺轉(zhuǎn)移組及既往未接受過卡培他濱化療組的患者中，卡培他濱治療組患者的TTP均顯著高于對照組患者?？ㄅ嗨麨I治療組總有效率(CR+PR)為19.4%(6/31)，腫瘤控制率(CR+PR+SD)為74.2%(23/31)。主要不良反應(yīng)為手足綜合征及血液學(xué)不良反應(yīng)，其次為胃腸道不良反應(yīng)，但均可以耐受。卡培他濱治療組的生活質(zhì)量評分較對照組明顯提高。結(jié)論：卡培他濱用于晚期乳腺癌一線治療后的維持治療可以延緩疾病進展，提高生活質(zhì)量。

晚期乳腺癌；卡培他濱；維持治療

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性的健康及生命。盡管目前治療手段多樣，但仍有部分患者因復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移需進一步治療，且預(yù)

后較差。這些患者在接受了一線治療(6～8個療程)后，根據(jù)RECIST標(biāo)準，通?？梢垣@得完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)或疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，之后可以選擇進行維持治療或停藥觀察。維持治療是指對接受6～8個療程化療后處于CR、PR或SD的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，為鞏固化療療效而采取的進一步治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌是不可治愈的且停止治療后疾病較易發(fā)生進展，所以維持治療顯得尤其重要。通過維持治療可以在一定程度上延緩疾病進展，減輕疾病癥狀，從而延長患者生存時間并改善其生活質(zhì)量。南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科自2010年6月—2013年6月采用卡培他濱單藥對晚期乳腺癌患者進行維持治療并取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

全組患者62例，均為經(jīng)病理學(xué)證實的晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，年齡35～63歲，中位年齡51.5歲，PS評分為0～2分，轉(zhuǎn)移部位：肺轉(zhuǎn)移18例，肝轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移16例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，多部位轉(zhuǎn)移12例。所有患者均為接受了4～8個周期一線化療后臨床上達到CR、PR及SD的患者。其中18例患者接受多西他賽聯(lián)合卡培他濱或長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱的一線化療后繼續(xù)給予卡培他濱維持治療，13例患者接受紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的一線化療后改用卡培他濱維持治療。全組患者中36例在聯(lián)合化療中獲得PR，26例為SD?；颊呔哂休^高認知意愿且愿意接受卡培他濱維持治療。

1.2 治療方法

對患者進行包括病史、體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、胸片、彩超或CT等檢查后，確定基線水平。

根據(jù)治療方法不同，將62例患者分為卡培他濱治療組和對照組?？ㄅ嗨麨I治療組31例，患者進行維持治療，口服卡培他濱1 000 mg/m2，每日2次。餐后30 min溫開水送服，第l～14天，間隔7 d，每21 d為1個周期。每2個周期評價療效，病灶進展則停藥接受其他治療。所有患者均至少接受2個周期化療，CR、PR、SD患者繼續(xù)服藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)給予對癥處理，必要時及時調(diào)整劑量。所有患者均隨訪2年，隨訪率為100.0%。HER-2陽性組在進行維持治療中未使用曲妥珠單抗。至少完成2個周期。對照組31例患者不接受卡培他濱維持治療，以觀察為主。剔除了一線化療后采用內(nèi)分泌治療的患者。所有患者簽署化療知情同意書。

1.3 觀察項目及評定標(biāo)準

患者每2個化療周期依據(jù)RECIST標(biāo)準評估療效?；颊呔鶈嗡幙诜ㄅ嗨麨I治療直至疾病進展、不良反應(yīng)無法耐受或死亡。隨訪比較中位疾病進展時間(time to progression，TTP)，觀察各種不良反應(yīng)發(fā)生率差別。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)程度分為0～Ⅳ度?？ㄅ嗨麨I治療組31例患者耐受性均良好，卡培他濱維持化療2～18個周期，共完成98個周期化療，均能參與療效評價。隨訪截止至2013年12月30日。本研究觀察的疾病進展時間從開始口服卡培他濱至不能耐受、疾病進展或因各種原因死亡時間，并進行評估。運用國際上通用的乳腺癌患者生命質(zhì)量評分量表(FACT-B中文版V4.0)對兩組患者的生活質(zhì)量進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

對本臨床研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進行分析，對計量資料進行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中位TTP的比較

截止至2013年12月30日，卡培他濱治療組的中位TTP為12個月，顯著高于對照組的7個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.038)。在亞組分析中，未絕經(jīng)組、激素受體陽性組、HER-2陽性組、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組、有肺轉(zhuǎn)移組及既往未接受過卡培他濱化療組的患者中，卡培他濱治療組患者的TTP均顯著高于對照組患者，差異均有

統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而在已絕經(jīng)組、激素受體陰性組、HER-2受體陰性組、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組及既往接受過卡培他濱化療組的患者中，卡培他濱治療組與對照組的TTP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組患者的中位TTP比較Tab. 1 Comparison of the TTP between the patients of the two groups

2.2 卡培他濱治療組的近期療效

卡培他濱治療組患者耐受性均良好，卡培他濱維持化療2～18個周期，共完成98個周期化療，均能參與療效評價。隨訪截止至2013年12月30日，CR 1例(3.2%)，為肺轉(zhuǎn)移患者，PR 5例(16.1%)，SD 17例(54.8%)，PD 8例(25.8%)，總有效率(CR+PR)為19.4%(6/31)，腫瘤控制率(CR+PR+SD)為74.2%(23/31)。其中絕經(jīng)前、后患者的有效率分別為50%和12%，疾病控制率分別為83.3%和72.0%；合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和無內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移有效率為15.0%和27.3%，疾病控制率分別為75.0%和72.7%；激素受體均陰性和激素受體陽性的有效率分布為12.5%和21.7%，疾病控制率分別為50.0%和82.6%；HER-2陰性和HER-2陽性的有效率為9.5%和40.0%，疾病控制率分別為71.4%和80.0%；肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、其他轉(zhuǎn)移的有效率為18.2%、20.0%和0%，疾病控制率分別為81.8%、60.0%和75.0%；既往用過卡培他濱和未用過組的有效率為11.1%和30.8%，疾病控制率分別為72.2%和76.9%。31例乳腺癌患者近期臨床療效和有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、絕經(jīng)情況、激素受體、HER-2表達、轉(zhuǎn)移部位及既往化療方案等關(guān)系見表2。

2.3 不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征，其他不良反應(yīng)有血液學(xué)不良反應(yīng)，白細胞下降等，非血液學(xué)不良反應(yīng)有頭暈、腹痛、腹瀉、口腔炎等。上述不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均能恢復(fù)(表3)。

2.4 生活質(zhì)量評價

本研究采用了國際上比較通用的乳腺癌患者生命質(zhì)量評分量表(FACT-B中文版)對兩組患者的生活質(zhì)量進行評價。在生理狀況和附加關(guān)注兩項中，卡培他濱治療組與對照組的患者生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但在社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況以及總分中，均能看到卡培他濱治療組比對照組生活質(zhì)量評分高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。由此得出，卡培他濱用于乳腺癌的維持治療可在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量(表4)。

表2 31例乳腺癌患者近期療效與影響因素的關(guān)系Tab. 2 The relationship between recent ef fi cacy and affecting factors of the 31 patients[n(%)]

表3 卡培他濱單藥維持治療晚期乳腺癌不良反應(yīng)情況(%)(WHO標(biāo)準)Tab. 3 Adverse effects in the capecitabine-group (WHO criteria)[n(%)]

表4 卡培他濱治療組與對照組生活質(zhì)量評價(FACT-B中文版)Tab. 4 Evaluation of the two groups by the Chinese vesion of the FACT-B

3 討 論

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占第一位，并且其發(fā)病率正逐年增高。轉(zhuǎn)移性乳腺癌約占女性乳腺癌的20%～30%［1］。對激素受體為陰性的晚期乳腺癌患者常用的治療手段以聯(lián)合化療為主，而對激素受體陽性者若發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移且伴有癥狀也應(yīng)考慮聯(lián)合化療。雖然一線聯(lián)合化療

的有效率達40%～50%，但疾病緩解期短，并且藥物引起的不良反應(yīng)反應(yīng)較重，患者往往無法耐受。因此，尋找一種高效且低毒的維持治療方案來延長晚期耐藥乳腺癌患者的疾病進展時間，改善患者生存質(zhì)量是非常必要的［2］。

卡培他濱是美國FDA最早批準用于乳腺癌治療的藥物之一，它是一種新型氟尿嘧啶衍生物，在人體內(nèi)經(jīng)逐級酶聯(lián)反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為5-FU，最后由胸腺嘧啶磷酸化酶催化完成，由于腫瘤細胞內(nèi)富含胸腺嘧啶磷酸化酶，從而使較多的卡培他濱在腫瘤細胞內(nèi)被轉(zhuǎn)化為具有抗腫瘤活性的5-FU，形成對腫瘤細胞特異性殺傷，而對正常組織損傷較?。?］。

多項臨床試驗結(jié)果顯示，卡培他濱可用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。Stockler等［4］研究了卡培他濱單藥與CMF方案一線治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，323例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者被隨機分為卡培他濱間斷給藥組、持續(xù)給藥組和CMF方案聯(lián)合化療組。結(jié)果顯示，卡培他濱組(間斷或持續(xù)給藥)和CMF方案組的中位生存時間分別為22和18個月(P=0.02)，卡培他濱較CMF方案聯(lián)合化療能有效延長患者的生存時間。除手足綜合征外，卡培他濱組不良反應(yīng)的發(fā)生率不僅均低于CMF方案組，并且不良反應(yīng)輕、易于處理?？ㄅ嗨麨I間斷給藥組、持續(xù)給藥組和CMF聯(lián)合化療組用藥時間超過1年的患者比例分別為19%、17%和5%，表明卡培他濱適合于更長時間的維持用藥?？ㄅ嗨麨I單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效確切，緩解率為15%～29%，中位生存期為10.1～20.2個月［5-6］。

Coates等［7］比較了3個周期AC方案與AC或CMFP化療直到進展，發(fā)現(xiàn)3個周期以上維持化療客觀反應(yīng)率更好，且能延長患者的TTP，維持治療沒有使患者的生活質(zhì)量下降，反而改善了患者的體能、情緒、食欲等。目前尚未有卡培他濱維持治療的大型臨床研究結(jié)果。黃紅艷等［8］證實了接受聯(lián)合化療后未出現(xiàn)病情進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者口服卡培他濱作為維持治療的療效，127例患者接受XT或XN方案聯(lián)合化療，其中64例接受卡培他濱維持治療，共59例進行療效評價，其中3例獲得完全緩解，45例病情穩(wěn)定，11例出現(xiàn)病情進展，客觀緩解率為5.1%，疾病控制率為81.4%，中位進展時間為4.4個月。和聯(lián)合化療相比，卡培他濱血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，但手足綜合征的發(fā)生率則顯著提高，該研究表明轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者口服卡培他濱有效，安全性較好。

本研究結(jié)果證明，卡培他濱用于晚期乳腺癌患者的維持治療能顯著延緩患者的疾病進展時間。在亞組分析中，未絕經(jīng)組、激素受體陽性組、HER-2陽性組、有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組、有肺轉(zhuǎn)移組及既往未接受過卡培他濱化療組的患者中，卡培他濱治療組患者的TTP均顯著高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。未絕經(jīng)組及有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移組，患者的預(yù)后較差，腫瘤的進展概率及時間較快，口服卡培他濱維持治療能在一定程度上殺傷部分腫瘤細胞，從而延緩疾病進展，預(yù)后較好。對于激素受體陰性或HER-2陰性的患者，腫瘤進展快，預(yù)后不佳，口服卡培他濱維持治療未能顯示出明顯優(yōu)勢，也可能是因為本研究樣本量較小。同時本研究還觀察了近期療效與月經(jīng)情況、激素受體、HER-2表達的關(guān)系，結(jié)果顯示，未絕經(jīng)或HER-2陽性的患者維持治療的有效率較高。在對轉(zhuǎn)移部位進行分層時結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肺轉(zhuǎn)移的患者中，口服卡培他濱維持治療可延長患者的TTP，是否跟轉(zhuǎn)移部位的異質(zhì)性有關(guān)還需進一步研究。同時，在既往未使用過卡培他濱化療的患者中，卡培他濱對延長TTP也有顯著優(yōu)勢，而在既往使用過卡培他濱的患者中，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，原因可能為既往用過卡培他濱在維持治療中，使卡培他濱較早的出現(xiàn)耐藥，從而未顯現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。所有患者均能耐受卡培他濱口服，主要不良反應(yīng)為手足綜合征(45.2%)、白細胞減少(38.7%)及中性粒細胞減少(41.9%)，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、頭暈等不良反應(yīng)，尚處在可耐受范圍。但因本組研究例數(shù)較少，仍需要大樣本臨床試驗進一步驗證。此外，我們還運用了國際上比較通用的乳腺癌患者生命質(zhì)量評分量表

(FACT-B中文版)對兩組患者的生活質(zhì)量進行評價。由結(jié)果可以看出，卡培他濱用于乳腺癌的維持治療可在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量，這可能是和卡培他濱能控制疾病進展，減輕癥狀有關(guān)。

雖然維持治療對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用尚不明確，但其主要目的是為了延長患者生存期并提高疾病的控制率，并且能保證良好的生活質(zhì)量。除了化療外，內(nèi)分泌治療或靶向治療也可作為維持治療，但都有一定的局限性。內(nèi)分泌治療限用于激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者［9-10］，赫賽汀作為維持治療應(yīng)用于HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者也被廣泛接受［11］，貝伐珠單抗在晚期乳腺癌的維持治療中也能獲得一定的療效［12］，但因其相對高額的費用，靶向藥物在發(fā)展中國家一般不作為維持治療的首選。而卡培他濱具有不良反應(yīng)小、給藥方便、費用相對較低等優(yōu)點。因此，卡培他濱是適用于乳腺癌維持治療的較為理想的方案之一。

［1］PAPADIMITRIOU K, ARDAVANIS A, KOUNTOURAKIS P. Neoadjuvant therapy for locally advanced breast cancer: Focus on chemotherapy and biological targeted treatments' armamentarium［J］. J Thorac Dis, 2010, 2: 160-170.

［2］GORNAS M, SZCZYLIK C. Oral treatment of metastatic breast cancer with capecitabine: what influences the decisionmaking process? ［J］. Eur J Cancer Care (Engl), 2010, 19: 131-136.

［3］ISHIKAWA T, UTOH M, SAWADA N, et al. Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate, in human cancer xenografts［J］. Biochem Pharmacol, 1998, 55: 1091-1097.

［4］STOCKLER M R, HARVEY V J, FRANCIS P A, et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2011, 29: 4498-4504.

［5］KUSAMA M, NOMIZU T, AOGI K, et al. Phase Ⅱ study of 4-weekly capecitabine monotherapy in advanced/metastatic breast cancer［J］. Breast Cancer, 2010, 17: 233-240.

［6］HORTOBAGYI G N, GOMEZ H L, LI R K, et al. Analysis of overall survival from a phase Ⅲ study of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with MBC resistant to anthracyclines and taxanes［J］. Breast Cancer Res Treat, 2010, 122: 409-418.

［7］COATES A S, COLLEONI M, GOLDHIRSCH A. Is adjuvant chemotherapy useful for women with luminal a breast cancer?［J］. J Clin Oncol, 2012, 30: 1260-1263.

［8］HUANG H, JIANG Z, WANG T, et al. Single-agent capecitabine maintenance therapy after response to capecitabine-based combination chemotherapy in patients with metastatic breast cancer［J］. Anticancer Drugs, 2012, 23: 718-723.

［9］ALBA E, RUIZ-BORREGO M, MARGELI M, et al. Maintenance treatment with pegylated liposomal doxorubicin versus observation following induction chemotherapy for metastatic breast cancer: GEICAM 2001-01 study［J］. Breast Cancer Res Treat, 2010, 122: 169-176.

［10］LIM S, LEE S, HAN J, et al. Prolonged clinical benefit from the maintenance hormone therapy in patients with metastatic breast cancer［J］. Breast, 2013, 22: 1205-1209.

［11］GENNARI A, STOCKLER M, PUNTONI M, et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials［J］. J Clin Oncol, 2011, 29: 2144-2149.

［12］BISAGNI G, MUSOLINO A, PANEBIANCO M, et al. The Breast Avastin Trial: phase Ⅱ study of bevacizumab maintenance therapy after induction chemotherapy with docetaxel and capecitabine for the first-line treatment of patients with locally recurrent or metastatic breast cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 71: 1051-1057.

Clinical observation of capecitabine in the maintenance treatment of advanced breast cancer

LI Jianying, JI Cong-fei, CHEN Jia, TAN Qing-he (Department of Oncology, Nantong Tumor Hospital, Nantong Jiangsu 226361, China)

Background and purpose:Capecitabine, which is widely used in the first-line treatment of advanced breast cancer, was known little in the maintenance treatment of advanced breast cancer. The present study aimed to explore the efficacy and safety of capecitabine in the maintenance treatment of advanced breast cancer.Methods:A total of 62 advanced breast cancer patients confirmed by histopathology and/or cytology, who had been evaluated as CR/PR/SD after first-line treatment, were divided into two groups. Thirty-one of them received capecitabine orally as maintenance treatment, while the others were followed up without any treatment. The clinical response was evaluated every two cycles.Results:The median time to progression (TTP) of the capecitabine group was 12 (2-24) months, which was signi fi cantly higher than the control group. In the subgroup analysis, similar results were detected in the premenopausal group, hormone receptor positive group, HER-2 positive group, metastasis group, no capecitabine used history group. Among the capecitabine group，the overall response rate (CR+PR) was 19.4%, and the disease control rate (CR+PR+SD) was 74.2%. The most common adverse effects were hand-foot syndrome, hematologic toxicity and gastrointestinal reaction, all of which could be tolerated. The overall score of the capecitabine group evaluated by the Chinese vesion of the FACT-B was signi fi cantly higher than the control group.Conclusion:Capecitabine can effectively and tolerably prolong survival time and improve the quality of life of patients in the maintenance treatment of advanced breast cancer.

Advanced breast cancer; Capecitabine; Maintenance treatment

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.05.010

R737.9

A

1007-3639(2014)05-0381-06

2014-01-04

2014-04-19）

譚清和 E-mail:tanqinghe@csco.org.cn