女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討

李 麗, 李紅芳, 易 為, 莊虔瑩, 胡玉紅, 蔣紅麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 北京 100015)

女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討

李 麗, 李紅芳, 易 為, 莊虔瑩, 胡玉紅, 蔣紅麗

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 北京 100015)

目的 探討女性肝硬化患者性激素水平的變化特點。方法 選取2014年9月-2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院門診或住院的女性肝硬化患者30例作為肝硬化組，無慢性肝病而因其他疾病就診或體檢的非肝硬化女性30例作為對照組。分別檢測兩組患者血清中雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、孕酮(PRGE)、睪酮(T)水平。比較兩組的絕經(jīng)比例及性激素水平。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料組間比較采用t檢驗。結(jié)果 對照組絕經(jīng)13例(43.33%)，肝硬化組絕經(jīng)23例(76.67%)，肝硬化患者絕經(jīng)的比例明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.944，P=0.008)。E2水平肝硬化組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-5.010、-4.082，P值均<0.01)。結(jié)論 女性肝硬化患者的部分性激素水平與正常女性存在差異，與男性肝硬化患者的性激素水平變化規(guī)律相較也具有不同特點，可能與慢性肝病的發(fā)病和進展有關(guān)，提示肝硬化的性激素治療需要進一步研究探討。

肝硬化； 性腺甾類激素； 女(雌)性

肝硬化是一種臨床常見的慢性進行性彌漫性肝病，其發(fā)病率具有明顯的性別差異，男性高于女性[1]。有學(xué)者認為性激素有可能在慢性肝病的發(fā)展過程中起到一定的作用，但研究結(jié)論不一。目前對于女性肝硬化患者的研究少有報道，本文旨在探討性激素在女性肝硬化患者中的變化特點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年9月-2015年6月在本院門診或住院的女性肝硬化患者30例作為肝硬化組，包括乙型肝炎肝硬化及丙型肝炎肝硬化。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]及《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]。同時選取無慢性肝病，因其他疾病就診或體檢的非肝硬化女性30例作為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有影響女性激素代謝的其他疾病者(如卵巢早衰、卵巢腫瘤、垂體疾病、代謝綜合征等)；(2)正在應(yīng)用激素治療者；(3)正在應(yīng)用影響激素代謝的其他藥物者。

1.2 研究方法 分別檢測兩組患者血清中雌二醇(estradiol，E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin,PRL)、孕酮(progesterone，PRGE)、睪酮(testosterone，T)水平。采血時間：未絕經(jīng)患者于月經(jīng)第2～4天采取，絕經(jīng)患者隨時采取。

2 結(jié)果

2.1 年齡基線比較 對照組平均年齡為(50.20±6.29)歲，肝硬化組平均年齡為(51.87±5.51)歲，兩組間年齡分布比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 絕經(jīng)情況比較 對照組絕經(jīng)13例(43.33%)，肝硬化組絕經(jīng)23例(76.67%)，肝硬化患者絕經(jīng)的比例明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.944，P=0.008)。

2.3 性激素水平比較 分別檢測兩組患者性激素水平，其中E2水平肝硬化組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.489，P<0.01)；FSH和T水平肝硬化組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為-5.010、-4.082，P值均<0.01)。LH、PRL、PRGE水平兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

3 討論

肝纖維化進展為肝硬化與性別有極為密切的聯(lián)系，男性明顯多于女性，且女性肝硬化患者大多為絕經(jīng)后婦女，提示性激素尤其是雌激素在肝纖維化的發(fā)展中可能起著重要作用。E2是體內(nèi)生物學(xué)效應(yīng)最強的雌激素成分之一，血清E2水平一直是肝硬化男女發(fā)病率差異過大的研究焦點。有資料表明，雌激素對肝纖維化有明顯的抑制作用，但其具體機制還未完全闡明。鄧靖宇等[4]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，17β-E2能促進纖維化大鼠肝臟組織中促肝細胞生長因子的表達增強，導(dǎo)致TGFβ1轉(zhuǎn)錄減低，使得膠原纖維生成較少，從而抑制肝纖維化發(fā)展。另有研究[1]發(fā)現(xiàn)，E2可提高淋巴細胞內(nèi)IFNγ促進劑的活性，IFNγ能夠抑制細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生。給予雄性大鼠雌激素治療可以抑制肝纖維化進展，且其效應(yīng)和劑量呈正相關(guān)。雌激素能夠抑制雄性鼠HBV DNA的表達，抑制HBsAg的合成，但對雌性鼠HBV DNA表達的作用甚微?；A(chǔ)研究[5]證明，肝纖維化是各種致病因子所致的損傷修復(fù)反應(yīng)，肝星狀細胞(HSC)的活化是肝纖維化過程的中心環(huán)節(jié)。E2能夠抑制HSC的增殖和TGFβ1及其下游信號結(jié)締組織生長因子的表達，從而發(fā)揮抑制肝纖維化的作用；其可能是通過與HSC表達的雌激素β受體結(jié)合來發(fā)揮作用的[6]。另有研究[7]表明，E2能有效清除血清及肝臟中的脂質(zhì)過氧化物并抑制細胞內(nèi)過氧化物的產(chǎn)生，也可通過調(diào)節(jié)BCl-2的表達來抑制脂質(zhì)過氧化、阻止細胞凋亡?？偟膩碚f，一定水平的雌激素可能通過阻止肝纖維化、避免肝細胞炎癥損傷、抑制肝細胞凋亡等途徑來發(fā)揮保護肝臟的作用。di Martino等[8]研究了雌激素對丙型肝炎引起的肝纖維化的影響，對157例女性患者進行肝活組織檢查，證明絕經(jīng)可加速肝纖維化進程，而雌激素替代治療可延緩肝纖維化進程。Codes等[9]前瞻性研究251例女性丙型肝炎患者，評估肝纖維化程度和雌激素之間的關(guān)系，結(jié)果顯示接受雌激素替代治療組的絕經(jīng)女性發(fā)生肝纖維化的幾率比未接受治療的絕經(jīng)女性低，表明雌激素替代治療是安全、可耐受的，并且也驗證了雌激素在肝纖維化進程中的保護作用。

表1 對照組與肝硬化組患者性激素水平比較±s)

本研究中，肝硬化組患者血清中E2水平較低，推斷血清雌激素較高水平可能有利于防止肝硬化的發(fā)生。對慢性肝炎病毒感染者，或慢性病毒性肝炎患者絕經(jīng)早期恰當(dāng)合理應(yīng)用經(jīng)皮雌激素替代療法，是否具有防止肝硬化的潛在益處有待進一步研究。

正常女性的性激素分泌通過下丘腦-垂體-卵巢軸來調(diào)節(jié)，雌激素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)負反饋來調(diào)節(jié)下丘腦活動，雌激素水平降低促進垂體釋放LH和FSH。陳永勝等[10]研究發(fā)現(xiàn)，男性慢性肝病患者隨著肝炎程度的加重，其FSH、LH水平升高。杜阿帥等[11]研究發(fā)現(xiàn)男性肝硬化皮膚損傷患者血清FSH、LH水平比對照組高。本研究中，女性肝硬化組FSH水平高于對照組，筆者認為這與肝硬化組患者E2水平降低有關(guān)，E2水平的降低可以負反饋地引起垂體分泌FSH增加，血清FSH水平升高，女性患者雌激素水平降低、促性腺激素水平升高均可以使患者更早地進入絕經(jīng)期，肝硬化組患者較對照組絕經(jīng)比例明顯升高，與兩組間性激素水平的差異相一致，這與臨床上男性與絕經(jīng)期女性更容易發(fā)展為終末期肝病的現(xiàn)象[6]亦相一致。

慢性肝病的發(fā)病率男性高于女性，并且HBV感染后抗-HBs陽轉(zhuǎn)率女性高于男性，提示雄激素與慢乙型肝炎的進展可能存在一定的相關(guān)性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，男性乙型肝炎患者HBV DNA水平隨血清T的升高而升高。Wu等[12]證明雄激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠增加HBV轉(zhuǎn)錄，雄激素水平與HBV載量有明顯的因果關(guān)系,認為HBV引起的肝癌和致癌物導(dǎo)致的肝癌均與血清雄激素濃度有一定的關(guān)系。另有動物實驗[13]表明，成年雄性小鼠與肝內(nèi)HBV DNA復(fù)制和高抗-HBs水平相關(guān)，切除雄性小鼠性腺可減少病毒復(fù)制，未成年雄性小鼠則與此無關(guān)。相關(guān)研究[1,14]證實，一定濃度的雄性激素可能通過促進HBV復(fù)制、HBV X蛋白介導(dǎo)的依賴雄激素水平的雄激素受體表達增多來促進乙型肝炎患者病情進展。

此外，陳冬梅等[15]對911例絕經(jīng)過渡期及絕經(jīng)后女性進行的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), 絕經(jīng)后受檢者的血清T水平較絕經(jīng)前升高。絕經(jīng)后卵巢主要分泌雄烯二酮和T，血液中雄烯二酮的濃度較絕經(jīng)前降低約50%。但多數(shù)絕經(jīng)后女性的卵巢T生成量多于絕經(jīng)前期，原因是絕經(jīng)后升高的促性腺激素使卵巢間質(zhì)產(chǎn)生和分泌更多的T。絕經(jīng)后受檢者的T/ E2水平與未絕經(jīng)受檢者比較，顯著升高，認為可能與絕經(jīng)后卵巢功能完全衰竭引起的血清E2水平進一步下降，性激素結(jié)合球蛋白的生成減少有關(guān)。絕經(jīng)后婦女，在體內(nèi)雌激素水平已明顯降低的基礎(chǔ)上，加之性激素結(jié)合球蛋白生成減少，使雄激素/雌激素比值增大，從而出現(xiàn)高雄激素血癥。

關(guān)于男性肝硬化的研究[9，16]發(fā)現(xiàn)，患者血清PRL較正常人群升高，并且與肝損傷程度相關(guān)，認為其原因可能與垂體PRL細胞敏感性增加、肝硬化時肝細胞的PRL受體數(shù)量減少、肝臟對PRL的廓清減少，以及假神經(jīng)遞質(zhì)形成有關(guān)。但本研究中，女性肝硬化患者的PRL、PRGE與對照組相比無顯著差異，原因可能在于：一方面，男女性患者之間具有不同特點；另一方面，PRL由腺垂體嗜酸性的PRL細胞合成和分泌，其分泌不穩(wěn)定，情緒、運動、饑餓、性生活和進食均可影響其分泌，并且具有與睡眠有關(guān)的節(jié)律性。根據(jù)本研究的結(jié)果，筆者認為女性肝硬化患者的血清PRL不存在特異性變化。

綜上所述，女性肝硬化患者的部分性激素水平與正常女性存在差異，與男性肝硬化患者的性激素水平變化規(guī)律相較也具有不同特點，可能與慢性肝病的發(fā)病和進展有關(guān)，提示肝硬化的性激素治療需要進一步研究探討。

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引證本文：LI L, LI HF, YI W, et al. A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 72-75. (in Chinese) 李麗, 李紅芳, 易為, 等. 女性肝硬化患者性激素水平變化的初步探討[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 72-75.

(本文編輯：王亞南)

A preliminary study of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis

LILi,LIHongfang,YIWei,etal.

(DepartmentofObstetricsandGynecology,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the characteristics of the changes in sex hormone levels in female patients with liver cirrhosis. Methods A total of 30 female patients with liver cirrhosis who visited or were hospitalized in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University from September 2014 to June 2015 were enrolled as liver cirrhosis group, and 30 non-cirrhotic female patients who had no chronic liver disease and visited the hospital due to other diseases or underwent physical examination were enrolled as the control group. The serum levels of estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH), luteinizing hormone (LH), prolactin (PRL), progesterone (PRGE), and testosterone (T) were measured in both groups, and the proportion of menopausal women and sex hormone levels were compared between the two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between groups, and thet-test was used for comparison of continuous data between groups. Results There were 13 menopausal women (43.33%) in the control group and 23 (76.67% ) in the liver cirrhosis group, and the liver cirrhosis group had a significantly higher proportion of menopausal women than the control group (χ2=6.944,P=0.008). Compared with the control group, the liver cirrhosis group had a significantly lower level of E2(t=4.489,P<0.01) and significantly higher levels of FSH and T (t=-5.010 and -4.082, bothP<0.01). Conclusion There are differences in the levels of some sex hormones between female patients with liver cirrhosis and healthy women, and female patients with liver cirrhosis have different characteristics of the changes in sex hormone levels from male counterparts, which may be related to the development and progression of chronic liver diseases. This suggests that sex hormone therapy for patients with liver cirrhosis needs further investigation.

liver cirrhosis； gonadal steroid hormones； female

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.015

2016-08-29；

2016-09-19。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院院內(nèi)科研基金“啟航計劃”項目(DTQH201407)

李麗(1973-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事合并感染性疾病的婦產(chǎn)科疾病研究。

易為，電子信箱：yiwei1215@gmail.com。

R575.2； R977.12

A

1001-5256(2017)01-0072-04

論著/肝纖維化及肝硬化