馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究

單 奇，白 野，范晶晶，劉書貴，尹 伊, 李麗春，鄭光明

(中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部熱帶亞熱帶水產(chǎn)資源利用與養(yǎng)殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510380)

馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究

單 奇?，白 野?，范晶晶，劉書貴，尹 伊, 李麗春，鄭光明

(中國水產(chǎn)科學(xué)研究院 珠江水產(chǎn)研究所/農(nóng)業(yè)部熱帶亞熱帶水產(chǎn)資源利用與養(yǎng)殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510380)

【目的】研究馬波沙星在羅非魚Oreochromisniloticus體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥動學(xué))特征，為臨床合理用藥提供參考?！痉椒ā繉⒘_非魚隨機(jī)分成2組，水溫維持在30 ℃，以10 mg·kg-1分別單劑量肌內(nèi)注射和口服給藥，高效液相色譜(HPLC)-熒光檢測法測定血漿中馬波沙星的質(zhì)量濃度，用WinNonlin 6.1藥動學(xué)軟件的“非房室模型”分析藥動學(xué)參數(shù)。【結(jié)果】肌內(nèi)注射馬波沙星后，藥物吸收和消除均較口服快，體內(nèi)分布廣泛。達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.25 h，峰質(zhì)量濃度(ρmax)為4.31 μg·mL-1，消除半衰期(t1/2λz)為19.21 h，表觀分布容積為3.94 L·kg-1，藥-時(shí)曲線下面積(AUC)為70.36 μg·mL-1·h-1?？诜R波沙星后，藥物吸收和消除均較慢，體內(nèi)分布廣泛。tmax為4.00 h，ρmax為2.45 μg·mL-1，t1/2λz為22.67 h，表觀分布容積為4.27 L·kg-1，AUC為76.66 μg·mL-1·h-1。【結(jié)論】10 mg·kg-1馬波沙星能夠有效治療大多數(shù)敏感菌引起的羅非魚感染。

馬波沙星； 羅非魚； 藥物代謝動力學(xué)； 高效液相色譜

馬波沙星(Marbofloxacin)是第3代喹諾酮類抗菌藥物，最早由瑞士羅氏公司創(chuàng)制，Vetoquinol公司進(jìn)一步開發(fā)并于1995年在英國上市[1]，隨后相繼在法國、美國和歐洲上市并被列為動物專用藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與氧氟沙星相似，對革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的抗菌活性，對革蘭陰性菌也比較敏感，甚至對某些霉形體、厭氧菌也有效。在水產(chǎn)領(lǐng)域，馬波沙星對嗜水氣單孢菌Aeromonashydrophila、溫和氣單胞菌A.sobria、海洋致病性弧菌Vibrio[2-3]都顯示出了較強(qiáng)的抗菌活性。馬波沙星在多種動物體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)(簡稱藥動學(xué))研究表明，該藥具有吸收迅速、組織滲透力強(qiáng)、消除半衰期長、生物利用度高等優(yōu)良的藥動學(xué)特性[4]，然而馬波沙星在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究卻較少，僅在鯽魚、中華鱉和對蝦體內(nèi)有相關(guān)方面的報(bào)道。本試驗(yàn)研究了其在羅非魚Oreochromisniloticus體內(nèi)的藥動學(xué)特征，以期為馬波沙星在水產(chǎn)動物疾病防治方面的應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品與試劑 馬波沙星對照品(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.0%)為德國Dr. Ehenstorfer GmbH公司產(chǎn)品；氧氟沙星對照品(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.2%)為中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所產(chǎn)品；馬波沙星原料藥(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.0%)為浙江國邦藥業(yè)有限公司產(chǎn)品；氫氧化鈉、四丁基溴化銨、磷酸氫二銨、磷酸、三氯甲烷均為分析純，廣州化學(xué)試劑廠產(chǎn)品；甲醇為色譜純，德國Merck公司產(chǎn)品。

1.1.2 試驗(yàn)動物 羅非魚由珠江水產(chǎn)研究所水產(chǎn)養(yǎng)殖基地提供，體質(zhì)量230～250 g，抽樣檢查無馬波沙星和氧氟沙星殘留，試驗(yàn)前暫養(yǎng)在珠江水產(chǎn)研究所水生試驗(yàn)動物房的水池內(nèi)，每天投喂未加藥物的空白飼料，10 d后用于試驗(yàn)，試驗(yàn)期間用增氧泵充氧，水溫維持在(30±0.5)℃，每2天換水1/2體積。選擇健康個(gè)體進(jìn)行試驗(yàn)，給藥前24 h停飼，試驗(yàn)期間不投喂飼料。

1.1.3 溶液的配制 馬波沙星標(biāo)準(zhǔn)儲備液：精密稱取馬波沙星對照品50.50 mg于100 mL棕色容量瓶，用少量0.1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液助溶，以超純水定容至刻度，即得到500 μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)儲備液，分裝后置-20 ℃冰箱保存(有效期1個(gè)月)。

內(nèi)標(biāo)(氧氟沙星)溶液：精密稱取氧氟沙星對照品10.18 mg 于100 mL棕色容量瓶中，以超純水溶解并定容至刻度，搖勻即成100 μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)液，分裝后置-20 ℃冰箱保存(有效期1個(gè)月)。

馬波沙星水溶液：稱取一定量的馬波沙星原料藥，用少量0.1 mol·L-1氫氧化鈉溶解后，用無菌生理鹽水定容于100 mL 棕色容量瓶內(nèi)，使藥物質(zhì)量濃度為10 mg·mL-1，現(xiàn)配現(xiàn)用。

磷酸氫二銨-四丁基溴化銨緩沖液：準(zhǔn)確稱取4 g四丁基溴化銨、4 g磷酸氫二銨，用800 mL超純水溶解，用磷酸調(diào)pH為2.7，然后用超純水定容至1 L，經(jīng)0.22 μm濾膜過濾后，超聲脫氣30 min，備用。

1.1.4 儀器 高效液相色譜儀(Waters-e2695，Separations module)、2475多波長熒光檢測器、氮吹儀(N-EVAP112)、高速冷凍離心機(jī) (AllegraTM64R)、渦旋儀(IKA?MS 3 basic)、高速離心機(jī)(Sigma，1-15)、純水機(jī)(Synergy UV)。

1.2 方法

1.2.1 給藥與采樣 肌內(nèi)注射給藥：在背鰭與側(cè)線的中部魚體最厚部位注射馬波沙星，劑量按體質(zhì)量10 mg·kg-1。分別于肌內(nèi)注射后 5、15、30、45 min和 1、2、4、6、8、12、16、24、36、48、72、96、120 h從尾靜脈無菌采血，同一時(shí)間取 10 尾魚，每尾魚僅采1個(gè)樣品，分別置于預(yù)先涂有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%肝素鈉的離心管中，4 500 r·min-1離心10 min，血漿置-20 ℃條件下冷凍保存，待進(jìn)行血藥質(zhì)量濃度的測定。

口服給藥：紗布綁定魚體，用1 mL無菌注射器吸取馬波沙星水溶液后，棄去針頭，連接加長型大鼠灌胃針緩慢地插入羅非魚前腸并灌入藥物，灌藥后將魚體頭朝上直立片刻,無回吐者保留試驗(yàn)，保證給藥劑量的準(zhǔn)確。給藥劑量及取樣方法同肌內(nèi)注射給藥。

1.2.2 血漿中馬波沙星質(zhì)量濃度的測定 參照Aliabadi等[5]方法略作改動。血漿樣品自然解凍后，準(zhǔn)確量取500 μL至15 mL塑料離心管中，加入5 μg·mL-1氧氟沙星內(nèi)標(biāo)溶液20 μL，旋渦振蕩混勻，加入6 mL三氯甲烷，置振蕩器上水平振蕩30 min，5 000 r·min-1離心10 min后，吸取下層全部有機(jī)相于玻璃離心管中，在40 ℃水浴中氮?dú)獯蹈桑瑲堅(jiān)? mL流動相溶解，12 000 r·min-1離心10 min后，經(jīng)0.22 μm的一次性針式濾器過濾，取50 μL供HPLC測定。色譜條件：色譜柱為 Atlantis C18(5 μm, 4.6 mm×250 mm)；流動相為甲醇與磷酸氫二銨-四丁基溴化銨緩沖液(體積比25∶75)；激發(fā)光波長295 nm，發(fā)射光波長500 nm；流速為0.8 mL·min-1；柱溫30 ℃，進(jìn)樣量為50 μL。在上述色譜條件下能將馬波沙星、氧氟沙星與血漿中的其他成分分開。馬波沙星的最低檢測限(LOD)為0.003 μg·mL-1，最低定量限(LOQ)為0.01 μg·mL-1。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析 藥動學(xué)數(shù)據(jù)采用WinNonlin 6.1藥動學(xué)軟件(Pharsight Corporation, Mountain view, CA, USA)提供的非房室模型進(jìn)行分析。采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 血漿中馬波沙星質(zhì)量濃度的測定

經(jīng)本方法測定，馬波沙星的絕對回收率為85.73%～91.23%，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均小于8%；氧氟沙星的絕對回收率為83.26%～87.42%，批內(nèi)、批間變異系數(shù)均小于4%。標(biāo)準(zhǔn)曲線在0.01～10.00 μg·mL-1范圍內(nèi)，馬波沙星與內(nèi)標(biāo)的色譜峰面積之比(S)與相對應(yīng)的藥物質(zhì)量濃度(ρ)有良好的線性關(guān)系，線性回歸方程為ρ=0.560 4S+0.005，相關(guān)系數(shù)R2=0.999 8。

2.2 馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的藥動學(xué)

馬波沙星以10 mg·kg-1劑量口服和肌內(nèi)注射給藥后，馬波沙星在羅非魚血漿中的藥-時(shí)曲線見圖1。馬波沙星在羅非魚血漿中的藥動學(xué)參數(shù)見表1。肌內(nèi)注射給藥后，馬波沙星吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間(tmax)為0.25 h，峰質(zhì)量濃度(ρmax)為4.31 μg·mL-1?？诜o藥后，馬波沙星吸收比較緩慢，tmax為4.00 h，ρmax為2.45 μg·mL-1。肌內(nèi)注射和口服給藥后，馬波沙星在羅非魚體內(nèi)分布廣泛、清除緩慢，表觀分布容積分別為3.94和4.27 L·kg-1，體清除率分別為0.14和0.13 L·h-1·kg-1，較大的表觀分布容積和較低的體清除率，使得肌內(nèi)注射和口服給藥后馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的消除半衰期分別長達(dá)19.21和22.67 h。

圖1 羅非魚肌內(nèi)注射和口服10 mg·kg-1馬波沙星后血漿中的藥-時(shí)曲線

Fig.1 The plasma drug concentration-time curve in tilapia following a single intramuscular or oral administration of 10 mg·kg-1marbofloxacin

表1 羅非魚單劑量肌內(nèi)注射和口服10 mg·kg-1馬波沙星的藥代動力學(xué)參數(shù)1)

Tab.1 Pharmacokinetic parameters of marbofloxacin in tilapia following a single intramuscular or oral administration of 10 mg·kg-1marbofloxacin

給藥方式λz/(h-1)AUC/(μg·mL-1·h-1)tmax/hρmax/(μg·mL-1)t1/2λz/h體清除率/(L·h-1·kg-1)表觀分布容積/(L·kg-1)t滯留/hAUMC/(μg·mL-1·h-1)肌內(nèi)注射0．03670．360．254．3119．210．143．9421．121485．66口服0．03176．664．002．4522．670．134．2732．302476．06

1)λz為消除速率常數(shù)；AUC為血藥濃度-時(shí)間曲線下面積；tmax為藥物達(dá)峰時(shí)間；ρmax為藥物峰質(zhì)量濃度；t1/2λz為消除半衰期；t滯留為平均滯留時(shí)間；AUMC為一階矩時(shí)間曲線下面積。

3 討論與結(jié)論

3.1 馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的藥動學(xué)特征

馬波沙星以10 mg·kg-1單劑量肌內(nèi)注射或口服給藥后，羅非魚耐受性良好，試驗(yàn)期間沒有出現(xiàn)魚體死亡和其他明顯的不良反應(yīng)。羅非魚肌內(nèi)注射給藥后，馬波沙星吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間為0.25 h，快于報(bào)道中的中華鱉的0.50 h[6]。口服給藥后，馬波沙星吸收相對緩慢，達(dá)峰時(shí)間為4.00 h，顯著慢于氧氟沙星(0.41 h)[7]和諾氟沙星(0.75 h)[8]，也顯著慢于鯽魚的0.78 h[9]，然而，據(jù)報(bào)道馬波沙星在中華鱉血清中達(dá)峰時(shí)間長達(dá)8.00 h[6]。

肌內(nèi)注射和口服給藥后，馬波沙星在羅非魚血漿中的消除半衰期分別為19.21和22.67 h，相比其他水產(chǎn)動物及其他藥物，其消除半衰期明顯長于中華鱉(13.38 h)[6]，也明顯長于恩諾沙星(17.19 h)[10]、氧氟沙星(7.74 h)[7]和諾氟沙星(16.42 h)[8]，但明顯短于鯽魚(25.05 h)[9]。藥物在不同種類水產(chǎn)動物體內(nèi)消除半衰期的差異，可能是由于水產(chǎn)動物解剖學(xué)上的體積差異、藥物與血漿蛋白和組織結(jié)合的差異[11-12]以及生存環(huán)境溫度的差異所致[13-14]。藥物在水產(chǎn)動物體內(nèi)代謝與消除規(guī)律十分復(fù)雜，針對特定藥物開展其在不同養(yǎng)殖動物體內(nèi)的藥動學(xué)研究非常必要。

肌內(nèi)注射和口服給藥后，馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的表觀分布容積高達(dá)3.94和4.27 L·kg-1,表明馬波沙星組織滲透能力很強(qiáng)，能夠在羅非魚體內(nèi)廣泛分布。這與之前在中華鱉體內(nèi)的報(bào)道比較一致，肌內(nèi)注射和口服給藥后馬波沙星在中華鱉體內(nèi)的表觀分布容積分別為2.43和4.66 L·kg-1[6]。

3.2 馬波沙星臨床給藥方案的制定

合理給藥方案的制定，需將藥動學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來。本試驗(yàn)中馬波沙星以10 mg·kg-1劑量肌內(nèi)注射和口服給藥后，羅非魚血漿中馬波沙星的平均質(zhì)量濃度在24 h內(nèi)均超過了0.5 μg·mL-1，該濃度超過或接近大多數(shù)致病菌的MIC90(MIC90為抑制90%細(xì)菌所需要的最低藥物濃度)。據(jù)報(bào)道，馬波沙星對氣單孢菌的MIC90為0.2 μg·mL-1[3]；馬波沙星對金黃色葡萄球菌Staphylococcusaureus的MIC90為0.21 μg·mL-1，馬波沙星對腸桿菌科(Enterobacteriaceae)細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)為0.008～0.030 μg·mL-1[15]；馬波沙星對臨床分離的雞、豬大腸埃希菌Escherichiacoli, 鴨李氏桿菌Listeriose, 豬鏈球菌Streptococcussuis和金黃色葡萄球菌很敏感, MIC均小于 0. 5 μg·mL-1[16]。和其他氟喹諾酮類藥物一樣，馬波沙星是濃度依賴性藥物，與馬波沙星藥效相關(guān)性最強(qiáng)的PK/PD參數(shù)為AUC/MIC[17]。為了達(dá)到治療效果和避免耐藥性的產(chǎn)生，氟喹諾酮類藥物的AUC/MIC比值需在125～250[18]。本試驗(yàn)中，當(dāng)MIC=0.5 μg·mL-1，肌內(nèi)注射和口服給藥后血漿中馬波沙星AUC/MIC分別為143.30和154.72。數(shù)據(jù)表明 10 mg·kg-1馬波沙星能夠有效治療大多數(shù)敏感菌引起的羅非魚感染。

[1] 邱銀生，吳佳. 動物專用氟喹諾酮類藥物研究進(jìn)展簡介[J]. 中國獸藥雜志，1998, 32(3): 46-48.

[2] 李暉，李健，張喆，等. 麻保沙星對主要海洋致病性弧菌的體外抗菌活性及抗菌后效應(yīng)[J]. 中國水產(chǎn)科學(xué)，2010, 17(1): 97-102.

[3] 王志強(qiáng)，朱琳. 動物專用氟喹諾酮類藥物對嗜水氣單胞菌與溫和氣單胞菌的抗菌活性[J]. 中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2005, 24(2): 34-36.

[4] FITTON A. The quinolones :An overview of their pharmacology[J]. Clin Pharmacokinet, 1992, 22(S1): 1-11.

[5] ALIABADI F S, LEES P. Pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic integration of marbofloxacin in calf serum, exudate and transudate[J]. J Vet Pharmacol Thers，2002, 25(3): 161-174.

[6] SHAN Q, ZHENG G, LIU S, et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship of marbofloxacin againstAeromonashydrophilain Chinese soft-shelled turtles (Trionyxsinensis)[J]. J Vet Pharmacol Ther，2015, 38(6): 537-542.

[7] 王賢玉，宋潔，王偉利，等. 氧氟沙星在吉富羅非魚體內(nèi)的藥代動力學(xué)及殘留的研究[J]. 大連海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2011, 26(2): 144-148.

[8] 朱澤堯，張其中，于相滿，等. 鹽酸諾氟沙星在奧尼羅非魚體內(nèi)的藥動學(xué)研究[J]. 淡水漁業(yè)，2008, 38(1): 30-34.

[9] ZHU Y L, TAN Y P, WANG C M, et al. Pharmacokinetics and tissue residues of marbofloxacin in crucian carp (Carassiusauratus) after oral administration[J]. Aquac Res，2009, 40(6): 696-709.

[10]徐維海，林黎明，朱校斌，等. 恩諾沙星及其代謝產(chǎn)物在吉富羅非魚、 中國對蝦體內(nèi)的殘留規(guī)律研究[J]. 水產(chǎn)科學(xué)，2004, 23(7): 5-8.

[11]BARRON M G, GEDUTIS C, JAMES M O. Pharmacokinetics of sulphadimethoxine in the lobster,Homarusamericanus, following intrapericardial administration[J]. Xenobiotica，1988, 18(3): 269-276.

[12]OIE S, TOZER T N. Effect of altered plasma protein binding on apparent volume of distribution[J]. J Pharm Sci，1979, 68(9): 1203-1205.

[13]GEORGE R, ALEXIS M,ANDRIOPOULOU A, et al. Temperature-dependent pharmacokinetics and tissue distribution of oxolinic acid in sea bass,DicentrarchuslabraxL., after a single intravascular injection[J].Aquac Res，2002, 33(14): 1175-1181.

[14]肖賀，王偉利，姜蘭，等. 不同溫度下復(fù)方磺胺嘧啶在羅非魚體內(nèi)的藥代動力學(xué)[J]. 華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35(6): 13-18.

[15]BOUSQUET-MELOU A, BERNARD S, SCHNEIDER M, et al. Pharmacokinetics of marbofloxacin in horses[J]. Equine Vet J，2002, 34(4): 366-372.

[16]張玲玲，潘安，郭寬，等. 國產(chǎn)麻保沙星的毒性及體外抗菌活性研究[J]. 西北農(nóng)林科技大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2009, 37(7): 16-22.

[17]CAO C, QU Y, SUN M, et al.Invivoantimicrobial activity of marbofloxacin againstPasteurellamultocidain a tissue cage model in calves[J]. Front Microbiol，2015, 6: 759.

[18]MARTINEZ M, MCDERMOTT P, WALKER R. Pharmacology of the fluoroquinolones: A perspective for the use in domestic animals[J]. Vet J, 2006, 172(1): 10-28.

【責(zé)任編輯 李曉卉】

Pharmacokinetics of marbofloxacin in tilapia (Oreochromis niloticus)

SHAN Qi?, BAI Ye?, FAN Jingjing, LIU Shugui,YIN Yi, LI Lichun, ZHENG Guangming

(Pearl River Fisheries Research Institute, Chinese Academic of Fishery Science/Key Laboratory of Tropical and Subtropical Fishery Resource Application and Cultivation of Ministry of Agriculture/Ministry of Agriculture Laboratory of Quality & Safety Risky Assessment for Aquatic Product, Guangzhou 510380, China)

【Objective】 To study the pharmacokinetics characteristics of marbofloxacin in tilapia(Oreochromisniloticus), and provide references for rational clinical drug usage.【Method】The tilapia were divided into two groups for intramuscular (i.m.) and oral administrations, and each fish received marbofloxacin at a dosage of 10 mg·kg-1body mass. Water temperature was maintained at 30 ℃. The concentration of marbofloxacin in plasma was measured using high performance liquid chromatography(HPLC)combined with fluorescence detection. The plasma drug concentration-time data were analyzed by the non-compartment model of WinNonlin 6.1 software.【Result】After i.m. administration, marbofloxacin absorption and elimination were relatively faster, and it was widely distributed throughout the body. Peak time of plasma concentration (tmax) was 0.25 h, the maximum plasma concentration (ρmax) was 4.31 μg·mL-1, the elimination half-life (t1/2λz) was 19.21 h, the volume of distribution was 3.94 L·kg-1and the area under the plasma concentration-time curve (AUC) was 70.36 μg·mL-1·h-1. Following oral administration, marbofloxacin absorption and elimination were relatively slower, and it was widely distributed throughout the body.tmaxwas 4.00 h,ρmaxwas 2.45 μg·mL-1,t1/2λzwas 22.67 h, the volume of distribution was 4.27 L·kg-1and AUC was 76.66 μg·mL-1·h-1.【Conclusion】Using 10 mg·kg-1marbofloxacin could effectively control susceptible micro-organisms involved in most common infections in tilapia.

marbofloxacin;Oreochromisniloticus; pharmacokinetics; HPLC

2016- 04- 01優(yōu)先出版時(shí)間：2016-12-28

單 奇(1983—)，男，助理研究員，博士，E-mail:shanqi1983@163.com；白 野(1989—)，男，碩士研究生，E-mail: byxjl1989@163.com； ?表示對本文貢獻(xiàn)相同；通信作者：鄭光明(1964—)，男，研究員，碩士，E-mail:zgmzyl1964@163.com

國家自然科學(xué)基金(31502125)；廣東省自然科學(xué)基金-博士啟動基金(2015A030310086)；農(nóng)業(yè)部水產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估項(xiàng)目(GJFP201501001)

S859.79

A

1001- 411X(2017)01- 0005- 04

優(yōu)先出版網(wǎng)址：http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1110.s.20161228.0937.024.html

單 奇，白 野，范晶晶，等.馬波沙星在羅非魚體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究[J].華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,38(1):5- 8.