P53蛋白過(guò)表達(dá)可預(yù)測(cè)雌激素受體陽(yáng)性，早期絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)芳香化酶抑制劑治療的敏感性

賈曉青 洪琪 程競(jìng)儀 李劍偉 王玉潔 莫淼 邵志敏

沈鎮(zhèn)宙1 柳光宇1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床統(tǒng)計(jì)中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

P53蛋白過(guò)表達(dá)可預(yù)測(cè)雌激素受體陽(yáng)性，早期絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)芳香化酶抑制劑治療的敏感性

賈曉青1 洪琪1 程競(jìng)儀2 李劍偉1 王玉潔1 莫淼3 邵志敏1

沈鎮(zhèn)宙1 柳光宇1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床統(tǒng)計(jì)中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：抑癌基因P53在腫瘤中的研究一直是熱點(diǎn)，包括乳腺癌。對(duì)于P53基因和乳腺癌預(yù)后的研究很多，多數(shù)研究表明P53蛋白表達(dá)是乳腺癌的不良預(yù)后因素之一。而目前對(duì)于P53蛋白表達(dá)在雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性，早期絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)芳香化酶抑制劑(aromotase inhibitors，AI)的敏感性的作用尚無(wú)明確結(jié)論。本研究旨在探討P53蛋白表達(dá)在ER陽(yáng)性，早期絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)AI治療敏感性的預(yù)測(cè)作用。方法：收集2000年1月—2006年12月間復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科住院的患者資料共293例。所有患者均接受AI治療。中位隨訪時(shí)間為72個(gè)月(6～140個(gè)月)。分析不同P53表達(dá)狀態(tài)對(duì)無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)的影響。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行生存分析及Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。結(jié)果：P53陽(yáng)性和P53陰性患者的5年生存率分別為78%和89%。多因素回歸分析顯示P53表達(dá)狀態(tài)(HR=1.729，95%CI：1.038～2.880，P=0.035)、病理分期(HR=2.270，95%CI：1.399～3.681，P=0.001)、組織學(xué)分級(jí)(HR=2.328，95%CI：1.312～4.133，P=0.004)及年齡(HR=1.988，95%CI：1.511～2.617，P＜0.005)是接受AI治療的早期乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：P53蛋白表達(dá)可預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性，早期絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)AI治療的敏感性；其可能成為決定絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者治療策略的關(guān)鍵因素。

P53；乳腺癌；預(yù)后；內(nèi)分泌耐藥

芳香化酶抑制劑(aromotase inhibitors，AI)是絕經(jīng)后雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，ATAC臨床試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)絕經(jīng)后患者的治療效果，AI優(yōu)于他莫昔芬［1］。然而在初始使用AI治療有效后，仍有一部分患者不可避免地出現(xiàn)耐藥，從而導(dǎo)致預(yù)后變差。原發(fā)或繼發(fā)(獲得性)耐藥的機(jī)制包括ER共調(diào)節(jié)蛋白，ER通路與其他生長(zhǎng)因子信號(hào)通路之間存在交叉［2-3］。由于雌激素信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)活性調(diào)節(jié)的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深，臨床急需克服內(nèi)分泌耐藥的新方法。

最近許多研究發(fā)現(xiàn)人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá)與總生存(overall survival，OS)呈顯著正相關(guān)，且其擴(kuò)增可能導(dǎo)致他莫昔芬耐藥［4-6］。確定更為準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好的預(yù)后標(biāo)志物如編碼P53基因的P53蛋白，將對(duì)乳腺癌的治療決策起非常重要的作用。近1/3的乳腺癌含有P53基因突變，導(dǎo)致高組織學(xué)分級(jí)和迅速進(jìn)展［7］。Yamashita等［8］分析了506例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者組織的HER-2、P53及Ki-67表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)HER-2與P53同時(shí)表達(dá)與乳腺癌預(yù)后顯著相關(guān)。

研究表明P53改變與蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤及氟尿嘧啶等化療藥物耐藥相關(guān)［9-15］。然而，鮮有研究證實(shí)P53表達(dá)狀態(tài)與內(nèi)分泌治療的相關(guān)性［16-20］。Kai等［21］發(fā)現(xiàn)P53過(guò)表達(dá)可以顯著預(yù)測(cè)激素敏感性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌對(duì)第3代AI的反應(yīng)性。對(duì)于P53表達(dá)在早期激素敏感乳腺癌中的作用鮮有報(bào)道。本研究旨在了解P53蛋白表達(dá)在早期絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌對(duì)AI治療敏感性的預(yù)測(cè)作用。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2000年1月—2006年12月間，在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科接受手術(shù)治療的絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者為主要研究對(duì)象，共293例。所有患者均接受5年的AI治療。

1.2 隨訪

手術(shù)治療時(shí)間為隨訪起始時(shí)間，采用電子病歷(住院病歷、門診復(fù)查病歷)跟蹤，結(jié)合電話方式［隨訪截止日期為2006年12月，中位隨訪時(shí)間為72個(gè)月(6～140個(gè)月)］，有具體完整的臨床及病理資料，包括年齡、是否糖尿病、是否高血壓、腫瘤大小、分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級(jí)、ER及孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2蛋白表達(dá)、P53蛋白表達(dá)、化療與否、放療與否等。

1.3 免疫組化檢測(cè)P53蛋白表達(dá)

石蠟切片經(jīng)常規(guī)脫蠟至水，用3%甲醇過(guò)氧化氫溶液封閉內(nèi)源性過(guò)氧化氫酶，0.01 mol/L檸

檬酸溶液(pH=6.0)抗原修復(fù)，煮沸10 min，保溫10 min，取出后置于檸檬酸緩沖液中在室溫下自然冷卻。封閉20 min。依次加入鼠抗人P53單克隆抗體(Clone DO-7)(丹麥Dako公司)，工作液稀釋比例為1∶100和即用型辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記的二抗，DAB顯色，蘇木精對(duì)比染色細(xì)胞核，常規(guī)脫水，透明，中性樹(shù)膠封固。PBS取代一抗作為陰性對(duì)照，其余步驟同上。用已知陽(yáng)性切片作為各蛋白的陽(yáng)性對(duì)照。隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野(×400)，計(jì)數(shù)腫瘤細(xì)胞和陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)，得出陽(yáng)性細(xì)胞百分率。陽(yáng)性細(xì)胞率≤25%記為0分，＞25%～50%為1分，＞50%～75%為2分，＞75%為3分。再按多數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞呈現(xiàn)的染色強(qiáng)度予以計(jì)分，無(wú)顯色為0分，淺棕黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將上述2項(xiàng)得分相加，0分判為“-”，1～2分判為“+”，3～4分判為“++”，5～6分判為“+++”。由3位有經(jīng)驗(yàn)的臨床病理醫(yī)師閱片，采用雙盲評(píng)估的方法，根據(jù)其評(píng)分的平均值來(lái)確定判定結(jié)果。本研究進(jìn)行結(jié)果分析時(shí)，以“+”，“++”和“+++”定義該蛋白為陽(yáng)性表達(dá)，“-”定義為陰性表達(dá)。

1.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷

①局部區(qū)域復(fù)發(fā)：乳腺癌的局部復(fù)發(fā)包括術(shù)區(qū)的胸壁復(fù)發(fā)和同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，以臨床和組織學(xué)認(rèn)定，對(duì)保乳患者包括同側(cè)乳房的復(fù)發(fā)。②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位分別是骨、肺、胸膜、軟組織和肝，以臨床生化、影像學(xué)檢查及病理診斷(對(duì)可觸及的轉(zhuǎn)移灶)認(rèn)定(75%的乳腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生在原發(fā)性乳腺癌診斷后的5年之內(nèi))。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Logrank法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于單因素和多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況與基線特征

本研究回顧性分析了293例絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者。表1歸納了這293例患者的人口學(xué)及臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 293例ER陽(yáng)性早期絕經(jīng)后乳腺癌患者的一般情況和臨床病理特征。Tab. 1 Patient characteristics at diagnosis in 293 ER-positive early stage postmenopausal breast cancer patients [n(%)]

2.2 患者的隨訪結(jié)果和預(yù)后分析

在293例患者中，有191(65.4%)例患者免疫組化有P53蛋白表達(dá)。P53免疫組化陽(yáng)性結(jié)果見(jiàn)圖1。兩組的無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。Kaplan-Meier曲線分析發(fā)現(xiàn)P53陽(yáng)性組和陰性組的無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，圖2)。所有患者均接受5年AI治療，具體用藥種類見(jiàn)表2。

2.3 與預(yù)后相關(guān)的單因素分析結(jié)果

使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)進(jìn)行單因素分析。發(fā)現(xiàn)高齡、伴有糖尿病、高組織學(xué)分級(jí)、高病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、P53表達(dá)與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，術(shù)后放療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)(表3)。

2.4 與預(yù)后相關(guān)的多因素分析結(jié)果

為排除多因素間的相互干擾，將表3中臨床病理因素放入Cox回歸模型做多因素分析，結(jié)果顯示P53表達(dá)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、臨床分期以及年齡是乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

圖1 免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示P53染色陽(yáng)性Fig. 1 Immunohistochemistry positive results for P53

圖2 P53陽(yáng)性組與陰性組的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier estimated the effect of P53 overexpression on DFS for 293 postmenopausal ER-positive breast cancer patients

表2 293例ER陽(yáng)性早期絕經(jīng)后乳腺癌患者AI治療及耐藥情況Tab. 2 Use of AI and resistance conditions in 293 ER-positive early stage postmenopausal breast cancer patients(n)

表3 293例患者基線特征與無(wú)病生存之間的關(guān)系Tab. 3 Summary of the association between the patients’ baseline characteristics with disease free survival for all patients[n(%)]

表4 單因素和多因素生存分析的參數(shù)和結(jié)果Tab. 4 Summary of the association between patients baseline characteristics with diseases free survival: Cox univariate and multivariate regression analysis

3 討 論

本研究從回顧性分析的角度，分析了P53表達(dá)與絕經(jīng)后乳腺癌對(duì)AI治療敏感性。AI治療是絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［1］，然而仍有一部分患者在初始AI治療后出現(xiàn)耐藥。本次研究發(fā)現(xiàn)P53過(guò)表達(dá)是接受AI治療的ER陽(yáng)性早期絕經(jīng)后乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，由此我們推測(cè)P53可能預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性早期絕經(jīng)后患者對(duì)AI治療的敏感性。

P53基因編碼一種核磷酸化蛋白，此蛋白在正常人類細(xì)胞中表達(dá)量較低，可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。P53蛋白作為腫瘤潛在的分子標(biāo)志物，很早就得到了認(rèn)可。在2005年的ASCO年會(huì)上，Kai等［21］報(bào)道了P53蛋白作為預(yù)測(cè)激素敏感性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌對(duì)第3代AI耐藥的關(guān)鍵因子。全基因組分析發(fā)現(xiàn)P53突變與AI耐藥呈顯著正相關(guān)［22］。所有這些研究都表明P53基因及蛋白可能在AI治療的敏感性中具有一定預(yù)測(cè)作用。

近1/3的乳腺癌出現(xiàn)P53基因突變，導(dǎo)致高組織學(xué)分級(jí)及快速進(jìn)展［7］。有研究表明盡管P53表達(dá)預(yù)后較差，但P53與他莫昔芬的反應(yīng)性無(wú)相關(guān)性［18］。相反，Berns等［20］將乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)提取物做酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)P53表達(dá)與他莫昔芬耐藥相關(guān)。進(jìn)一步研究每一種內(nèi)分泌治療藥物與P53表達(dá)狀態(tài)之間的關(guān)系非常必要，有助于了解P53在內(nèi)分泌耐藥中所扮演的角色。此外，由于評(píng)估P53狀態(tài)的方法不同，可能會(huì)得出相矛盾的結(jié)果。Geisler等［11］研究結(jié)果表明，突變的P53有助于評(píng)估P53狀態(tài)與內(nèi)分泌耐藥之間的關(guān)系。

需要指出的是，本研究存在一些局限性。本研究的P53表達(dá)狀態(tài)是通過(guò)免疫組化的方法確定的，而免疫組化主觀性較強(qiáng)，多少存在一些偏倚。如果將來(lái)P53用于乳腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)，那么最好各中心之間統(tǒng)一檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)。另外，此研究的樣本量較小，可能會(huì)使結(jié)果的可信度下降。本研究所有患者均為ER陽(yáng)性患者，故并未對(duì)ER狀態(tài)進(jìn)行分析。對(duì)于ER與 P53的研究較多，有研究報(bào)道，P53是ERα的一個(gè)靶點(diǎn)，ER可激活P53的轉(zhuǎn)錄從而調(diào)節(jié)P53的表達(dá)［23］。Choi等［24］發(fā)現(xiàn)P53失活可導(dǎo)致芳香化酶的表達(dá)增加，這可能作為本研究的理論基礎(chǔ)。我們會(huì)繼續(xù)深入此方面的研究，尤其側(cè)重基礎(chǔ)方面的研究。

基于本研究的結(jié)果，P53結(jié)合其他預(yù)后因素可能作為ER陽(yáng)性絕經(jīng)后早期乳腺癌對(duì)AI治療反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，這需要進(jìn)一步的前瞻性研究加以證實(shí)。P53也可能作為未來(lái)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的重要分層因子。

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Overexpression of P53 is prognostic for aromatase inhibitor resistance in early stage postmenopausal patients with ER-positive breast cancer

JIA Xiao-qing1, HONG Qi1, CHENG Jing-yi2, LI Jian-wei1, WANG Yu-jie1, MO Miao3, SHAO Zhi-min1, SHEN Zhen-zhou1, LIU Guang-yu1(1. Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Nuclear Medicine, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Department of Epidemiology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Background and purpose:Tumor suppressor gene P53 has long been studied in tumors, including breast cancer. More studies focused on the relationship between P53 and prognosis of breast cancer and found that P53 overexpression suggested a bad prognosis. However, the effect of P53 on early stage postmenopausal patients with ER-positive breast cancer has not been clari fi ed yet. This study was to investigate the role of P53 plays in aromatase

P53; Breast cancer; Prognosis; Endocrine resistance

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.05.006

R737.9

A

1007-3639(2014)05-0354-07

2013-11-20

2014-03-01）

柳光宇 E-mail:liugy123@yahoo.com

inhibitor (AI) resistance among early stage postmenopausal patients with ER-positive breast cancer patients.Methods:A total number of 293 operable breast cancer patients who received surgical treatment during Jul. 2000 to Jul. 2006 in Fudan University Shanghai Cancer Center were enrolled into this study. All patients received AI treatment. The SPSS 12.0 software was used to estimate the survival rate. Univariate and multivariate analysis were also performed via above software.Results:The median follow-up time is 72 months (6-140 months). The 5 year disease free survival (DFS) of P53 positive and negative were 78% and 89%. The results showed that P53 overexpression (HR=1.729, 95%CI:1.038-2.880, P=0.035), pathological stage (HR=2.270, 95%CI: 1.399-3.681, P=0.001); histological grade (HR=2.328, 95%CI: 1.312-4.133, P=0.004); age (HR=1.988, 95%CI:1.511-2.617, P＜0.005) were still the independent risk factors of recurrence and metastasis in breast cancer patients treated with AI.Conclusion:P53 overexpression correlated strongly with AI resistance in early stage postmenopausal patients with ER-positive breast cancer patients who were treated with AI and con fi rmed the relevance of previously described prognostic factors. It is reasonable to take P53 expression into account when we evaluate the risk of breast cancer patients and decide the anti-cancer treatment strategy.