遺傳性血小板減少癥

潘 薇，張思瑾，徐曉恒，周 丹，張 磊

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，吉林 長(zhǎng)春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科，吉林 長(zhǎng)春130033)

遺傳性血小板減少癥

潘 薇，張思瑾，徐曉恒1，周 丹1，張 磊2*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，吉林 長(zhǎng)春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)三科，吉林 長(zhǎng)春130033)

遺傳性血小板減少癥是兒科及內(nèi)科臨床中的少見(jiàn)病，盡早識(shí)別和診斷遺傳性血小板減少癥，給予相應(yīng)治療并指導(dǎo)預(yù)后，具有重要意義。同時(shí)，遺傳性血小板減少癥致病基因確鑒定有助于我們理解巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板產(chǎn)生過(guò)程，進(jìn)而有利于對(duì)新的有效治療措施的探索。

1 遺傳性血小板減少癥概述

遺傳性血小板減少按照遺傳類型可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳；按照是否合并有其他癥狀可分為癥狀性血小板減少和非癥狀性血小板減少；按照發(fā)病機(jī)理可分為巨核細(xì)胞產(chǎn)生障礙、巨核細(xì)胞成熟障礙、血小板結(jié)構(gòu)和功能異常及血小板破壞增加等；按照血小板體積大小可分為小血小板型、正常體積血小板型和大血小板型。上述分類方法中最有意義的是按照血小板大小進(jìn)行分類，其優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單，對(duì)外周血涂片進(jìn)行檢測(cè)，即可進(jìn)行分類；同時(shí)血小板的體積是疾病的一個(gè)持續(xù)性特征，對(duì)疾病的診斷有提示意義[1]。

遺傳性血小板減少癥臨床上可表現(xiàn)為皮膚粘膜出血、鼻出血、月經(jīng)過(guò)多、消化道出血等，大多數(shù)患兒都是血小板輕度減少，少數(shù)少于20-30×109/L，可有自發(fā)出血傾向。此外，一些患兒同時(shí)伴其他系統(tǒng)的缺陷，如心臟畸形、腎功損害等。

輕型的遺傳性血小板減少癥診斷很困難，常常是在無(wú)意中發(fā)現(xiàn)的。臨床上常用的自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀是通過(guò)特定的體積窗口來(lái)計(jì)算血小板的數(shù)量，當(dāng)血小板體積增大時(shí)，血小板的數(shù)量會(huì)被低估。因此，進(jìn)行外周血涂片的檢查非常重要，可以揭示血小板的質(zhì)和量的變化。如果發(fā)現(xiàn)血小板體積有變化，則強(qiáng)烈支持是遺傳性的；此外，如果病史和體格檢查提示同時(shí)存在有其他缺陷，則對(duì)診斷也有重要意義。

遺傳性血小板減少癥的首要治療是預(yù)防出血，指導(dǎo)患兒避免應(yīng)用任何損害血小板功能的藥物；避免齒齦出血；應(yīng)用激素避孕藥，防止月經(jīng)過(guò)多。其次是增加血小板數(shù)量，在緊急情況下，可以輸注血小板。近來(lái)，口服血小板生成素(thrombopoietin,TPO)受體激動(dòng)劑能夠升高M(jìn)YH9-相關(guān)性疾病患兒的血小板數(shù)量[2]，為此類疾病的治療提供了一個(gè)新的可能。造血干細(xì)胞移植能夠恢復(fù)正常巨核細(xì)胞的功能，具有巨大的治療潛力。本文按照血小板大小分類對(duì)常見(jiàn)的遺傳性血小板減少癥進(jìn)行總結(jié)綜述。

2 小血小板的血小板減少癥

2.1 Wiskott-Aldrich 綜合征

Wiskott-Aldrich 綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)(OMIM 301000)是X連鎖隱性遺傳病，表現(xiàn)為輕度的出血傾向、小血小板中重度減少，同時(shí)合并有T淋巴細(xì)胞異常、IgM缺乏和濕疹，并且有發(fā)生淋巴細(xì)胞異常增殖的危險(xiǎn)。如果患兒未進(jìn)行骨髓移植，大多數(shù)早期死于感染、出血或者血液腫瘤。WAS的致病基因位于Xp11.23-22，編碼WAS蛋白(WASp)。該蛋白廣泛表達(dá)于造血細(xì)胞，是特異性肌動(dòng)蛋白聚合的調(diào)節(jié)子，參與細(xì)胞活化和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。WAS的診斷依賴于流式細(xì)胞儀檢測(cè)WASp或基因檢測(cè)，目前已經(jīng)鑒別的WAS基因的突變主要是錯(cuò)義突變[3，4]。

2.2 X連鎖的血小板減少癥

X連鎖的血小板減少癥(X-linked thrombocytopenia，XLT)被認(rèn)為是WAS的輕癥變異型，也是由WASp突變引起的。其特點(diǎn)是單獨(dú)的小血小板減少，沒(méi)有嚴(yán)重的免疫缺陷，患兒偶可伴發(fā)短暫的濕疹[5]，該疾病常被誤診為慢性ITP。

3 正常大小的血小板減少癥

3.1 先天性低巨核細(xì)胞血小板減少癥

先天性低巨核細(xì)胞血小板減少癥(congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT) (OMIM 604498) 為常染色體隱性遺傳性疾病，其典型表現(xiàn)是生后即出現(xiàn)的單純的嚴(yán)重血小板少，有危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)，不伴有其他的先天缺陷。早期骨髓檢測(cè)顯示為輕到中度的巨核細(xì)胞缺乏。然而，隨著時(shí)間推移，骨髓巨核細(xì)胞嚴(yán)重減少，逐漸發(fā)展成全血細(xì)胞減少[6]。另外，患兒有進(jìn)展成骨髓增生不良和白血病等疾病的危險(xiǎn)，因此，應(yīng)該早期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植[7]。該疾病由編碼TPO受體(c-MPL)的基因突變引起的，TPO和其受體是多種造血前體細(xì)胞存活的關(guān)鍵分子，在巨核細(xì)胞分化過(guò)程中起關(guān)鍵作用，對(duì)c-MPL基因的檢測(cè)具有診斷意義[8]。

3.2 伴有橈尺骨融合的低巨核細(xì)胞血小板減少癥

伴有橈尺骨融合的低巨核細(xì)胞血小板減少癥(radioulnar synostosis with amegakaryocytic thrombocytopenia，RUSAT)(OMIM 605432)是常染色體顯性遺傳性疾病，其特點(diǎn)是雙側(cè)或者單側(cè)的橈尺骨近端融合，導(dǎo)致前臂后旋不能，伴有其他的骨骼畸形和/或感音性耳聾。大多數(shù)患兒出生即有嚴(yán)重的血小板減少，血小板外形正常，可能進(jìn)展成再生障礙性貧血，骨髓像提示巨核細(xì)胞減少。2000年，在兩個(gè)獨(dú)立的家系中，RUSAT的病因被鑒定為HOXA11基因[9]，該基因編碼DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)骨骼的發(fā)生和造血細(xì)胞的分化。但之后，也有其他的RUSAT患兒被報(bào)道，該基因的突變檢測(cè)均陰性，提示RUSAT是一種遺傳異質(zhì)性疾病。

3.3 伴橈骨缺失的血小板減少癥

伴橈骨缺失的血小板減少癥(thrombocytopenia absent radius,TAR)(OMIM 274000)，遺傳方式復(fù)雜，患兒出生即有血小板減少，骨髓巨核細(xì)胞少，同時(shí)有特征性的雙側(cè)橈骨缺失。此外，約50%的患兒還有其他缺陷，包括更復(fù)雜的上下肢畸形、海豹肢癥、面部畸形、大頭畸形、腎臟異常、心血管缺陷、毛細(xì)血管瘤等[10，11]。血小板減少和出血傾向在嬰兒期嚴(yán)重，但隨著年齡增長(zhǎng)，至患兒2歲時(shí)，血小板減少傾向于好轉(zhuǎn)，成年后，可能完全正常。2007年，Klopocki報(bào)道了1q21.1上的一個(gè)微缺失與TAR相關(guān)[12]，由于TAR患兒的血小板會(huì)隨著年齡有所增加，因此僅需對(duì)TAR進(jìn)行支持治療即可。

3.4 血小板減少癥 2

血小板減少癥2(thrombocytopenia 2,THC2) (OMIM 188000)，又名ANKRD26相關(guān)的血小板減少癥(ANKRD26-related thrombocytopenia)，是一個(gè)最近被發(fā)現(xiàn)的常染色體顯性遺傳性血小板減少癥，多數(shù)患兒的血小板中度減少，個(gè)別的低于10×109/L。出血傾向輕或無(wú)，血小板體積正常，外形和功能沒(méi)有明顯缺陷。骨髓檢測(cè)顯示有明顯的巨核細(xì)胞發(fā)育不良，核分葉少[13，14]。另外一個(gè)重要的臨床特征是該疾病與血細(xì)胞惡變相關(guān)，尤其是急性髓性白血病。其病因是ANKRD26基因的突變，該基因位于10p12[13]，編碼的蛋白質(zhì)大部分表達(dá)于腫瘤細(xì)胞[15]，具體功能不詳。

3.5 伴急性髓性白血病傾向的家族性血小板減少

伴急性髓性白血病傾向的家族性血小板減少(familial platelet disorder with predisposition to acute myeloid leukemia,FPD/AML) (OMIM 601399)是一個(gè)常染色體顯性遺傳病，臨床特點(diǎn)是血小板大小正常，血小板中度減少，由于患兒存在血小板功能障礙，因此出血傾向嚴(yán)重。最為重要的是，超過(guò)40%的患兒會(huì)發(fā)生血液系統(tǒng)惡變，如骨髓異常增生綜合征或急性髓性白血病。FPD/AML與RUNX1基因的突變相關(guān)[16]，該基因編碼一個(gè)腫瘤抑制因子。

4 大血小板的血小板減少癥

4.1 假性血管性血友病和血管性血友病2B型

假性血管性血友病(pseudo-von Willebrand disease,VWD)(OMIM 177820)是常染色體顯性遺傳，由GPIBA基因突變引起，該突變可能引起了糖蛋白的構(gòu)像改變，誘導(dǎo)了失活的血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)分子的相互作用[17]，使得血小板異常結(jié)合于VWF，并且自發(fā)聚集。當(dāng)血小板被從循環(huán)中移除后，引起了血小板減少和血漿VWF的減少。患兒血小板減少和出血傾向輕，但在懷孕、感染或其他應(yīng)激狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞被刺激釋放VWF，后者粘附于血小板，導(dǎo)致血小板減少和出血情況惡化。確診需要進(jìn)行DNA測(cè)序。治療是支持性的，包括輸注VWF-VIII血漿、血小板、抗纖溶劑等。

血管性血友病2B型(von Willebrand disease type 2B,VWD 2B)(OMIM 613554)表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的血小板減少，由VWF突變引起[18]，使得VWF自發(fā)地結(jié)合于血小板表面的GPIb受體，導(dǎo)致血小板和VWF過(guò)快被清除，引起VWF多聚體缺乏和血小板減少。VWD 2B的發(fā)病率是VWD的3倍[18]，血漿中大的VWF聚合體的選擇性丟失可以用來(lái)鑒別VWD 2B和VWD。

4.2 MYH9相關(guān)性疾病

MYH9相關(guān)性疾病(MYH9-related disorder,MYH9-RD) (OMIM 160775)是常染色體顯性遺傳病，由四種疾病構(gòu)成：May-Hegglin anomaly (MHA)、Sebastian platelet syndrome (SBS)、Fechtner syndrome (FTNS)和Epstein syndrome (EPTS)，均由非肌肉肌球蛋白重鏈9的基因突變所致(Non-muscle myosin heavy chain 9,MYH9)[19]。MYH9基因位于22q12.3，編碼的蛋白質(zhì)參與細(xì)胞骨架的功能及細(xì)胞形態(tài)的維持[20]。

MYH9-RD是遺傳性血小板減少中最常見(jiàn)的，臨床表現(xiàn)為大血小板的血小板減少，血涂片可見(jiàn)大于紅細(xì)胞的巨大血小板[21]。在42-84%的MYH9-RD患兒，外周血涂片中性粒細(xì)胞內(nèi)可以見(jiàn)到淺藍(lán)色的圓形的、卵形或者紡錘形的D?hle樣包涵體[22]，具有診斷意義。腎臟損害較常見(jiàn)，常在30歲以前出現(xiàn)蛋白尿，大約三分之二會(huì)發(fā)展成腎衰[23]。感音性耳聾是最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)外癥狀，見(jiàn)于60%的患者[24]，早老性白內(nèi)障見(jiàn)于于16%的患者[25]。

診斷依賴于患兒臨床上表現(xiàn)為先天性巨大血小板的血小板減少癥，中性粒細(xì)胞內(nèi)如果檢測(cè)到MYH9免疫熒光聚集體，可以確診[26]。

Eltrombopag是一種口服的TPO受體激動(dòng)劑，應(yīng)用該藥治療血小板少于50×109/L的MYH9-RD患者3-6周后，血小板數(shù)量有所提升，其中部分升至100×109/L以上。更重要的是，那些血小板計(jì)數(shù)增加不明顯的患者的出血傾向也有改善[2]。

4.3 灰血小板綜合征

灰血小板綜合征(grey platelet syndrome,GPS) (OMIM 139090)在1971年被首次描述[27]，常見(jiàn)的遺傳類型是常染色體隱性遺傳，但也確實(shí)有呈現(xiàn)顯性遺傳者[28]。由于血小板不能儲(chǔ)存α-顆粒蛋白，外周血涂片上可見(jiàn)到蒼白的大血小板，電鏡下證實(shí)血小板內(nèi)缺乏α顆粒[28]?；純罕憩F(xiàn)為輕重不等的血小板減少和出血傾向，多數(shù)患兒表現(xiàn)為骨髓纖維化、脾腫大和血清高維生素B12。隨著時(shí)間推移，血小板減少和骨髓纖維化逐漸惡化[29]。連鎖分析將GPS的基因定位于3p21.1- 3p22.1，三個(gè)獨(dú)立的家系鑒定了NBEAL2 (neurobeachin-like2)的突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性型的病因[30-32]，該蛋白參與囊泡運(yùn)輸，其具體功能尚不清楚。

4.4 Bernard-Soulier 綜合征

Bernard-Soulier 綜合征 (Bernard-Soulier syndrome,BSS) (OMIM 231200)是最早被描述的血小板減少癥之一，其經(jīng)典的隱性型-雙等位基因型表現(xiàn)為嚴(yán)重出血；而其顯性型-單等位基因型則癥狀輕微。BSS的患兒血小板表面缺乏GPIb，GPIb由4個(gè)亞單位構(gòu)成，由4個(gè)單獨(dú)基因編碼，即GPIBA、GPIBB、GP5和GP9。

雙等位基因型的患兒表現(xiàn)為中度血小板減少，由于血小板不能粘附到受損血管的內(nèi)皮下膜上，導(dǎo)致患兒有嚴(yán)重的出血傾向，外周血涂片中可見(jiàn)到多個(gè)巨大血小板[33]。血小板的GPIb/IX/V復(fù)合物明顯減少，雜合的家庭成員通常無(wú)癥狀，血小板計(jì)數(shù)正常，但他們可能有輕度增大的血小板。超過(guò)50個(gè)的不同的GP1BA、GP1BB和GP9基因的突變已經(jīng)被報(bào)道，多數(shù)為純和型[34]。

單等位基因型的患兒血小板常輕度減少，出血傾向輕，患兒的血小板GPIb/IX/V復(fù)合物減少50%以上[35-36]。

BSS的診斷可以用流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板表面的GPIb，或者進(jìn)行血小板集合度測(cè)定，測(cè)序是另一個(gè)確診的方法，但不能替代功能性檢測(cè)。BSS的治療包括對(duì)出血的處理，輸注血小板有效，但會(huì)導(dǎo)致GPIb抗體的產(chǎn)生，因此，輸血小板僅限于有嚴(yán)重出血或者外科情況時(shí)。

4.5 Paris Trousseau/Jacobsen 綜合征

11號(hào)染色體長(zhǎng)臂的部分缺失引起兩種相似的疾病，Paris-Trousseau血小板減少癥(thrombocytopenia of Paris-Trousseau,TCPT)和Jacobsen綜合征(Jacobsen syndrome,JBS)[37]，均表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的大血小板減少，幾乎所有的患兒出生即有血小板減少，伴骨髓巨核細(xì)胞增加。許多患兒同時(shí)還有其他缺陷，包括心臟、腎臟、消化道、生殖器、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼異常[38，39]。嬰兒期血小板減少可能很嚴(yán)重，但是血小板計(jì)數(shù)隨著年齡增加而接近正常，外周血涂片見(jiàn)巨大血小板，其中部分含有一個(gè)巨大顆粒(1-2 μm)，是由α顆粒融合形成的，骨髓中小的未成熟的巨核細(xì)胞數(shù)量增加[40-42]。

TCPT和JBS的區(qū)別主要在疾病的嚴(yán)重程度。TCPT患兒有血小板減少，很少伴有或不伴有其他表現(xiàn)，而那些JBS的患兒通常有更復(fù)雜的臨床表現(xiàn)[38,42]。發(fā)生在11號(hào)染色體長(zhǎng)臂的缺失區(qū)域包括兩個(gè)ETS轉(zhuǎn)錄因子基因，ETS-1和FLI1，此二者控制血小板膜糖蛋白的產(chǎn)生，為該病的病因[43，44]。

5 DiGeorge&velocardiofacial綜合征

DiGeorge & velocardiofacial綜合征統(tǒng)稱為22q11.2缺失綜合征(22q deletion syndrome,22qDS)，為常染色體隱性遺傳，多數(shù)患兒是獲得性的，臨床表現(xiàn)為輕度的血小板減少和出血傾向，20%的血小板體積增大[45]，同時(shí)可能合并有多種其他畸形，包括心臟異常、口腔發(fā)育異常、認(rèn)知損害、甲狀旁腺發(fā)育不良、顏面發(fā)育異常及血小板減少[46]。90%以上的患兒的染色體缺失區(qū)域包括GP1BB，該基因編碼GPIbβ[47]。

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1007-4287(2017)01-0169-05

本文受吉林省科技廳20130206002YY、201201042項(xiàng)目支持

2015-10-26)

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