錯位：當(dāng)代人類慢性病發(fā)病率飆升的病理生理學(xué)基礎(chǔ)
——基于人類進化過程中飲食-體力活動-基因的交互作用

喬玉成

錯位：當(dāng)代人類慢性病發(fā)病率飆升的病理生理學(xué)基礎(chǔ)
——基于人類進化過程中飲食-體力活動-基因的交互作用

喬玉成

有證據(jù)表明，當(dāng)代人類慢性病的高發(fā)與基因和環(huán)境的交互作用有關(guān)，但關(guān)于兩者的關(guān)系機制尚未完全明晰?；谌祟愡M化過程中飲食-體力活動-基因間的交互作用以及表觀遺傳學(xué)的研究證據(jù)，從“匹配”的視角梳理和探討了當(dāng)代人類慢性病發(fā)病率飆升的原因與機制。人類生物進化與文化進化的不同步，基因型與飲食、體力活動、物質(zhì)能量代謝方面的不匹配、不適應(yīng)、不兼容等造成的基因與環(huán)境之間的錯位，是導(dǎo)致當(dāng)代人類慢性病高發(fā)的原因。過度飲食和體力活動不足通過影響基因的表觀遺傳修飾，進而影響到相關(guān)基因的表達，是導(dǎo)致慢性病高發(fā)的機制。在此基礎(chǔ)上，提出了限制熱量攝入，增加體力活動消耗，促使生活方式與基因型相匹配的慢性病防治策略。

慢性??；基因；飲食；體力活動；交互作用；節(jié)儉基因；表觀遺傳學(xué)Abstract：Substantial evidences showed that the high incidence of chronic diseases in human was related to interactions between genes and environment,but mechanisms of the relationship between them were not fully understood.Based on interactions between diet-physical activity-genes and epigenetic evidences in the process of human evolution,this paper expounded reasons and mechanisms of the soaring incidence of chronic diseases in human from the "matching" view.The results showed that the high incidence of chronic diseases in human resulted from mismatches between biological evolution and cultural evolution of human and dislocations between gene and environment because of mismatch,maladjustment and incompatibility between genotype and diet,physical activity,energy metabolism.Excessive diet and lack of physical activity could contribute to the development of chronic diseases by affecting epigenetic modifications and expression of related genes.Consequently,this paper suggested that restricting caloric intake,increasing physical activities,and matching between lifestyle and genotype could be a strategy to prevent and controll chronic diseases.

1 問題的提出

或許我們當(dāng)中有許多人會提出這樣的問題：當(dāng)今我們這個世界究竟怎么了？為什么我們生活在太平盛世，卻有許多事情讓我們感到迷惘、焦慮和不安，極大的物質(zhì)滿足并未給我們帶來應(yīng)有的幸福感；為什么我們在享受現(xiàn)代科技帶來的安逸、舒適、便利生活的同時，50年前一些發(fā)病率很低的慢性非傳染性疾病(以下簡稱慢性病，NCDs)，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓、代謝綜合征等病癥的發(fā)病率卻呈現(xiàn)出“井噴”態(tài)勢，而這一切來得又是如此突然；為什么我們通過自然選擇進化過來的身體在應(yīng)對工業(yè)化社會以后的環(huán)境時會面臨如此大的困難，以致我們不得不刻意地進行飲食控制和身體鍛煉。筆者認為，要回答這些問題從進化的角度看就兩個字——錯位，即我們的基因型與我們現(xiàn)在的生存環(huán)境發(fā)生了錯位。眾多的研究表明，人是自然的產(chǎn)物，人與環(huán)境應(yīng)當(dāng)是相互適應(yīng)、相互匹配的。如果人和環(huán)境中的任何一方變化太快，就會產(chǎn)生錯位，其結(jié)果要么導(dǎo)致人類疾病的發(fā)生，要么引發(fā)環(huán)境的破壞?；诖耍狙芯繉⒁匀祟愡M化過程中飲食、體力活動與基因的交互作用為主線，對當(dāng)前慢性病肆虐的原因以及人類進化過程中飲食結(jié)構(gòu)和體力活動水平衍變?nèi)绾我l(fā)慢性病的機制進行探討，旨在闡明人類進化過程中基因-環(huán)境-慢性病之間的關(guān)系，明確不合理飲食和久坐不動等不良生活方式對人體健康的危害，為慢性病防控策略的制定提供依據(jù)。

2 現(xiàn)狀與趨勢：近50年來全球人口慢性病發(fā)病率呈“井噴”態(tài)勢，因慢性病導(dǎo)致的死亡率居高不下

2.1 全球人口因慢性病導(dǎo)致的死亡

據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2014年全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報告》[169]顯示，自20世紀70年代以來，慢性病已成為導(dǎo)致全球人口致死、致殘的首要原因，其中,心血管疾病(包括腦卒中)、惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病(包括哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)和糖尿病位居人類死亡譜的前4位。2008年,全球有3 600萬人死于慢性病，約占所有死亡人數(shù)的63 %。2012年，全球總死亡人數(shù)為5 600萬人，其中3 800萬人死于非傳染性疾病，約占死亡總數(shù)的68%，1 600萬人屬于70歲以下由于慢性病導(dǎo)致的過早死亡，約占總死亡人數(shù)的29%(圖1)。如不加以控制，預(yù)計到2030年全世界死于慢性非傳染性疾病總?cè)藬?shù)將突破5 200萬/年[170]。在中國，2012年全國人口慢性病死亡率為533/10萬，占總死亡人數(shù)的86.6%。心腦血管病、癌癥和慢性呼吸系統(tǒng)疾病為其主要死因，占總死亡人數(shù)的79.4%，其中,心腦血管病死亡率為271.8/10萬，癌癥死亡率為144.3/10萬，慢性呼吸系統(tǒng)疾病死亡率為68/10萬。45%的慢性病患者死于70歲之前，全國因慢性病過早死亡者占早死總?cè)藬?shù)的75%，其中1/3歸因于心血管疾病[26]。

圖 1 2012年全球70歲以下人口死亡原因Figure 1. Causes of Death Worldwide under the Age of 70 in 2012注：圖由本文作者依WHO數(shù)據(jù)[169]繪制。

2.2 全球人口慢性病患病率變化趨勢

隨著世界各國社會經(jīng)濟的快速發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進步，全球人口的疾病譜已經(jīng)發(fā)生重大變化。50年前位居患病率前2位的傳染/感染性疾病和營養(yǎng)不良性疾病已被慢性非傳染性疾病逐步取代，慢性病不但成為西方發(fā)達國家社會的頭號殺手，在發(fā)展中國家也日益猖獗，而中國經(jīng)歷從傳染性疾病到慢性病的流行病學(xué)過渡時間比許多發(fā)達國家更短，升級更快[174]。以糖尿病為例，1980年中國成年人糖尿病發(fā)病率還不足1%[52]，到2008年已達9.8%，且有近1.5億前糖尿病的高危個體，居全球第一[175]。有人預(yù)計，如果沒有有效的控制措施，至2030年全球20～79歲人口中糖尿病患者將上升到4.39億人，將占到世界總?cè)丝诘?.7%?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》[26]顯示，2012年中國確診的慢性病患者已超過2.6億人，約占全國總?cè)丝诘?9%。全國18歲及以上成人糖尿病患病率已達9.7%，40歲及以上人群慢性阻塞性肺病患病率達到9.9%，癌癥發(fā)病率為235/10萬。與20世紀90年代相比，4種主要慢性病總?cè)丝诨疾÷示尸F(xiàn)出較大幅度的上升趨勢。另據(jù)世界銀行《中國走向健康和諧生活》報告：“慢性病已成為中國的第一大健康威脅，每年導(dǎo)致約1 030 萬人死亡，占全國總死亡率的 80% 和約 70% 的整體疾病負擔(dān)。如果在 2010—2040年間，心血管疾病死亡率能夠下降 1%，將為中國節(jié)省10.7萬億美元的醫(yī)療開支。”[175]而就目前而言，中國每年用于心血管和糖尿病治療相關(guān)費用已達GDP的4%，預(yù)計到2025年將達到8%左右，這無疑給城鄉(xiāng)居民家庭和社會經(jīng)濟發(fā)展帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)[10]。可以預(yù)見，隨著今后一段時期中國進一步的工業(yè)化、城市化和人口老齡化以及相關(guān)生活方式的改變，中國將面臨更為嚴峻的慢性病挑戰(zhàn)，而能否迅速遏制慢性病病在中國的進一步的流行，將直接關(guān)系到中國13億人口的健康以及健康中國建設(shè)目標的實現(xiàn)。

3 風(fēng)險因素：不合理的飲食和缺乏體力活動已被WHO列為引發(fā)慢性病的高危因素

現(xiàn)有的證據(jù)證實，吸煙、過量飲酒、高鹽、高脂、高糖等不健康飲食和缺乏體力活動是導(dǎo)致慢性病發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素，其中，以不合理飲食和體力活動不足為基礎(chǔ)的不良生活方式已經(jīng)成為慢性病的最大“宿敵”，而與此相關(guān)的肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等已被明確為導(dǎo)致慢性病發(fā)生發(fā)展最直接的原因[73]。

肥胖、高血壓等慢性病高危因素與膳食營養(yǎng)和體力活動密切關(guān)聯(lián)。《2014年全球非傳染性疾病現(xiàn)狀報告》[169]和《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年)》[26]提供的數(shù)據(jù)顯示，全球人口高鹽、高脂、高糖飲食和體力活動不足問題十分突出。2010—2014年間，全球15歲及以上人口年人均純酒精消費約為6.2 L(相當(dāng)于每人每天飲用13.5 g純酒精)，平均食鹽攝入量每天約為10 g(世界衛(wèi)生組織建議的食鹽攝入量為<5 g/天)，谷類食物消費明顯下降，肉類油脂等動物性食物消費快速上升。全球18歲及以上成人體力活動不足發(fā)生率約為23%，11～17歲青少年體力活動不足發(fā)生率高達81%。與此同時，全球高血壓發(fā)病率和肥胖者比例不斷攀升。2003—2008年5年間全球人口高血壓發(fā)病率增長了一倍，1980—2014年間肥胖者比例翻了一番。2012年，全球18歲及以上成人高血壓患病率已達22%，有19億人超重，其中，男性比例為38%，女性為40%，有6億人肥胖，其中，男性比例為10%，女性為14%。慢性病發(fā)病率的飆升給家庭生活、衛(wèi)生服務(wù)系統(tǒng)和公共財政帶來了巨大壓力，對低收入人群的影響尤為嚴重，已經(jīng)成為全球最嚴重的公共衛(wèi)生問題和社會問題,尤其是在中國，近30年來前所未有的經(jīng)濟發(fā)展速度和規(guī)模，促使了如過度飲食、久坐不動等慢性病高風(fēng)險行為快速提升，呈現(xiàn)出慢性病高危因素的中國特色。

4 致病原因：“石器時代”的身體，“太空時代”的環(huán)境，我們的身體與生存環(huán)境存在著明顯的錯位

4.1 保守的基因進化節(jié)奏，高速的社會文化發(fā)展步伐，現(xiàn)代人類的生物進化與文化進化存在著明顯的不同步

人類的進化包括生物進化和文化進化兩個方面。

生物進化的本質(zhì)是基因進化，進化的速度主要取決于基因突變的頻率。對不同動物的同源基因測序結(jié)果表明，人與許多動物的基因序列差別不大。例如，盡管在進化樹上人與同屬于靈長類的紅毛猩猩在1400萬年前分離，但與紅毛猩猩的基因組相似度達97%，與大猩猩在約1000萬年前分離，基因相似度達98%，與黑猩猩的分離時間約在600萬年前，基因組相似度高達99%，且有29%的共同基因編碼生成同樣的蛋白質(zhì)[46]。人類生物進化的速度是十分緩慢的，雖經(jīng)過數(shù)千代、甚至數(shù)萬代的進化，其基因組變化仍然不大。

解剖學(xué)上的現(xiàn)代人大約在20萬年前起源于非洲，在大約 5～10萬年前，這些“人”走出非洲，遷往世界各地繁衍生息[6，116，156]。在遷徙過程中，自然氣候、食物來源及生活方式等生存環(huán)境的改變都給人類的表型帶來了強大的選擇壓力，使基因組中數(shù)以百計的區(qū)域再次受到“天擇”的強力揀選，演變?yōu)樾碌幕蚪M合。而在此后相當(dāng)長的一段時期內(nèi)，基因組合再沒有發(fā)生太大的變化[8]。人類基因組測序結(jié)果表明，目前維持人體基本形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能、物質(zhì)代謝以及對某些疾病易感性的基因，在過去的4萬年間雖然受到了不同程度的選擇性壓力，但仍保持著相對的穩(wěn)定[123]，即使進化到現(xiàn)代智人階段，其能量攝入、消耗以及對身體活動要求之間的復(fù)雜關(guān)系與過去的1萬年前相比也仍然非常相似[59，70，142]。但人類的生存環(huán)境，尤其是社會文化環(huán)境卻早已變得面目全非[68]。

與人類的生物進化進程相比，人類文化進化最大的特點是迅猛異常，令人“無暇應(yīng)對”。目前，公認地球上出現(xiàn)真正意義上的“人”約在500萬年前。如果以農(nóng)業(yè)文明為發(fā)端，人類的文化進化時間則不過1萬年，僅相當(dāng)于人類全部進化時間的1/500；如果從公認的5000年人類文明史算起，人類的文化進化時間也僅相當(dāng)于人類全部進化時間的1/1 000；如果從進入工業(yè)文明以來算起，人類的文化進化時間更短到還不到人類進化史的萬分之一[4]。人類不僅徹底擺脫了狩獵采集生活，還通過定居、發(fā)展農(nóng)業(yè)以及復(fù)雜的社會文化，操縱了自身的營養(yǎng)環(huán)境、社會環(huán)境以及自然環(huán)境，實現(xiàn)了從“尋找”食物到“創(chuàng)造”食物、“控制”食物的過程，結(jié)束了依賴天然食物而生存的狀態(tài)，進入到了物質(zhì)極大豐富的時代。人類通過發(fā)展科技，盡可能地降低了社會生產(chǎn)和家庭勞動中需要付出的體力，以致形成了當(dāng)今“久坐不動”的“沙發(fā)土豆”式的生活。同時，人類實現(xiàn)了社會分工、私有制、國家產(chǎn)生、金屬冶煉和科學(xué)與工業(yè)革命等一系列“文化突變”，使人類從“茹毛飲血，衣其羽皮”的漫長狩獵采集時代迅速走到了今天“上九天攬月，下五洋捉鱉”的信息時代。

人類的生物進化和社會文化進化是相伴而行、相互促進、相互協(xié)調(diào)，密不可分的，但這兩種進化在人類不同的進化階段中并非處于同等的地位(圖2)。人類在進化的早期，主要是以自然選擇為驅(qū)動力帶來基因組改變，特別是涉及語言和腦部發(fā)育等重要基因上的改變，使人類的生物學(xué)表型特征從猿類中獨立出來。進化至現(xiàn)代智人以后，那些塑造“人”生物特性的自然選擇動力和人類所面臨的生存壓力在一步步減輕，“天擇”逐步變?yōu)椤叭藫瘛?，基因發(fā)生突變的幾率大大降低，使人類基因庫保持著相對穩(wěn)定。有研究顯示，現(xiàn)代人類與舊石器時期的人類基因組相比，其差異僅為萬分之二[69]，而這些微小的差異，也僅限于農(nóng)耕時代以后不斷適應(yīng)人類飲食結(jié)構(gòu)變化、應(yīng)對災(zāi)難性饑荒發(fā)生、抵御新的傳染性疾病以及影響智力水平的一些基因，如乳糖酶基因、Foxp2基因、達菲抗原因子、ASPM基因、Mi-crocephalin基因等。而在另一方面，現(xiàn)代人類生存的社會環(huán)境和生活方式卻發(fā)生了翻天覆地的變化，人類不再只是通過自己的身體被動地適應(yīng)環(huán)境，而是通過制造工具、借助工具從事生產(chǎn)實踐活動，對環(huán)境加以改造。同時，文化進化又促使人類迅速從舊石器時代相繼跨進了新石器時代、金屬器時代，繼而又飛躍進入機器時代、電器時代、原子能與計算機時代以及信息時代，且每個時代的變遷又從幾千年縮短到幾百年、幾十年[14](表1)。人類在科學(xué)技術(shù)發(fā)展上的突飛猛進，使人類認識世界和改造世界的能力不斷加強，不但在獲取物質(zhì)財富方面取得了巨大的成功，而且逐步從繁重的體力勞動中解脫出來。在食物極為豐富的條件下，體力勞動就不再是社會的主流，以個人體力活動為特征的生產(chǎn)生活方式逐漸地被機械化和自動化的非體力方式所取代。極大地減少了必要體力消耗的現(xiàn)實，與人類永遠不會“擺脫”自身基因“約束”的矛盾，致使人與環(huán)境的不匹配程度越來越大，迫使人類進入了一個“慢性病易感環(huán)境”的時代，導(dǎo)致肥胖(超重)、高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等“富貴病”、“文明病”逐步成為現(xiàn)代文明社會的流行病[17，124]。而這種現(xiàn)象，在以美國為代表的西方國家也就70、80年的事情，而在中國則只有30來年的時間。

圖 2 人類生物進化與社會文化進化Figure 2. Schematic Diagram on Human Biological Evolution and Social Cultural Evolution

注：本圖為作者基于相關(guān)文獻繪制。1)舊石器時代在考古學(xué)上是指以打制石器為標志的人類文明發(fā)展階段，為距今約250萬年—1萬年間。2)人類自進化至南方古猿以來，后續(xù)的進化階段所用的時間越來越短，且不同階段進化的動力不同。

表 1 人類不同進化階段所經(jīng)歷的代數(shù)[50]
Table 1 Generation Numbers in Different Evolutionary Stages of Human

代占能人進化代數(shù)的比例(%)能人76667100直立人6000078．2現(xiàn)代智人66668．7新石器革命3660．48工業(yè)革命70．009食品工業(yè)時代(現(xiàn)代)40．005

綜上，目前人類的基因組合仍基本停留在“石器時代”，但人類所處的社會生存環(huán)境已經(jīng)發(fā)展到了“太空時代”，人類的“文化進化”與“生物進化”速率之間存在著巨大的“時空反差”[4]。已經(jīng)適應(yīng)古老環(huán)境和生活方式基因組合的身體，還沒有足夠時間來改變基因頻率以適應(yīng)當(dāng)代社會文化發(fā)展的步伐[98]。或者說，還來不及適應(yīng)當(dāng)今人類文化變革的節(jié)奏和生活方式，進而導(dǎo)致兩者之間發(fā)生錯位，而這種錯位的程度在近50年的時間里越來越突出[87]，這可能就是引發(fā)當(dāng)代人類慢性病發(fā)病率飆升的根源所在[70]，也是當(dāng)代人類社會文化快速發(fā)展所付出的一種代價。

4.2 節(jié)儉的身體，盛宴般的生活，當(dāng)代人類的基因型與其所處的飲食環(huán)境存在著明顯的不匹配

飲食是人類生存和繁衍最基本的條件，也是人類進化的主要動力，因此，從某種意義上說，人類是食物環(huán)境進化的產(chǎn)物。史前考古和現(xiàn)代田野考察證實，人類飲食大致經(jīng)過了由本草為主肉食為輔的飲食，到肉食為主本草為輔，到肉食為主谷物為輔，再到谷物為主肉類為輔，最后發(fā)展到現(xiàn)在的高蛋白、高脂肪、高熱量飲食的變遷[22]。不同進化時期，吃的方式、吃的內(nèi)容、吃的觀念在不斷地發(fā)生著變換，并直接影響著人類的體質(zhì)和健康水平[79]。起源于1.2萬年前的農(nóng)業(yè)革命，則使人類產(chǎn)生了從狩獵采集社會“尋找”食物到農(nóng)耕社會“創(chuàng)造”食物的巨變，進而引發(fā)了人類飲食結(jié)構(gòu)整體上的改變。

農(nóng)耕乃衣食之源，人類文明之根。在距今1.2萬年前后的新石器時代，人類學(xué)會了谷物栽培和家禽、家畜的培育、馴化，開始由食物的采集者轉(zhuǎn)變?yōu)槭澄锏纳a(chǎn)者。食物獲取方式的轉(zhuǎn)變改變了人與自然的關(guān)系，改變了人對自然的單純適應(yīng)和簡單依賴，為人類能夠獲得較為富足和穩(wěn)定的食物來源，進入文明時代奠定了基礎(chǔ)。引種栽培技術(shù)的發(fā)明，使人類過上了以淀粉類食物為主的定居生活，擺脫了“饑則求食，飽則棄余”的狀態(tài)，結(jié)束了因?qū)ふ沂澄锒巫叩纳罘绞?；金屬工具的發(fā)明以及畜力和天然肥料的利用，使糧食產(chǎn)量不斷上升，促使人類飲食結(jié)構(gòu)和行為發(fā)生了根本性的改變；動物馴化以及肉乳類加工技術(shù)的發(fā)明，大大滿足了人類對蛋白質(zhì)、脂肪和熱能的需求，使人的體力和智力不斷提升[7]。但此時期對農(nóng)產(chǎn)品的加工仍然比較原始簡單，先民們吃的食物仍然非常“天然”。

自18世紀下半葉進入工業(yè)時代以降，隨著科學(xué)技術(shù)突飛猛進和食品工業(yè)技術(shù)的不斷革新，人類持續(xù)近萬年的農(nóng)業(yè)社會飲食結(jié)構(gòu)和飲食行為再次發(fā)生了巨變，人類食物的種類和數(shù)量更加豐富[23]。農(nóng)業(yè)機械的發(fā)明與應(yīng)用引發(fā)了農(nóng)業(yè)生產(chǎn)方式的根本變革[25]；生物育種技術(shù)的發(fā)明和各種類型的化肥、農(nóng)藥、殺蟲劑及除草劑的應(yīng)用，促使農(nóng)作物達到了空前的增產(chǎn)和增收[11]，帶來了糖、鹽、脂肪(油)供應(yīng)量和人均消費量的持續(xù)上升[33，91，157]，人類僅用了其進化史上極為短暫的一段時間使自己膳食中的糖、鹽、脂肪等營養(yǎng)素成分提高了數(shù)十倍[91]，食物的加工方式也由農(nóng)業(yè)社會的煮、蒸、燉、燜迅速演變?yōu)楣I(yè)化社會的“炸、熏、燒、烤”。發(fā)達國家人口食物營養(yǎng)成分由舊石器時代低-中等密度能量、高蛋白、高纖維素、低碳水化合物、高維生素、高鈣、高鉀、低鈉向高糖、高脂、高鈉、高密度能量、低纖維素、低維生素的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)模式轉(zhuǎn)換[58，79，91]，而這種轉(zhuǎn)換在以中國為代表的發(fā)展中國家也就30來年的時間，其轉(zhuǎn)換的速率遠遠超過西方發(fā)達國家[66，134]。雖然這種“瞬間”發(fā)生的“營養(yǎng)轉(zhuǎn)換”讓人類擺脫了饑餓或饑荒的進化壓力，但并沒有讓人類就此脫離自身基因的羈絆，反而使人類與營養(yǎng)有關(guān)的基因嚴重偏離了適應(yīng)環(huán)境的最優(yōu)條件，繼而引發(fā)一系列人體生理病理的變化[161，177]。

大量的研究發(fā)現(xiàn)，在漫長的史前進化階段，食物匱乏一直是人類進化面臨的最大壓力。那么，人類又是如何應(yīng)對和適應(yīng)的呢？美國密歇根大學(xué)人類遺傳學(xué)家 James V.Neel 教授在1962年提出的“節(jié)儉基因型”學(xué)說[121]很好地解釋了這個問題。該學(xué)說認為，在采集狩獵型社會和農(nóng)業(yè)社會初期，人類會經(jīng)常受到饑餓或饑荒的威脅。為應(yīng)對環(huán)境中不可預(yù)知的食物供給壓力，人類一些能夠控制能量儲存和消耗的基因在經(jīng)過反復(fù)的饑荒選擇后，逐漸演變?yōu)樵谑澄锍渥銜r能有效儲存能量，在食物短缺時盡可能減少消耗的“節(jié)儉基因”[166]，以應(yīng)對生命過程中難以預(yù)測的能源“赤字”，避免或減少食物短缺對身體的影響，提高人類自身的生存機會和種族繁衍[94]。從進化的角度看，“節(jié)儉基因”既是原始社會人類基因自然選擇的結(jié)果，也是人類基因組強制性改造的結(jié)局[45]，具有高度保守的能量感知機制，而通過遺傳被保留下來的“節(jié)儉基因”則成為人類應(yīng)對饑餓和饑荒的一種優(yōu)勢基因，并代代相傳[176]。但是，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，當(dāng)代人類的生存環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了根本的變化，經(jīng)歷幾百萬年自然選擇進化而來的“近乎完美的基因組”以及身體結(jié)構(gòu)和代謝機制根本無法迅速適應(yīng)從貧瘠到富饒的飲食環(huán)境，由節(jié)儉基因控制的以脂肪組織形式儲存的能量，卻變成了人類的負擔(dān)，成為了慢性病的元兇[43]，而自然選擇又沒有充分的時間去改變在石器時代就已定型的“節(jié)儉基因”設(shè)計[98]，致使人類的“節(jié)儉基因”在高能量攝入和低能量消耗的環(huán)境中不斷被激活和表達[147]，進而導(dǎo)致慢性病的發(fā)生[38,58]。

目前，關(guān)于“節(jié)儉”基因與環(huán)境不匹配理論對慢性病發(fā)病基礎(chǔ)的解釋不只限于肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征等與能量代謝有關(guān)的疾病，同樣適用于其他多種慢性病。因為在人類進化的過程中，“節(jié)儉”的形式是多種多樣的[9]。我們的祖先在沒有走出非洲之前(約5～10萬年前)，當(dāng)?shù)匮谉岬臍夂驐l件和過度體力活動迫使其以大量出汗的形式維持體溫恒定，而出汗會引起大量的水鹽流失，致使血容量下降，血壓下降，對人類的生存造成嚴重的威脅[6,179]；另一方面，生活在這個時期的人類祖先，靠天然食物生存，每天攝入的鹽量不到0.5 g，且多為被動攝入[35]。鹽的透支和攝入不足造就了我們的祖先對它有特殊的親和力，保護腎鈉，便成為了人類生存的必要條件，“節(jié)鈉”密碼由此被寫入人類的相關(guān)基因[165]。走出非洲后，離開了干旱高溫的環(huán)境，人類的出汗量和鈉鹽的丟失大大減少，而進入農(nóng)耕文明之后，鹽的供應(yīng)越來越充足，人主動食鹽的欲望大增，至當(dāng)代我們每天人均食鹽量已平均達到10.0 g以上，與此同時，通過體力活動出汗丟失的鹽量大大減少，而通過腎臟排鈉的能力并未增強。適應(yīng)了古老“低鈉”環(huán)境的“節(jié)鈉”基因很難在進化尺度如此短的時間內(nèi)快速適應(yīng)新的“高鹽”環(huán)境，致使“節(jié)鈉”的優(yōu)勢基因?qū)Α案啕}”的飲食環(huán)境出現(xiàn)嚴重的不適應(yīng)，進而成為“鹽敏感性高血壓”的發(fā)病基礎(chǔ)[165](圖3)。再比如，“好吃懶動”歷來被認為是一種不良的生活習(xí)慣和行為，但它卻能夠在漫長的進化歲月中不被淘汰，且還會在今后一段相當(dāng)長的時期內(nèi)存在，其根本原因在于這種不良生活習(xí)慣和行為也是由幾百萬年進化而來的“節(jié)儉基因”所控制的，是過去幾百萬年中一種有利于人類生存的策略。從進化生理學(xué)上看，“好吃”是為了應(yīng)對食物短缺時期的能量攝入不足，為身體儲備能量；“懶動”則是為了盡可能地降低身體能量消耗，也是為了身體的能量儲備[19]。因此，在當(dāng)代人類生存的環(huán)境不再需要“好吃”為身體積攢能量，不再需要“懶動”為身體節(jié)省能量的時期，“好吃懶動”必然導(dǎo)致身體的能量過剩，引起肥胖等慢性病的發(fā)生。

圖 3 “節(jié)儉基因”作用框架圖[178]Figure 3. Schematic Diagram on Roles of“Thrifty Genes”

4.3 “勤勞”的身體，久坐不動的生活，當(dāng)代人類的基因型對其低能耗的體力活動存在著明顯的不適應(yīng)

在人類漫長的進化歷程中，飲食和體力活動是人類生存的兩個最基本的條件。離開飲食，人類將無法得到生命過程中所需要的能量；離開體力活動，人類就不可能得到食物[67]。有研究指出，無論是狩獵者、采集者，還是農(nóng)業(yè)人口，食物供應(yīng)和體力活動水平之間始終存在一種負相關(guān)關(guān)系[106]。還有研究指出，我們的原始祖先體力活動十分活躍，其緣由不是因為他們喜歡體力活動，而是因為他們不得不從事體力活動[135]。因為，在人類“尋找”和“創(chuàng)造”食物的自給自足自適應(yīng)的時代，體力活動是一種不得已而為之的強制性行為，是個人和部落成員的一種生存需求[44]和選擇性壓力的需要[103]，其動機是饑餓、干渴和危險[96]。

有研究發(fā)現(xiàn)，人類在舊石器時期就已經(jīng)進化到高水平的能量消耗階段[40]，到晚期智人時代，體力活動已達相當(dāng)高的水平[111，128]，尤其是依賴于耐力的徒步行走，已演變成我們先祖生活中的重要組成部分[105]。例如，我們生活在非洲熱帶環(huán)境中的祖先，每天為尋找食物行走的路程平均要達到9～15 km，有時為了用棍棒挖到一些“根莖或塊莖”，不得不花費2～3 h[114]。另外，對婦女來說，她們還不得不攜帶他們年幼的孩子去采集。有研究發(fā)現(xiàn)，一名母親在她孩子4歲前的這段時期內(nèi)，背著或者抱著孩子行走或奔跑的距離往往要超過3 500 km[67]。生存需要賦予了我們祖先最基本的走、跑、跳、投、懸垂、支撐、承載、攀登、爬越等身體活動能力[136]，高水平的體力活動造就了我們祖先強壯、結(jié)實的身體。與此同時，“饑餓”需要“體力活動”來化解的進化力量，經(jīng)過自然選擇也早在舊石器時代就編入了我們祖先的基因組[40]，而且在近萬年的進化歷程中并沒有發(fā)生太大的變化[60]。

在人類由舊石器時代過渡到新石器時代(農(nóng)耕社會)幾千年的時間里，雖然獲取食物的方式由狩獵采集變?yōu)楣任镌耘嗪图仪?、家畜的培育與馴化，過上了定居生活，但食物獲取與強制性體力活動之間仍存在著密切的聯(lián)系，由此建立的體力活動模式仍然比較穩(wěn)定[159]，每天因體力勞動消耗的能量并沒有降低[106]。攝入的熱量除維持人的基本生理需求外，基本被耕種、除草、收割、采摘、搬運、動物飼養(yǎng)、房屋和馬廄建造等體力活動所消耗[111]，能量代謝基本保持平衡狀態(tài)，直到工業(yè)革命開始的18世紀末[67]。從18世紀后期到整個19世紀，隨著蒸氣機、紡織機、電動機等以“省力”為核心的工業(yè)革命出現(xiàn)，以個人體力活動為特征的生產(chǎn)生活方式逐漸地被機械化和自動化的非體力方式所取代，這大大降低了人類體力勞動的強度，促使職業(yè)性體力活動水平不斷降低。進入20世紀，特別是第二次世界大戰(zhàn)后，隨著工業(yè)化、機械化、城市化的進一步發(fā)展，人類的勞動工具、勞動對象、勞動方式再次發(fā)生改變，從事久坐不動和低勞動強度工作的人口比例節(jié)節(jié)攀升[56]，單純依靠人力來完成的工種變得越來越少，勞動人口中平均每日用于工作的能量支出越來越低[56]。以美國為例，20世紀60年代初期美國私營行業(yè)的工作崗位中，約50%需要中等以上強度的體力活動，而2010年該比例已不足20%；與1960—1962年間相比，2003—2006年男性職業(yè)活動的能量消耗平均每日下降了142 kcal[56]。進入21世紀，隨著“指尖”勞動時代的來臨以及網(wǎng)上購物、上門服務(wù)、移動電話等“指尖消費”便利生活方式的出現(xiàn)，體力活動能量消耗占人體總能量消耗的比例進一步降低。與此同時，電視、互聯(lián)網(wǎng)又進一步占用和剝奪了現(xiàn)代人大部分的戶外運動時間，使得久坐群體不斷擴大[116]。有研究顯示，與2萬年前的舊石器時代相比，當(dāng)代人類每天行走的步數(shù)越來越少，僅使用動力機械以來，就下降了約50%～70%[44]，平均每日總能量消耗僅相當(dāng)于舊石器時代晚期智人的65%[48]，而歸咎于體力活動的能量消耗也由舊石器時代狩獵采集者的19.6～24.7 kcal/kg/d(男)、14.6 kcal/kg/d(女)分別下降到今天久坐不動者的4.4 kcal/kg/d(男)和4.2 kcal/kg/d(女)[101]。在中國，這些數(shù)據(jù)變化更加明顯。僅在1991—2006年15年間，成年人每周體力活動水平就下降了32%，其中，職業(yè)性體力活動量下降了40%，每日鍛煉、騎自行車、走路時間超過30 min的人群比例從1997年的46%～51%下降到2006年的28%～33%[146]。人類第一次進入體力活動不再是日常生活所必需的時代，大多數(shù)人離開體力活動仍能生存[78]，“因食而動”的強制性體力活動基礎(chǔ)逐漸被消除，能量消耗和熱量攝入之間的進化聯(lián)系被斬斷，食物獲取與體力活動之間的關(guān)系被終結(jié)[67]。

如上所述，久坐不動的生活方式破壞了我們“離不開體力活動”的遺傳天性，加之現(xiàn)代社會競爭日益激烈，工作壓力過大，生活節(jié)奏過快，使人無暇顧及身體鍛煉，造成需要一定體力活動量才能表達的基因與其所處的能量支出環(huán)境出現(xiàn)嚴重的錯位，進而引起古老復(fù)雜的身體代謝系統(tǒng)的破壞，尤其是能量代謝系統(tǒng)的失衡[49]，最終導(dǎo)致慢性病發(fā)病率和死亡率的急劇增加[84](圖4、圖5)，體力活動不足也因此成為了許多慢性病流行的根源[44]。

圖 4 體力活動不足引發(fā)慢性病的的生物學(xué)基礎(chǔ)[40]Figure 4. Biological Basis of Chronic Diseases Resulted from Physical Inactivity

4.4 “古老”的代謝方式，現(xiàn)代的“攝入”“消耗”，當(dāng)代人類能量代謝的收支關(guān)系與基因型要求之間存在著明顯的不兼容

圖 5 體力活動水平與慢性病死亡風(fēng)險的關(guān)系[92]Figure 5. Relationships between Physical Activity Level and Death Risk of Chronic Diseases

人類的進化史從某種意義上說其實就是一部饑餓史[18]，而人類的任何進化又無法逃離食物鏈中營養(yǎng)物質(zhì)種類和代謝規(guī)律的制約[24]。在漫長的人類進化和遷徙過程中，總是伴隨著在不斷變化的外界環(huán)境選擇下的適應(yīng)。為解決饑餓和饑荒問題，人類通過自然選擇進化出微妙的能控制物質(zhì)和能量代謝的“節(jié)儉基因”組合[42]，如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)家族、瘦素(1eptin)、胃饑餓素(Ghrelin)、LPL、UCP2、載脂蛋白E4(ApoE4)等[1,39]，并由此使處于洪荒時代的人類祖先獲得了顯著的生存優(yōu)勢，即使是在近萬年的食物供應(yīng)穩(wěn)定以后，這種基因也未被淘汰，仍在發(fā)揮著作用。因此，當(dāng)代人類物質(zhì)能量代謝方式仍然沿用著舊石器時代人類進化配置好的程序，而這種“程序”適合于“低熱量攝入和高水平體力活動消耗”的能量代謝環(huán)境[144]?！案蛔愕纳顏淼萌绱送蝗?，饑餓的記憶仍存留在我們的基因里?！碑?dāng)人類快速進入隨時可以獲得豐富食物而消耗不足的當(dāng)今社會時，“節(jié)儉”基因難以或來不及適應(yīng)營養(yǎng)充足的環(huán)境，仍在不斷地堆積脂肪，而與此相關(guān)的體力活動能量消耗卻在不斷下降，以脂肪形式儲存的能量缺少被消耗的機會，肥胖便由此而生。

從消化系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、功能來看,當(dāng)代人類與其近親黑猩猩相差無幾，都是經(jīng)過數(shù)百萬年時間進化對飲食適應(yīng)和磨合的結(jié)果[18]，但從其飲食結(jié)構(gòu)和營養(yǎng)成分上來看卻存在著天壤之別。黑猩猩食物中有94%是植物性成分，纖維成分相對較多,種子所占比例較大，可吸收的營養(yǎng)成分較少。反觀當(dāng)代人類，其日常膳食中的纖維性成分很少,而高營養(yǎng)性的成分卻很多,正好與黑猩猩的食物結(jié)構(gòu)成分比例發(fā)生了顛倒。從進化史上看，人類雖然與黑猩猩在600 萬年前就已發(fā)生分離，但進化到現(xiàn)在，其消化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和靈長類動物的“食性”并沒有太大改變，消化系統(tǒng)仍然對舊石器時代的“低-中等密度能量、高蛋白、高纖維素、低碳水化合物”的飲食結(jié)構(gòu)“情有獨鐘”，而當(dāng)代人類攝入的“高糖、高脂、高密度能量、低纖維素”的飲食成分，猶如“把汽油加注到柴油機里”,造成“機器”(身體)與“燃料”(能量物質(zhì))之間的不兼容，很容易引起身體的“發(fā)動機”提前報廢，為代謝性疾病的流行提供了溫床。

從能量供給方式上看，碳水化合物是人類能量供給最主要、最直接、最經(jīng)濟的來源，也是機體維持正常生理活動、生長發(fā)育和體力活動時的主要能量來源，尤其是腦對血液中的葡萄糖含量有特定的要求[31]。因為，在人類進化過程中，自然選擇幫助我們祖先進化出了一個碩大的大腦，而腦組織本身并不具有能源物質(zhì)儲存的能力，需要隨時從循環(huán)血液中攝取葡萄糖以供代謝之用[130]，另外，腦組織的代謝“成本”相當(dāng)高，重量僅占體重的2%，但能量需求卻占到了基礎(chǔ)代謝率的20%～25%[126]。在農(nóng)業(yè)出現(xiàn)之前，遠古人類能量的主要來源是通過獵取動物和采集野果及一些根莖類食物獲得的，與現(xiàn)代人類的飲食結(jié)構(gòu)相比，碳水化合物嚴重不足(<125 g/日)[12]。在生存壓力脅迫下，機體能量代謝系統(tǒng)的首要任務(wù)是確保腦組織的能量供應(yīng)[152](圖6)和防止肌肉蛋白分解生糖(糖異生)[126]。因此，遠古人類基因組中有經(jīng)“自然選擇”在飽餐后盡可能促使胰島素大量分泌，將餐后升高的血糖轉(zhuǎn)化為糖原和脂肪貯存起來，而在饑餓或低碳水化合物環(huán)境下，通過降低血胰島素水平和抑制胰島素的敏感性(即產(chǎn)生胰島素抵抗)，從而維持血糖含量相對恒定的“節(jié)糖”基因，如腎上腺素能受體、激素敏感脂酶、脂蛋白脂酶、PC-1和糖原合酶等[113、143]，以保證機體的代謝機制始終處于“節(jié)糖”狀態(tài)，并成為人類一種生存和繁殖優(yōu)勢。進入農(nóng)耕社會，尤其是工業(yè)時代以后，雖然人類的營養(yǎng)環(huán)境被徹底改善，胰島素抵抗的壓力被逐漸解除,自然選擇下的“節(jié)糖”基因被逐漸淡化，但并沒被徹底淘汰，致其成為了糖尿病發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[47]。高密度熱量食物的攝入，可使餐后血糖負荷持續(xù)升高，迫使擁有“節(jié)儉基因型”的個體在飽餐后大量分泌胰島素，并將信號傳遞給體內(nèi)的胰島素感應(yīng)組織(如肌肉與脂肪)，促使細胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 (GLUT4)吸收葡萄糖，迫使血糖含量降低到正常范圍(大約5 mmol/L)[148]，以避免葡萄糖從尿中流失。但是，長期的餐后高血糖狀態(tài)又會造成骨骼肌等組織對胰島素的敏感性下降，代償性引起胰島β細胞胰島素分泌量增加，進而產(chǎn)生高胰島素血癥，導(dǎo)致葡萄糖穩(wěn)態(tài)破壞，出現(xiàn)葡萄糖耐量減低，最終引起2型糖尿病的發(fā)生[176]。因此，從某種程度上說，胰島素抵抗機制猶如“達摩克利斯之劍”，對身體究竟起保護作用，還是破壞作用，完全取決于人類的能量供給和消耗環(huán)境[160]。

圖 6 胰島素抵抗的適應(yīng)性作用[154]Figure 6. Adaptive Effect of Insulin Resistance

說明：在饑餓、應(yīng)激、炎癥等引起機體低血糖的狀態(tài)下，身體通常通過兩種途徑發(fā)揮“節(jié)糖”作用，以保證腦組織對能量的需求。一是降低外圍組織，尤其是骨骼肌對葡萄糖敏感度，減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，以確保腦組織的葡萄糖供應(yīng)。二是通過脂肪組織將存儲的甘油三酯分解成游離脂肪酸(FFA)和甘油，甘油進入肝臟通過糖異生作用，增加血液中葡萄糖含量；游離脂肪酸進入肝臟被轉(zhuǎn)化為酮體，作為大腦的替代能源的底物。此外，游離脂肪酸還可以誘導(dǎo)肝臟和肌肉產(chǎn)生胰島素抵抗，進而為大腦節(jié)省葡萄糖。

從能量的儲存形式看，脂肪是人類能量儲存最經(jīng)濟最合理的形式，這是因為：1)脂肪的熱值最高,比糖或蛋白質(zhì)高出1倍左右；2)脂肪是高度濃縮的高密度能量物質(zhì)，單位體積儲存的能量為糖原的6倍以上[13]。這就意味著，儲存脂肪比儲存糖更能節(jié)省“空間”。在漫長的人類進化過程中，人類不但需要大量的體力活動來獲取食物，而且必須適應(yīng)不斷出現(xiàn)的食物短缺環(huán)境。因此，在應(yīng)對頻頻出現(xiàn)的饑荒、戰(zhàn)爭、感染等環(huán)境壓力下，人類通過“節(jié)儉”機制逐步衍變出一種能夠?qū)⑹Ｓ嗄芰哭D(zhuǎn)化為脂肪而儲存的能力，即在食物豐盛時，盡可能地將攝入的多余能量以脂肪的形式儲存于體內(nèi)，以保證人類即使在沒有食物的饑餓狀態(tài)下，也能夠通過儲存的脂肪分解供能使其生存下去[103]。從進化論的觀點看，這是人類對食物供應(yīng)不穩(wěn)定環(huán)境所產(chǎn)生的自適應(yīng)反應(yīng)[72]，同時也是一種確保自身生存的策略。 但是，“進化的腳步往往追不上生產(chǎn)力提高的翅膀”，當(dāng)人類快速暴露于食物供應(yīng)相對穩(wěn)定、過度飲食、體力活動消耗很少的現(xiàn)代生活環(huán)境下時，這種促使脂肪堆積的適應(yīng)機制仍然繼續(xù)發(fā)揮作用，其結(jié)果必然導(dǎo)致脂肪在身體中的堆積過多，多余的脂肪不但會儲存在脂肪組織引起肥胖，而且也會溢出，沉積于內(nèi)臟器官和血管、血液中，并通過一系列信號傳導(dǎo)通路引起身體的物質(zhì)能量代謝系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致糖尿病、高血壓、代謝綜合征等慢性病的發(fā)生(圖7)。

從能量消耗的角度看，體力活動消耗是能量平衡方程中的一個關(guān)鍵變量[61]，而經(jīng)過自然選擇與代謝有關(guān)的基因也不可避免地與體力活動聯(lián)系在一起[43]。對一般成人而言，人體的能量消耗主要用于維持基礎(chǔ)代謝、體力活動和食物熱效應(yīng)3方面的需要。在長期的進化過程中，人類不得不靠體力活動來生存，每天需要耗費巨大能量支出的體力活動來獲取食物和水，同時還要應(yīng)對隨時而來的饑餓和危險。數(shù)百萬年的自然選擇和適應(yīng)過程，造就了人類相當(dāng)完善的能量攝入與消耗平衡的調(diào)節(jié)機制、代謝基因組合以及信號傳導(dǎo)機制[43]。因此，至舊石器時期末期時，人類已經(jīng)演變成非?！澳芨伞钡墨C人和采集者。如前所述，當(dāng)代人類的基因組型仍滯留于舊石器時代，但對體力活動的需求卻發(fā)生了根本變化，與生俱來對體力活動就有要求的身體，由于久坐不動，既喪失了體力活動過程中超基礎(chǔ)代謝幾倍或十幾倍的能量消耗，又喪失了以“運動后過量氧耗”為標志的額外能量消耗，致使能量攝入與支出之間出現(xiàn)明顯的不匹配，留下了基因適應(yīng)久坐不動生活方式的“艱辛”[123]，導(dǎo)致大量消耗不掉的能量轉(zhuǎn)化為脂肪堆積于體內(nèi)，進而觸發(fā)代謝功能障礙[115]，影響到能量代謝的靈活性[95]，并進一步誘發(fā)胰島素抵抗，造成脂肪組織與肌肉能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運障礙,肌肉脂肪酸氧化能力下降，脂肪異位儲存等病理生理學(xué)變化[37]，最終導(dǎo)致一系列代謝性疾病的發(fā)生(圖8)。

圖 7 脂肪組織擴張、胰島素抵抗和代謝綜合征之間的關(guān)系Figure 7. Relationships between Adipose Tissue Dilatation,Insulin Resistance and Metabolic Syndrome

說明：在能量物質(zhì)攝入過多的條件下，可引起脂肪組織擴張和體重增加，進而引起游離脂肪酸釋放入血增多，脂聯(lián)素分泌減少，炎性細胞因子、PAI-1和ANG分泌增加，巨噬細胞浸潤，促使機體進入炎癥狀態(tài)，進一步激活胰島素靶組織的胰島素抵抗機制，引起胰島素抵抗、血脂異常和高血壓，導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生。

圖 8 體力活動不足引發(fā)代謝性疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)[42]Figure 8. Pathological Basis of Metabolic Diseases Resulted from Physical Inactivity

5 發(fā)病機制：過度飲食和體力活動不足可通過基因的表觀遺傳修飾影響基因的表達，進而導(dǎo)致慢性病的發(fā)生

現(xiàn)代遺傳學(xué)研究證實，人類的生命過程和健康狀態(tài)受DNA編碼信息、表觀遺傳學(xué)信息和環(huán)境因素的共同調(diào)控。DNA編碼信息提供了合成生命所必需蛋白質(zhì)的模板或藍圖，決定著人類的生命歷程、健康狀態(tài)和疾病易感性，而表觀遺傳學(xué)信息則提供了何時、何地以及如何應(yīng)用DNA編碼信息的指令[15]。因此，從遺傳學(xué)角度看，基因表達離不開表觀遺傳學(xué)調(diào)控，而這種調(diào)控又極易受到諸如食物、藥物、體力活動、壓力、吸煙、酗酒、環(huán)境污染等環(huán)境因素變化的影響[51](圖9)，并通過表觀遺傳學(xué)機制影響到人體多種生理、病理過程[92]。由此看來，人體的性狀、健康狀態(tài)和疾病易感性都是基因與環(huán)境因素交互作用的結(jié)果，而表觀遺傳修飾則起到連接兩者之間的紐帶作用[163]。從進化角度說，當(dāng)代許多疾病的發(fā)生，特別是一些所謂“現(xiàn)代病”“富貴病”，正是因為人類祖先在幾萬年生命過程中形成的表觀遺傳標記不能夠適應(yīng)近20、30年飲食結(jié)構(gòu)與生活方式的巨大變化造成的[16]。

圖 9 生活方式因素對基因表觀遺傳學(xué)的影響[29]Figure 9. Effect of Lifestyle Factors on Gene Epigenetics

作為日常生活中人與自然最親密而又頻繁的接觸，飲食已被證明與表觀遺傳修飾密切相關(guān)[91]。食物中的蛋氨酸、絲氨酸、葉酸、膽堿、維生素B12等可直接作為甲基供體，參與脂肪代謝、氨基酸的轉(zhuǎn)移和再生成、嘌呤和嘧啶的生物合成等多種生化過程，長期缺乏可導(dǎo)致基因甲基化水平降低，直接引起基因的穩(wěn)定性和表達方面的改變[29,158]。食物中的染料木黃酮和兒茶素可以作用于DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，白藜蘆醇、丁酸、蘿卜硫素和大蒜二丙烯硫醚可以抑制組蛋白去乙酰化酶，姜黃素可以抑制組蛋白酰基轉(zhuǎn)移酶[126]，這些生物活性成分的不足，可直接影響到基因的表觀遺傳修飾過程，進而影響基因的表達程度。此外，近年來越來越多的證據(jù)表明，飲食結(jié)構(gòu)和量的變化也可通過表觀遺傳修飾機制影響某些基因的表達，導(dǎo)致慢性病的發(fā)生。Plagemann等[132,133]發(fā)現(xiàn)，能量物質(zhì)過?？商岣邔嶒瀯游锵虑鹉X胰島素受體基因啟動子的甲基化過程，誘導(dǎo)下丘腦胰島素抵抗，促使代謝性疾病的發(fā)生。Ng等[121]發(fā)現(xiàn)，父代高脂飲食能“編碼”雌性子代胰島β細胞基因表達，使其出現(xiàn)功能失調(diào)，致使雌性后裔過早地發(fā)生胰島素分泌障礙和糖耐量受損。Plagemann等[132]發(fā)現(xiàn)，嬰幼兒期過量進食會導(dǎo)致POMC(黑皮素原基因，被認為在食欲調(diào)節(jié)中起重要作用[149])啟動子Spl和NF-kB結(jié)合序列附近超甲基化，致POMC表達下降，并與肥胖、高血糖現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)。Milagro等[119]發(fā)現(xiàn)，高能量飲食能誘導(dǎo)瘦素啟動子超甲基化，致瘦素表達水平降低，并通過表觀遺傳學(xué)修飾影響瘦素轉(zhuǎn)錄表達而參與肥胖的形成。Garn?s[79]認為，西方膳食中的高糖、高脂、高精制食品，具有上調(diào)炎性因子表達，增加慢性疾病風(fēng)險的作用。綜觀目前的研究結(jié)論，先天與后天的營養(yǎng)結(jié)構(gòu)等代謝因素均會對人體的表觀遺傳修飾產(chǎn)生強烈影響，進而引發(fā)代謝紊亂[80]，包括：1)肥胖或超重；2)高血壓；3)血脂異常；4)胰島素抗性及(或)葡萄糖耐量異常等，而這些因素都是慢性病的誘發(fā)因素。

體力活動作為人類重要的生活方式之一，其水平高低不僅會影響到人的健康狀態(tài)，也會影響到人對某些疾病的易感性，其機制也與基因的表觀遺傳修飾有關(guān)。如前所述，目前人類的基因型與1萬年前的人類祖先差別不大，基因表達所需要的體力活動條件也相差不多。大量研究表明，機體某些基因的表達，需要體力活動量達到一定的閾值[41]。因此，適度的體力活動既是人的生理需要，也是身體某些基因表達的先決條件[96]。但是，當(dāng)今久坐不動的生活方式難以滿足舊石器時代晚期基因正常表達所需要的體力活動條件，結(jié)果導(dǎo)致某些基因異常表達，進而引發(fā)某些疾病[43](圖10)。Alibegovic等[30]觀察了20名健康年輕男子9天臥床休息后過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子1αγ(PPARgC1α)基因啟動子區(qū)DNA甲基化狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，9天的臥床休息在誘導(dǎo)胰島素抵抗的同時，有4 500多個基因表達發(fā)生變化。4周身體有氧再訓(xùn)練后復(fù)查，并未能完全緩解臥床休息誘導(dǎo)的DNA甲基化，提示保持最低日常體力活動水平的重要性。White等[168]在分析647名非西班牙裔白人婦女身體活動水平與外周血白細胞DNA甲基化之間關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，身體活動水平與白細胞DNA甲基化呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，推測DNA甲基化變化可能是生活方式和環(huán)境因素影響疾病的機制。Kirchner等[96]研究發(fā)現(xiàn)，久坐不動的生活方式可通過影響骨骼肌中的表觀遺傳修飾損害葡萄糖耐量。Fang等[74]發(fā)現(xiàn)，全基因組DNA甲基化隨著身體活動水平的增加而增加，每天參加26～30 min體力活動的人群與每天體力活動不足10 min的人群相比，具有更高水平的全基因組DNA甲基化(95%CI：0.70,4.35)。Booth等[41]認為，體力活動不足對機體的影響類似于多個基因沉默造成的功能缺失，說明體力活動不足引發(fā)的慢性病與表觀遺傳修飾引發(fā)的基因異常表達有關(guān)。

6 應(yīng)對策略：限制熱量攝入，增加熱量消耗，促使我們的生活方式與基因型相匹配

如上所述，當(dāng)代人類慢性病高發(fā)的原因是基因型與環(huán)境發(fā)生了錯位，這是當(dāng)代人類社會快速發(fā)展所帶來的附加問題。要徹底解決這個問題：一是通過進化機制，讓那些“曾經(jīng)近乎完美的人類基因組”中的“節(jié)儉基因”逐漸被自然選擇所淘汰；二是改變“石器時代”的基因型，讓我們的基因來適應(yīng)當(dāng)代的環(huán)境；三是改變當(dāng)今的環(huán)境，讓“石器時代”的基因型重新暴露在“石器時代”的環(huán)境中。然而，通過進化機制，淘汰“節(jié)儉基因”需要的時間太長，或許需要幾千年，或許需要幾萬年，也可能需要幾十萬年，人類不可能被動地去等待。改變“石器時代”的“節(jié)儉基因型”，對人類的DNA重新進行編碼，通過現(xiàn)代生物技術(shù)完全可以做得到，但許多倫理道德和法律方面的問題目前仍無法解決。而重新復(fù)制所有史前生活條件，營造“健康”的“石器時代”環(huán)境，讓我們?nèi)ミ^原始社會生活，既不可能，也不現(xiàn)實，并且我們沒有理由去阻止科學(xué)發(fā)展、技術(shù)進步帶來的環(huán)境變化和益處[43]。當(dāng)代慢性病發(fā)病率的飆升，不是由于DNA編碼序列發(fā)生改變所引起的，而是因為我們生活方式改變?nèi)藶樵斐傻腻e位導(dǎo)致基因表觀遺傳修飾發(fā)生變化影響到基因表達所造成的。我們無法在短的時間內(nèi)改變我們的基因，也無法對我們基因組中的“節(jié)儉”基因進行改造，但我們可以通過改變生活方式和行為來影響基因表達?？梢詫⑹鲿r代人類生活環(huán)境特征作為一個模板，設(shè)計出相應(yīng)的干預(yù)措施，模擬出包括飲食營養(yǎng)、體力活動水平在內(nèi)的保持人類健康水平最適宜的環(huán)境，促使基因與環(huán)境匹配，以減少慢性病的發(fā)病率。

圖 10 體力活動不足影響基因表達進而引發(fā)慢性病的機制[41]Figure 10. Mechanisms of Chronic Diseases Resulted from Effects of Physical Inactivity on Gene Expression

6.1 限制熱量攝入，降低飲食與基因型錯位帶來的消極影響

熱量限制是指在保證機體不發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下，通過減少能源物質(zhì)的攝入，限制每日總熱量攝入的飲食方式。從目前的研究報道看，熱量限制的程度不一，形式多樣。大多數(shù)研究將每日所需熱量減少15%～40%，部分研究采用400～800 kcal/d甚至更低的極低熱量進食。從熱量限制的形式看，包括短期限食(一般為7～10天)和長期限食(>10天)；從熱量限制的頻率上看可分為間斷限食(每周2天限食，余正常飲食)、隔日限食、連續(xù)限食等[2,20]；從熱量限制的內(nèi)容看，可分為低蛋白飲食、低脂飲食、低碳水化合物飲食、低酮飲食及限食模擬劑的應(yīng)用等[28]。

越來越多的研究證實，熱量限制可增強胰島素敏感性[36]，降低空腹血糖、空腹胰島素、血脂水平[124]，改善炎癥狀態(tài)，減少動脈粥樣硬化和冠心病發(fā)生風(fēng)險[32]，具有延緩衰老進程，抵御肥胖、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、癌癥等慢性病發(fā)生發(fā)展的作用[54,81,108,141,155]。Harvie等[83]曾對107名超重或肥胖的絕經(jīng)期前女性進行為期6個月的熱量限制干預(yù)，結(jié)果顯示，無論是間斷熱量限制還是連續(xù)熱量限制，均可減輕受試者的體重，降低甘油三醋、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平，降低空腹胰島素水平，改善胰島素抵抗。Malandrucco等[109]對14例重度肥胖(BMI>40)的2型糖尿病患者進行極低熱量飲食干預(yù)(400 kcal/d ) 7天后，患者體重、空腹血糖及甘油三醋顯著下降，與此同時，機體葡萄糖處置指數(shù)由59.0±6.3 ml/min/m2增加到75.5±6.3 ml/min/m2。Barzilai等[34]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠限食18個月后，肝臟胰島素敏感性可恢復(fù)至年輕大鼠(4月齡)水平。Fontana等[75]觀察了為期6年的熱量限制對冠狀動脈粥樣硬化危險因子的影響，結(jié)果顯示，與對照組比較，熱量限制組血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三醋、空腹血糖、胰島素、超敏C反應(yīng)蛋白、血小板衍化生長因子-AB、收縮壓及舒張壓均顯著下降，高密度脂蛋白膽固醇水平升高，頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少約40%，提示，長期熱量限制能有效降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險。Mattison等[114]研究顯示，熱量限制能顯著減少獼猴衰老相關(guān)疾病的發(fā)生率。Lefevre等[101]研究發(fā)現(xiàn)，短期的熱量限制可改善人胰島素敏感性，降低心血管疾病風(fēng)險。楊玉彬等[21]觀察了不同熱量限制方法對胰島素抵抗肥胖大鼠糖脂代謝和脂肪細胞分化的作用，結(jié)果顯示，CR50%(CR，熱量限制)和IF(間接禁食)可通過調(diào)節(jié)脂肪細胞分化的作用，改善胰島素抵抗肥胖大鼠的糖脂代謝，其中，IF對胰島素抵抗有更好的改善作用。Lillycrop等[106]發(fā)現(xiàn)，熱量限制能影響或逆轉(zhuǎn)甲基化狀態(tài)，具有延遲與年齡有關(guān)疾病發(fā)生和增壽的作用。

目前，關(guān)于熱量限制防治慢性病的機制尚未完全明了。從進化論角度看，熱量限制能給當(dāng)代人類仍停留在“石器時代”的、已經(jīng)適應(yīng)了能量缺乏的基因一個良好的營養(yǎng)環(huán)境，有利于糾正“節(jié)儉基因型”與能量供給之間的錯位[162]。從表觀遺傳學(xué)角度看，熱量限制可通過修飾表觀遺傳特征，調(diào)控與衰老相關(guān)疾病的信號通路(mTOR、AMPK、p53、FOXO、 Sirtuins)以及調(diào)節(jié)細胞間相互作用的因子如脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子-α等發(fā)揮作用[138]。SIRT1作為能量和代謝動態(tài)平衡中一個重要調(diào)節(jié)因子，參與胰島素信號通路的調(diào)節(jié)，與調(diào)控機體的衰老、應(yīng)激、代謝、凋亡、多種關(guān)鍵生理過程密切相關(guān)。SIRT1水平的降低可導(dǎo)致炎癥 、心血管疾病 、糖尿病 、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等許多疾病的發(fā)生。大量的動物實驗和人體試驗證實，熱量限制具有強烈誘導(dǎo)SIRT1蛋白表達的作用，可使許多與代謝有關(guān)的組織器官，如心、腦、腎、腸、肌肉和脂肪組織中的SIRTl表達上調(diào)[53,63,118]，并通過作用于PGC-lα和PPAR-γ等蛋白調(diào)節(jié)糖脂代謝，降低胰島素抵抗者空腹血糖和胰島素水平，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。此外，Shimazu等[145]認為，長期低熱量飲食有助于保護細胞免受“氧化應(yīng)激”損害，使細胞免于老化。Quintas等[137]研究發(fā)現(xiàn)，熱量限制能對空腹血清瘦素產(chǎn)生顯著影響。Westerheide等[167]發(fā)現(xiàn)，熱量限制可通過去乙?；饔迷鰪姛嵝菘宿D(zhuǎn)錄因子1(HSFl)的活性，有助于防止蛋白質(zhì)損傷和錯誤折疊。Widiker等[173]發(fā)現(xiàn)，熱量限制能引起大鼠體重調(diào)節(jié)基因Mc4r甲基化水平降低。這些研究結(jié)論說明，熱量限制在防止慢性病發(fā)生發(fā)展方面具有多途徑、多靶點的作用。

當(dāng)代人類許多慢性病的發(fā)生與高糖、高脂等高密度能量食物攝入過多和低纖維素類食物攝入不足有關(guān)。因此，熱量控制應(yīng)成為慢性病飲食防治的首要原則。從進化角度看，這也是一種對石器時代熱量攝入的回歸，其目的是促使我們攝入的能量與我們的基因型需求更加匹配。但是，在控制總熱量攝入的同時，要掌握好三大熱能營養(yǎng)素的比例，達到“平衡膳食”“食譜廣泛”，同時，要保證機體必需營養(yǎng)素的供給，防止營養(yǎng)缺乏，否則，也會對身體產(chǎn)生不良影響。近年來在歐洲和美國興起了一股崇尚舊石器時代飲食的熱潮。越來越多的人意識到，多吃季節(jié)性的水果、蔬菜、堅果、瘦肉、貝類、魚類和谷類食物，不吃或少吃精加工食品，如糖類、面包及奶油，保持微量元素均衡，有利于維持DNA的甲基化和組蛋白修飾酶的活性，對降低糖尿病、高血壓、肥胖、癌癥等慢性病的發(fā)生率具有良好效果，值得我們借鑒。

6.2 加強身體鍛煉，滿足基因表達所需要的體力活動水平條件

生活在當(dāng)今的人類，職業(yè)性、交通性、家務(wù)性體力活動水平呈明顯降低已成為不爭的事實。因此，增加體力活動水平唯一的機會就是在休閑時間里進行體育鍛煉。大量研究表明，體力活動既是能量消耗的關(guān)鍵決定因素,也是維持能量平衡和控制體重的基礎(chǔ)，還是慢性病非藥物治療的重要手段[171,172]。Coker等[57]發(fā)現(xiàn)，熱量限制與體育運動干預(yù)引起的體重減輕均可使內(nèi)臟脂肪減少及肝臟胰島素抵抗降低，但體育運動的作用要比熱量限制大2倍以上，且體育運動引起的體重下降能更好地保留瘦組織，既能減少內(nèi)臟脂肪組織及肝臟胰島素抵抗，也能顯著降低外周胰島素抵抗。Lee等[99]研究顯示，無熱量攝入限制的有氧運動或抗阻運動均可減少中度肥胖青少年腹部脂肪和肝內(nèi)脂肪含量，且抗阻運動對改善其胰島素敏感性的效果更好。Davis等[62]研究發(fā)現(xiàn)，13周的每天20 min或40 min的有氧運動訓(xùn)練均可降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。 Phielix等[131]研究發(fā)現(xiàn)，長期運動可降低脂質(zhì)引起的胰島素抵抗，具有削弱脂質(zhì)降低葡萄糖非氧化處理水平的作用。Hu等[85，86，111]發(fā)現(xiàn)，每周參加2.5～3.0 h中等強度的運動鍛煉，可減少30%的中風(fēng)、2型糖尿病和心臟病的發(fā)病風(fēng)險。Hall[82]根據(jù)能量消耗、體重和脂肪含量的變化，利用計算機模擬單純限食或運動的減重效果，發(fā)現(xiàn)單純飲食干預(yù)30周減重34 kg，其中，65%來自脂肪減少；單純運動30周減重27 kg，102%來自脂肪的減少。雖然單純飲食減重更顯著，但約35%減的是去脂體重；相反，運動主要減少的是體脂含量，而去脂體重(瘦組織)輕度增加。為此，研究者提出，20%的熱量限制聯(lián)合20 min/d的運動最適宜作為控制體重的長期策略。Sofien等[153]發(fā)現(xiàn)，有氧運動不僅能夠有效降低肥胖兒童的脂肪量，還能夠使內(nèi)分泌環(huán)境中各種代謝傳導(dǎo)通路恢復(fù)穩(wěn)定，改善機體的炎癥反應(yīng)和瘦素抵抗。Sinha等[150]認為，進行運動干預(yù)的目的是促使“節(jié)儉”基因更加適應(yīng)當(dāng)代人類盛宴般的生活，抑制能量物質(zhì)病理性存儲，恢復(fù)代謝的靈活性。

越來越多的證據(jù)表明，運動通過對表觀遺傳修飾產(chǎn)生良性影響，進而影響到與代謝有關(guān)基因的表達可能是運動防治慢性病發(fā)生發(fā)展的一個重要機制[5]。Ntanasisstathopoulos等[122]研究發(fā)現(xiàn)，運動可通過誘導(dǎo)適應(yīng)各種代謝壓力的表觀遺傳變化，在預(yù)防和對抗代謝綜合征中扮演著重要的角色。Pareja-Galean等[129]發(fā)現(xiàn)，運動可引起表觀遺傳修飾和許多表觀遺傳酶可能依賴的代謝物的變化，如氧、三羧酸循環(huán)中間體、2-酮戊二酸、2-羥戊二酸、β-羥基丁酸。Ling等[107]認為，運動鍛煉能改變多種組織的基因表達模式，影響糖、脂代謝以及線粒體功能[55,88,94]。Ren等[138]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常參加太極拳練習(xí)可改善增齡引起的相關(guān)基因甲基化狀況，包括與DNA合成和修復(fù)有關(guān)的RAD50、ERCC1，與氧化相關(guān)的NADPH、G6PD和基因轉(zhuǎn)錄(ESR1)。Dos Santos等[65]研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動可通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)和鈣調(diào)蛋白激酶激活抑制組蛋白去乙?；?HDAC)影響GLUT4啟動子甲基化，促進2型糖尿病患者骨骼肌GLUT4的表達增加，提高肌肉對葡萄糖的攝取。Denham等[64]發(fā)現(xiàn)，4周的沖刺間隔訓(xùn)練可顯著降低健康男性低密度脂蛋白膽固醇濃度和白細胞全基因組DNA甲基化變化。Ronn等[140]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者進行6個月的有氧運動訓(xùn)練，可顯著改變脂肪細胞全基因組DNA甲基化狀態(tài)，包括18個肥胖候選基因和21個2型糖尿病候選基因。Wardle等[164]研究表明，由FTO基因變異誘導(dǎo)的2型糖尿病、肥胖可以通過增加體力活動來得到緩解。Elsner等[71]發(fā)現(xiàn)，長期規(guī)律的有氧運動可通過增加大鼠海馬組蛋白乙?；?HAT)活性和降低組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性誘導(dǎo)組蛋白乙?；?。Smith等[151]發(fā)現(xiàn)，游泳訓(xùn)練可增加葡萄糖轉(zhuǎn)運體4 (GLUT4)基因與心肌細胞增強因子2結(jié)合部位的組蛋白H3的乙?；?。Fu等[77]研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可引起小鼠骨骼肌基因表達譜發(fā)生改變，其中40個基因與運動改善高脂飲食誘導(dǎo)的IR有關(guān)。Freitas等[76]研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可增加糖尿病大鼠瘦素受體的基因表達水平和蛋白表達水平，從而影響瘦素水平，改善糖尿病大鼠胰島素分泌，并緩解瘦素抵抗現(xiàn)象。陳平等[3]研究表明，運動可能通過影響大鼠血清瘦素、下丘腦瘦素受體DNA啟動子區(qū)DNA甲基化修飾，從而通過降低血清瘦素mRNA的表達水平以及提高下丘腦瘦素受體mRNA的表達水平，導(dǎo)致血清瘦素濃度降低，緩解瘦素抵抗。Abu-Farha等[27]對48名男性健康非糖尿病成人和37例肥胖患者進行為期3個月的體育運動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)在肥胖患者脂肪組織中上調(diào)的凝血酶敏感蛋白1(TSPI)經(jīng)體育運動后出現(xiàn)顯著下降，而下調(diào)的組蛋白脫乙?；?(HDAC4)經(jīng)體育運動干預(yù)3個月后出現(xiàn)顯著增加。為此，許多運動醫(yī)學(xué)研究者提出，參與休閑性體力活動是一種基于人類進化進程的需要，如果能在保證足夠熱量消耗的基礎(chǔ)上，選擇一些“返祖”式運動，如匍爬行走、踏石運動、赤足行走、負重行走、倒走、倒立等，可能效果會更好一些。

7 結(jié)束語

當(dāng)今人類肥胖、2型糖尿病等慢性病高發(fā)的原因是基因與飲食、體力活動等多種環(huán)境因素之間的錯位造成的。從進化角度看，隨著人工智能、生物技術(shù)、虛擬技術(shù)、遺傳工程和電子人技術(shù)在未來的進一步發(fā)展，低能量消耗、久坐不動的生活方式還會繼續(xù)下去，并將促使人類自身由純粹的自然人、肉體人快速向機器-自然人、電子-自然人方向進化，但人的基因組合在短時期內(nèi)仍不會有太大的改變。因此，要想防止慢性病發(fā)生發(fā)展，促使我們的基因與環(huán)境相匹配，改變環(huán)境和生活方式是關(guān)鍵。從病因?qū)W以及飲食與體力活動的關(guān)系上看，以肥胖、胰島素抵抗為代表的引發(fā)慢性病高危因素持續(xù)存在，與其說是“盛宴”般的生活促使身體能量堆積導(dǎo)致的，倒不如說是工業(yè)化社會的人以“節(jié)儉體力的生活方式節(jié)省了能量”引起的。因為，在體力活動水平較高的情況下，即使有較高的能量攝入，由于同時伴有較高的能量消耗，也不會引起能量的堆積，造成肥胖等慢性病的發(fā)生。重體力勞動者、運動員等，雖然攝入的能量要比一般人大得多，卻很少患有肥胖、2型糖尿病等慢性病。因此，在慢性病的病因?qū)W中，體力活動不足要比熱量攝入過多更為重要。從干預(yù)的角度看，體力活動水平越高，控制能量攝入的回旋余地就越大，干預(yù)的效果就越好。因為，在以久坐不動生活方式為主，體力消耗量到了少之又少的情況下，要使攝入的能量不超過消耗，就要對膳食能量的攝入總量提出極為苛刻的要求。但在實際操作中又會由于各種原因，如認識上的誤區(qū)、享受口福的愿望、飲食習(xí)慣、飽腹感的要求以及精細調(diào)整能量攝入操作上的難度，難以將膳食能量攝入相應(yīng)地減下來與極低的代謝率相匹配。也就是說，在缺乏體力活動的情況下，控制能量的攝入已經(jīng)沒有太大的空間。因此，預(yù)防慢性病的發(fā)生與發(fā)展，增大“消耗”比控制“攝入”更重要，“邁開腿”比“管住嘴”效果更好。本文反復(fù)強調(diào)體力活動不足作為慢性病發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)，不僅是基于體力活動不足導(dǎo)致當(dāng)代人類慢性病高發(fā)這個基本事實，更重要的還在于“增加體力活動”，尤其是閑暇時間中的體育活動，可迅速扭轉(zhuǎn)當(dāng)代人類基因與環(huán)境間的錯位，并成為慢性病三級預(yù)防的強大力量，護佑當(dāng)今世界龐大的“久坐不動”人群的健康。

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Dislocation:Pathophysiological State of the Soaring Incidence of Chronic Diseases in Human—Interactions between Diet-Physical Activity-Genes in the Process of Human Evolution

QIAO Yu-cheng

chronicdiseases;gene;diet;physicalactivity;interaction;thriftygene;epigenetics

1000-677X(2017)01-0028-17

10.16469/j.css.201701003

體育科學(xué)

2016-11-22；

2017-01-05

國家社會科學(xué)基金資助項目(16BTY003)。

喬玉成，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事運動人體科學(xué)研究，Tel:(0357) 2051149，E-mail:lfqyc@163.com。

山西師范大學(xué) 體育學(xué)院，山西 臨汾 041000 Shanxi Normal University,Linfen 041000，China.

G804.2

A