殼脂膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎的效果觀察

寧惠明, 歐 強(qiáng), 黃 玲, 湯 群

(上海市第八人民醫(yī)院 感染科， 上海 200235)

論著/其他

殼脂膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎的效果觀察

寧惠明, 歐 強(qiáng), 黃 玲, 湯 群

(上海市第八人民醫(yī)院 感染科， 上海 200235)

目的 觀察殼脂膠囊對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的臨床療效及安全性。方法 選取2013年11月-2015年12月于上海市第八人民醫(yī)院就診的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者100例，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各50例，分別予殼脂膠囊和多烯磷脂酰膽堿膠囊，療程24周。觀察兩組治療前后肝功能、血脂水平及肝/脾CT值的變化。計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。結(jié)果 兩組患者治療后AST[(49.2±21.7)U/L vs(119.5±44.2)U/L，t=10.0,P<0.01;(52.4±33.1)U/L vs(115.2±48.3)U/L，t=7.6,P<0.01]、ALT[(41.8±14.8)U/L vs(92.8±42.1)U/L，t=8.1,P<0.01; (42.9±16.6)U/L vs(95.3±40.4)U/L，t=8.5,P<0.01]、GGT[(52.3±23.7)U/L vs(168.4±85.9)U/L，t=9.2,P<0.01;(54.8±30.2)U/L vs(177.6±88.7)U/L，t=9.3,P<0.01]、TG[(1.78±1.01)mmol/L vs(3.52±2.35)mmol/L，t=4.8,P<0.01;(2.51±1.08)mmol/L vs(3.65±2.43)mmol/L，t=3.0,P=0.02]、TC[(3.81±1.28)mmol/L vs(6.13±5.22)mmol/L，t=3.0,P=0.02;(3.63±1.39)mmol/L vs(5.27±4.54)mmol/L，t=2.6,P=0.03]水平及肝/脾CT比值[肝/脾CT比值：(0.94±0.16)vs(0.74±0.18)，t=5.8,P<0.01;(0.89±0.13)vs(0.70±0.20)，t=5.6,P<0.01]均較各自治療前均明顯改善。治療結(jié)束時(shí)，治療組在TC、TG水平下降較對(duì)照組更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.5、2.8,P值均<0.01)。結(jié)論 殼脂膠囊能有效改善肝功能，降低血脂水平，減輕肝脂肪變性程度，且無明顯毒副作用。

脂肪肝； 殼脂膠囊； 多烯磷脂酰膽堿膠囊； 治療結(jié)果

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-2]。目前，NAFLD已被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)引起慢性肝病的第一位病因[3]。臨床上尚無有效的治療手段阻止其向非酒精性脂肪性肝纖維化及肝硬化進(jìn)展[4]。筆者在常規(guī)基礎(chǔ)治療上配合殼脂膠囊治療NASH取得了較好的臨床療效，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年11月-2015年12月于本院脂肪肝門診就診的NASH患者，診斷符合2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，排除酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝病、病毒性肝炎、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。隨機(jī)分為殼脂膠囊組(簡(jiǎn)稱治療組)和多烯磷脂酰膽堿組(簡(jiǎn)稱對(duì)照組)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患者均給予基礎(chǔ)治療，包括中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量需減少2092～4184 kJ；低糖、低脂飲食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪酸和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；每周有氧運(yùn)動(dòng)鍛煉至少150 min，4次以上。在上述治療基礎(chǔ)上，治療組加用殼脂膠囊(福瑞公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/粒)3次/d，5粒/次，療程24周；對(duì)照組加用多烯磷脂酰膽堿膠囊(商品名易善復(fù)，北京安萬特公司，規(guī)格228 mg/粒) 3次/d，2粒/次，療程24周。受試期間均不服用其他影響脂質(zhì)代謝和護(hù)肝類藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測(cè)所有患者治療前后AST、ALT、GGT、TG、TC水平及肝/脾CT比值。記錄患者治療過程中不良事件，如惡心、心悸、頭暈、腹瀉、血壓升高等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入NASH患者100例，其中男66例，女34例，年齡26.6～57.3歲，中位年齡42.7歲。治療組、對(duì)照組各50例，兩組患者的年齡、性別、BMI及各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 肝功能和血脂變化 兩組患者治療后血清AST、ALT、GGT、TC、TG水平較治療前均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.6～10.0，P值均<0.05)。兩組患者治療后血清AST、ALT、GGT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。而治療組TG、TC水平治療后下降較對(duì)照組更為明顯，兩組下降幅度比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.5、2.8,P值均<0.01)(表2)。

表1 兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較±s)

表2 兩組患者治療前后肝功能和血脂指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前相比，1)t值分別為10.0、8.1、9.2、4.8、3.0、7.6、8.5、9.3、3.0、2.6，P<0.05

2.3 兩組肝/脾CT比值變化 治療組和對(duì)照組患者治療前后肝/脾CT比值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為5.8、5.6,P值均<0.01)。治療結(jié)束后，治療組肝/脾CT比值上升幅度較對(duì)照組更大，但兩組上升幅度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.72，P=0.09)(表3)。

表3 兩組肝/脾CT比值變化情況比較

2.4 不良反應(yīng) 治療組有1例患者服藥后出現(xiàn)輕度胃部不適，2例出現(xiàn)一過性腹瀉；對(duì)照組2例出現(xiàn)輕度胃部不適，上述患者經(jīng)對(duì)癥處理后不良反應(yīng)消失。所有患者均順利完成療程。

3 討論

單純非酒精性脂肪肝進(jìn)展為NASH的機(jī)制尚未完全闡明，可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：(1)胰島素抵抗：胰島素抵抗可引起糖脂代謝紊亂，釋放大量游離脂肪酸，導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體腫脹和通透性增加而發(fā)生肝細(xì)胞變性壞死，進(jìn)而進(jìn)展至NASH。此外，胰島素抵抗也激活肝星狀細(xì)胞，從而導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)展[6]。(2)慢性炎癥：脂肪細(xì)胞能分泌多種脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、TNFα等。這些細(xì)胞因子或直接促進(jìn)HSC活化增殖或誘導(dǎo)TGFβ和血小板衍生生長因子過度表達(dá)，參與NASH纖維化的發(fā)生發(fā)展[7]。(3)氧化應(yīng)激：氧自由基、活性氧的釋放可引起肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞膜損傷，加重胰島素抵抗并導(dǎo)致促炎因子信號(hào)通路激活，進(jìn)一步刺激脂質(zhì)生成。(4)血管生成：炎癥反應(yīng)、血管生成和纖維生成三者之間可相互作用影響。新生血管的增多與NASH纖維化的發(fā)生相平行。隨著肥胖及2型糖尿病人群的增加，NAFLD發(fā)病率越來越高，由此引起的終末期肝病及原發(fā)性肝癌大大地增加了社會(huì)負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)[8]。因此對(duì)NASH的早期藥物干預(yù)，延緩肝纖維化的進(jìn)展及肝癌的發(fā)生尤為重要。NASH的藥物治療主要包括胰島素增敏劑、抗氧化劑、肝細(xì)胞保護(hù)劑等，但保肝抗炎藥物在NASH防治中的作用和地位至今仍有爭(zhēng)論[9]。《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]指出，在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療可用于確診NASH患者，建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用1～2種中西藥物，療程通常需要6～12個(gè)月以上。

根據(jù)NASH的發(fā)展特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)可將其歸納為中醫(yī)的脅痛、痞滿、積聚、肝癖、肥氣等范疇[10]。病因多責(zé)之于飲食不節(jié)、嗜食肥甘厚味、好逸惡勞、情志失調(diào)或外感濕熱之邪等，引起脾失運(yùn)化，痰濁內(nèi)生；肝郁氣滯，血瘀阻絡(luò)；兼肝膽濕熱，久病損腎入絡(luò)[11]。因此有研究[12]發(fā)現(xiàn)NAFLD的整個(gè)病變過程可歸納為脾虛濕痰—濕熱內(nèi)蘊(yùn)—痰瘀互結(jié)—肝腎陰虛發(fā)展的趨勢(shì)。殼脂膠囊以甲殼為君藥，育陰潛陽、消積行瘀；制首烏滋補(bǔ)肝腎，丹參活血化瘀為臣藥；茵陳清熱利濕；牛膝既助君藥補(bǔ)益肝腎，又引藥下行為佐使藥。全方配伍，共奏補(bǔ)益肝腎，活血散結(jié)，清化濕濁之效[13]。

殼脂膠囊是目前為數(shù)不多的經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療NAFLD的中藥之一，既往有學(xué)者對(duì)殼脂膠囊治療NASH的作用機(jī)制進(jìn)行了探索。王榮琦等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NASH模型小鼠經(jīng)殼脂膠囊干預(yù)后，肝脂肪變及炎癥、纖維化反應(yīng)明顯減輕，轉(zhuǎn)氨酶下降，血清瘦素水平明顯降低，且殼脂膠囊可降低肝組織織血紅素氧合酶1和細(xì)胞色素P4502E1的表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，阻止NASH 的發(fā)生發(fā)展。趙唯含等[15]研究發(fā)現(xiàn)，殼脂膠囊可能通過上調(diào)肝組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ及其mRNA、胰島素受體及其mRNA的表達(dá)可改善胰島素抵抗，進(jìn)而調(diào)解脂肪代謝，改善肝功能，達(dá)到防治NASH的目的。

本研究證實(shí)殼脂膠囊在改善肝功能、減輕肝脂肪變性程度方面療效與多烯磷脂酰膽堿膠囊相當(dāng)，在降低血脂水平方面優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿膠囊，且觀察期間無明顯毒副作用，不良反應(yīng)輕微，安全性較高，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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引證本文：NING HM, OU Q, HUANG L, et al. Clinical effect of Kezhi capsules in treatment of nonalcoholic steatohepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 137-140. (in Chinese) 寧惠明, 歐強(qiáng), 黃玲, 等. 殼脂膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎的效果觀察[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 137-140.

(本文編輯：王亞南)

Clinical effect of Kezhi capsules in treatment of nonalcoholic steatohepatitis

NINGHuiming,OUQiang,HUANGLing,etal.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheEighthPeople′sHospitalofShanghai,Shanghai200235,China)

Objective To investigate the clinical effect and safety of Kezhi capsules in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Methods A total of 100 patients with NASH who visited The Eighth People′s Hospital of Shanghai from November 2013 to December 2015 were enrolled and randomly divided into treatment group and control group, with 50 patients in each group. The patients in the treatment group were treated with Kezhi capsules and those in the control group were treated with polyene phosphatidylcholine capsules. The course of treatment was 24 weeks for each group. The changes in liver function, blood lipid, and liver/spleen CT ratio after treatment were observed in both groups. The two-independent-samplesttest was used for comparison of continuous data between groups, and the paired-samplesttest was used for comparison of continuous data within each group. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results After treatment, the treatment group and the control group had significant improvements in the levels of aspartate aminotransferase (49.2±21.7 U/L vs 119.5±44.2 U/L,t=10.0,P<0.01; 52.4±33.1 U/L vs 115.2±48.3 U/L,t=7.6,P<0.01), alanine aminotransferase (41.8±14.8 U/L vs 92.8±42.1 U/L,t=8.1,P<0.01; 42.9±16.6 U/L vs 95.3±40.4 U/L,t=8.5,P<0.01), gamma-glutamyl transpeptidase (52.3±23.7 U/L vs 168.4±85.9 U/L,t=9.2,P<0.01; 54.8±30.2 U/L vs 177.6±88.7 U/L,t=9.3,P<0.01), triglyceride (TG) (1.78±1.01 mmol/L vs 3.52±2.35 mmol/L,t=4.8,P<0.01; 2.51±1.08 mmol/L vs 3.65±2.43 mmol/L,t=3.0,P=0.02), total cholesterol (TC) (3.81±1.28 mmol/L vs 6.13±5.22 mmol/L,t=3.0,P=0.02; 3.63±1.39 mmol/L vs 5.27±4.54 mmol/L,t=2.6,P=0.03), and liver/spleen CT ratio (0.94±0.16 vs 0.74±0.18,t=5.8,P<0.01; 0.89±0.13 vs 0.70±0.20,t=5.6,P<0.01). There were significant differences in these parameters between the two groups. At the end of treatment, the treatment group had significantly greater reductions in TC and TG levels than the control group (t=3.5 and 2.8, bothP<0.01). Conclusion Kezhi capsules can effectively improve liver function, reduce blood lipids, and reduce the degree of fatty degeneration of the liver, without significant toxic and side effects.

fatty liver; Kezhi capusule; polyene phosphatidylcholine capusule; treatment outcome

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.030

2016-08-12；

2016-09-12。

寧惠明(1979-)，男，主治醫(yī)師，主要從事感染性疾病診斷和治療方面的研究。

歐強(qiáng)，電子信箱：ouqiang76@163.com。

R575.5; R286

A

1001-5256(2017)01-0137-04