MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)性的Meta分析

秦韶陽黃山張春陽

·論著·

MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)性的Meta分析

秦韶陽1黃山2★張春陽1

目的系統(tǒng)評價N5，N10?亞甲四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因677位點單核苷酸多態(tài)性（C677T）與心血管疾病易感性的相關(guān)性。方法計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、The Cochrane Library、CNKI、VIP及WanFang Data，收集相關(guān)人群MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病風險的病例?對照研究，檢索時限從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年7月。按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價納入研究的質(zhì)量后，用RevMan 5.2軟件采用隨機效應模型進行Meta分析；Stata 12.0進行敏感性分析和發(fā)表偏倚評估。結(jié)果納入23個病例?對照研究，合計病例5 835例，對照4 251例。Meta分析結(jié)果顯示在以下5個遺傳模型中合并分析時，均提示MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病風險的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義。等位基因模型（T vs C）［OR=1.39，95％ CI（1.17，1.65），P=0.000 2］；純合子模型（TT vs CC）［OR=1.57，95％CI（1.16，2.12），P=0.003］；雜合子模型（TC vs CC）［OR=1.69，95％CI（1.26，2.27），P=0.000 4］；顯性遺傳模型（TT+TC vs CC）［OR=1.53，95％CI（1.21，1.94），P=0.000 5］；隱性遺傳模型（TT vs TC+CC）［OR=1.37，95％CI（1.08，1.73），P=0.01］。進行亞組分析時，在以下亞組中顯示出更高的發(fā)病風險。冠心病組，隱性遺傳模型（TT vs TC+CC）［OR=1.38，95％CI（1.17，1.62），P=0.000 1］；心肌梗死組，等位基因模型（T vs C）［OR=1.71，95％CI（1.37，2.13），P＜0.000 01］；年齡＜50歲組，純合子模型（TT vs CC）［OR=2.23，95％CI（1.58，3.17），P＜0.000 01］。結(jié)論MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病具有顯著相關(guān)性；與等位基因C相比，等位基因T可增加心血管疾病風險。

MTHFR；單核苷酸多態(tài)性；心血管疾病；Meta分析；病例?對照研究

隨著老年人口不斷增加，心血管疾病也呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢。而心血管疾病是老年病死率最高的疾病，以往認為年齡為心血管病高危因子［1］，近年來越來越多的研究著重于基因?qū)τ谛难芗膊∫赘行缘膫€體差異［2］。心血管疾病包括冠心病、先心病、高血壓、動脈硬化等，它是由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的復雜疾病，其發(fā)病過程與多基因之間和基因?環(huán)境之間的相互作用有關(guān)。研究表明，遺傳因素在所有已知的風險因素中約占30％～50％［3?4］。

研究顯示，血清內(nèi)同型半胱氨酸（Homocyste?ine，Hcy）的高水平是心血管疾病及中風的風險因素，是這類疾病的標記，而Hcy在體內(nèi)代謝依賴于相關(guān)的酶作用［5］?；虻耐蛔儗е旅富钚韵陆担M而升高血清Hcy水平。其中N5，N10?亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是其甲基化途徑中的關(guān)鍵酶。MTHFR基因C677T位點是常見的不耐熱錯義突變，由于第677位核苷酸胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）置換，導致酶的第222位氨基酸由一個高度保守的丙氨酸（alanine）變成纈氨酸（valine），并且降低了MTHFR酶的活性［6］，由此推測這種改變可能會增加心血管疾病的易感性。MTHFR基因C677T位點有3種基因型，分別是野生型（CC）、雜合型（TC）、純合型（TT），研究顯示，TC和TT基因型的MTHFR活性較CC基因型酶活性低，分別是CC基因型MTHFR活性的65％和30％，其中TT基因型MTHFR活性最低，最易導致Hcy的形成［7］。查閱國內(nèi)外文獻發(fā)現(xiàn)，關(guān)于MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性結(jié)論并不一致。因此本文制定計劃，收集資料并綜合分析相關(guān)數(shù)據(jù)，應用病例?對照研究方法對MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性進行Meta分析，對心血管疾病開展有針對性的人群預防和個體化治療，以及預防或延緩心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的理論和實際意義。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、Medline、CNKI、VIP及WanFang Data，檢索時限均為從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年7月，檢索語種包括中文與英文。收集相關(guān)人群MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病風險的病例?對照研究。文獻檢索策略采用Mesh主題詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進行檢索；并手工檢索納入文獻的參考文獻以發(fā)現(xiàn)潛在符合納入標準的研究。英文檢索詞包括：cardiovascular disease、Methylenetetra?hydrofolate Reductase、MTHFR、Single Nucleotide Polymorphism、SNP等；中文檢索詞包括MTHFR、亞甲基四氫葉酸還原酶、單核苷酸多態(tài)性、SNP、心血管疾病等。

英文檢索式:(((((((((((Nucleotide Polymor?phism,Single[Text Word])OR Polymorphism,Sin?gle Nucleotide[Text Word])OR Nucleotide Polymor?phisms,Single[Text Word])OR Polymorphisms,Sin?gle Nucleotide[Text Word])OR Single Nucleotide Polymorphisms[Text Word])OR SNPs[Text Word]) OR Single Nucleotide Polymorphism[Text Word])) OR((polymorphism[TextWord])ORSNP[Text Word])))AND((((CardiovascularDisease[Text Word])OR Disease,Cardiovascular[Text Word])ORDiseases,Cardiovascular[Text Word])OR Cardiovas?cular Diseases[Text Word]))AND(((((((Methylene?tetrahydrofolate Reductase[Text Word])OR Methy?lene?THF Reductase[Text Word])OR 5,10?Methy?lenetetrahydrofolateReductase[TextWord])OR Methylene Tetrahydrofolate Reductase[Text Word]) ORTetrahydrofolateReductase,Methylene[Text Word])OR MTHFR[Text Word])OR NADPH[Text Word])。

中文檢索式：題名或關(guān)鍵詞：（亞甲基四氫葉酸還原酶）+題名或關(guān)鍵詞：（MTHFR）*題名或關(guān)鍵詞：（多態(tài)性）+題名或關(guān)鍵詞：（SNP）*題名或關(guān)鍵詞：（心血管疾?。?。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準

（1）原始研究是公開發(fā)表的紙質(zhì)版或電子版文獻；（2）研究類型的試驗方法選擇病例?對照研究，并且有完整可靠的數(shù)據(jù)，恰當?shù)慕y(tǒng)計方法，嚴謹?shù)膶φ战M；（3）研究對象關(guān)于MTHFR基因677C＞T多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病風險關(guān)聯(lián)的臨床研究；病例組為心血管疾病患者，對照組為相應年齡段的健康人群；（4）患者（病例組）均有典型心血管疾病的臨床診斷；（5）心血管疾病定義為有冠心病、心肌梗死、原發(fā)性高血壓，并且有明確的診斷和臨床特征。例如：動態(tài)血壓監(jiān)測、冠狀動脈造影技術(shù)，并結(jié)合檢驗報告其血脂、生化、血壓或心室心功能狀態(tài)異常等；（6）納入文獻提供完整可靠的MTHFR C677T基因型和等位基因頻率的數(shù)據(jù)。

1.2.2 文獻排除標準

（1）原始研究的實驗設計不嚴謹，或試驗方法不符合病例?對照研究；（2）綜述類或會議匯編文獻；（3）數(shù)據(jù)不全并與作者溝通仍無法獲取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取

每篇文獻都由兩位研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如遇分歧討論解決，并把提取出的數(shù)據(jù)填入文獻特征表中。提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、國家和人種、題目、研究發(fā)表的時間和雜志；（2）病例組和對照組的例數(shù)、年齡范圍、疾病類型及實驗方法；（3）病例組和對照組的等位基因和基因型頻率。（4）研究設計類型及質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素。

1.4 納入文獻質(zhì)量評分

每篇文獻都由兩位研究者根據(jù)紐卡斯爾?渥太華量表（Newcastle?Ottawa Scale，NOS）［8］獨立進行質(zhì)量評價，如有爭議則相互討論再做評價。NOS評分量表適用于評價病例?對照研究和隊列研究。它通過三大塊共8個條目的方法進行評價，具體包括研究人群選擇（0～4分）、可比性（0～2分）、暴露因素的確定（0～3分）。NOS對文獻質(zhì)量的評價采用了星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星。得分≤3分為低質(zhì)量文獻，4～6分為中等質(zhì)量文獻，≥7分為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan軟件進行Meta分析，Stata軟件進行敏感性分析和發(fā)表偏倚評估。先對文獻進行異質(zhì)性檢驗，確定異質(zhì)性采用卡方檢驗（Q test，chi?square test）進行分析，若P＜0.10則提示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性［9］；在此基礎上借助I2檢驗定量估計異質(zhì)性大小，I2介于0～100％，I2越大、異質(zhì)性越大。如異質(zhì)性檢驗P≤0.05或I2＞50％則提示各研究間存在較大異質(zhì)性，故采用隨機效應模型（random effects model，REM）進行Meta分析；反之，采用固定效應模型（fixed effects model，F(xiàn)EM）進行Meta分析。接著根據(jù)異質(zhì)性大小采用REM或FEM進行Meta分析，計算優(yōu)勢比（OR）及其95％可信區(qū)間（95％ CI）評價MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的發(fā)病風險，并對合并效應值進行Z檢驗，來計算OR值的顯著性、作為評價風險關(guān)聯(lián)強弱的標準。當P＜0.05定義為有統(tǒng)計學意義。對納入研究的對照組進行哈迪?溫伯格（Hardy?Weinberg，HWE）平衡檢驗，當P＞0.05時，說明群體基因遺傳平衡數(shù)據(jù)來自同一孟德爾群體。最后根據(jù)不同疾病、不同年齡段進一步行亞組和Meta回歸分析以探究各文獻間異質(zhì)性來源。采用逐一排除研究的方法進行敏感性分析，重新估計合并效應量，并與排除前的合并效應量進行比較。使用Begg's test評估文獻是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初篩出相關(guān)文獻872篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入23個病例?對照研究，合計病例5 835例，對照4 251例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖和被排除在Meta分析外的具體原因Figure 1Flow chart of the study selection process and spe?cific reasons for exclusion from the meta?analysis

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價

納入的23個研究均有等位基因數(shù)據(jù)，其中20個研究的對照組符合Hardy?Weinberg平衡，3個研究的對照組不符合Hardy?Weinberg平衡。其中有3個研究沒有具體的年齡信息，＜50歲的研究有6篇。50～60歲的研究有8篇，60～70歲的研究有4篇，＞70歲的研究有2篇。質(zhì)量評價結(jié)果顯示，納入研究的NOS評分均≥7分，認為質(zhì)量可靠。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

納入的23篇關(guān)于MTHFR基因C677T位點多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病風險關(guān)系的研究文獻中，共累計病例組5 835例，對照組4 251例。研究分別從基因型頻率和等位基因頻率兩方面對其相關(guān)性進行合并統(tǒng)計分析。首先采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，P值與I2值的結(jié)果顯示，在所有遺傳模型下，各個研究間均有顯著異質(zhì)性（P＜0.05），因此釆用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。當23個研究在以下5個遺傳模型中合并分析時，顯示MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病風險的相關(guān)性具有統(tǒng)計學意義，說明MTHFR基因C677T位點多態(tài)性與增加心血管疾病的易感性相關(guān)。

2.3.1 等位基因模型（T vs C）

共納入23個研究，包括病例組5 835例，對照組4 251例。以突變基因T為暴露因素，基因C為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組等位基因T/C頻率比值高于健康對照組［OR=1.39，95％CI（1.17，1.65），P=0.000 2］（圖2）。

2.3.2 純合子模型（TT vs CC）

共納入23個研究，包括病例組5 835例，對照組4 251例。以TT為暴露因素，基因CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組TT/CC頻率比值高于健康對照組［OR=1.57，95％CI（1.16，2.12），P=0.003］。

2.3.3 雜合子模型（TC vs CC）

共納入23個研究，包括病例組5 835例，對照組4 251例。以TC為暴露因素，基因CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組TC/CC頻率比值高于健康對照組［OR=1.69，95％CI（1.26，2.27），P=0.000 4］。

2.3.4 顯性遺傳模型（TT+TC vs CC）

共納入23個研究，包括病例組5 835例，對照組4 251例。以基因型TT+TC為暴露因素，基因型CC為非暴露因素，隨機效應模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組TT+TC/CC頻率比值高于健康對照組［OR=1.53，95％CI（1.21，1.94），P=0.000 5］。

2.3.5 隱性遺傳模型（TT vs TC+CC）

共納入23個研究，包括病例組5 835例，對照組4 251例。以TT為暴露因素，TC+CC為非暴露因素，固定效應模型Meta分析結(jié)果顯示，心血管疾病組TT/TC+CC頻率比值高于健康對照組［OR= 1.37，95％CI（1.08，1.73），P=0.01］。

為了探索異質(zhì)性的來源，分別根據(jù)疾病類型和不同年齡段進行亞組分析。疾病類型亞組分析在等位基因T與C、基因型TT與CC、TC與CC、TT+TC與CC、TT與TC+CC 5種基因模型下展開?；诓煌膊☆愋偷膩喗M分析顯示，疾病類型為冠心病的亞組中，MTHFR基因C677T多態(tài)性顯示出更高的發(fā)病風險［隱形遺傳模型TT vs TC+CC：OR=1.38，95％CI（1.17，1.62），P=0.000 1］。疾病類型為心肌梗死的亞組中，MTHFR基因C677T多態(tài)性顯示出更高的發(fā)病風險［等位基因模型T vs C：OR=1.71，95％CI（1.37，2.13），P＜0.000 01］；［純合子模型TT vs CC：OR=2.05，95％ CI（1.05，4.04），P=0.04］。年齡段亞組分析在TT與CC和TT+TC與CC兩種基因模型下展開。基于不同年齡段的亞組分析顯示，年齡段為50～60歲和＞60歲的亞組中，MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性無統(tǒng)計學意義。年齡段為＜50歲的亞組中，MTHFR基因C677T多態(tài)性顯示出更高的發(fā)病風險［純合子模型TT vs CC：OR=2.23，95％CI（1.58，3.17），P＜0.000 01］。各種遺傳學模型與心血管疾病相關(guān)性的Meta分析結(jié)果見表2。

2.4 敏感性分析

表1 納入研究的基本特征Table 1The basic characteristics of all included studies

本研究根據(jù)所收集資料的特點，采用逐一刪除納入文獻的方法進行敏感性分析，以評價單一文獻對總體結(jié)果的影響。將剩下的研究重新進行Meta分析，觀察Q統(tǒng)計量和P值以及合并效應量OR值變化情況，并與排除前的合并效應量進行比較。本文對5個基因模型總的合并效應量以及所有亞組分析結(jié)果都進行了敏感性分析。結(jié)果表明無單一文獻可顯著影響原始分析和亞組分析統(tǒng)計學結(jié)果。說明所剔除的結(jié)果對結(jié)論敏感度低，結(jié)論較為可信。

2.5 發(fā)表偏倚評估

MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病易感性Meta分析發(fā)表偏倚分析，各基因模型的Begg’s漏斗形見圖3。由圖可看出5個基因模型的圖形都呈對稱的倒漏斗狀，說明無明顯發(fā)表偏倚。

續(xù)表1納入研究的基本特征Continued table 1The basic characteristics of all included studies

3 討論

我們在心血管疾病的總體Meta分析中發(fā)現(xiàn)，無論是在等位基因T頻率的易感性方面，還是在純合子模型、雜合子模型、顯性遺傳模型和隱形遺傳模型方面，均存在MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病發(fā)病的顯著相關(guān)性，并且在攜帶等位基因T的人群中，心血管疾病發(fā)病更顯著。該結(jié)論與高顯會等［32］的結(jié)果類似，認為MTHFR基因677C＞T多態(tài)性會增加心血管疾病的發(fā)病風險，TT vs CC：OR=2.75，95％CI（1.35，5.59），P=0.005；TT vs CC+CT：OR=2.52，95％CI（1.25，5.09），P= 0.010。與之相比本文對不同疾病類型也進行了亞組分析，顯示在冠心病組中隱性遺傳模型具有更高的發(fā)病風險；在心肌梗死組中等位基因模型和純合子模型具有更高的發(fā)病風險。Bozok等［33］研究，發(fā)現(xiàn)在心肌梗死組中純合子模型TT vs CC：OR=2.34，95％CI（1.40，3.93），P=0.001具有高發(fā)病風險，與本文相似。但該研究只涉及了土耳其人，沒有考慮人種的因素。

McCully［34］在1969年首次發(fā)現(xiàn)了Hcy與動脈粥樣硬化性疾病具有相關(guān)性，自此，國內(nèi)外研究者開始了Hcy與心血管疾病相關(guān)性的大量研究?，F(xiàn)今Hcy已被普遍認為是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其中MTHFR等同型半胱氨酸代謝關(guān)鍵酶的基因缺陷，可以造成蛋氨酸的循環(huán)障礙，導致血清中Hcy的聚積，從而引起高同型半胱氨酸血癥［35］。迄今為止發(fā)現(xiàn)的MTHFR基因突變中，MTHFR C677T突變位點是最常見的不耐熱錯義突變。有研究證明，心血管疾病的危險因素之一就是熱不穩(wěn)定性MTHFR，在已有心血管病變的高同型半胱氨酸患者中發(fā)生率為28％［36］。C→T的突變導致了MTHFR酶的活性和耐熱性降低，從而引起血中Hcy含量升高，Hcy是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，高濃度Hcy使超氧化物產(chǎn)生增加，引起氧化應激反應的發(fā)生，最終損傷血管內(nèi)皮。而內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變是多種心血管疾病的共同病理基礎。已證實，高血壓、冠心病等患者內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能嚴重受損。同時，高Hcy還會使血管平滑肌細胞的增殖增加，導致了血管壁的彈性和順應性降低。因此Hcy在血漿中的高水平參與了心血管疾病的病理生理過程［37］，由此影響人群中心血管疾病的易感性。但對于此位點與心血管疾病的相關(guān)性國內(nèi)外報道不一，仍具有爭議性。因此，本文收集了相關(guān)文獻進行綜合，分析MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病的相關(guān)性。

表2 亞組和Meta回歸分析結(jié)果匯總Table 2Summary of subgroup and meta?regression analysis results

圖2 MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病相關(guān)性的Meta分析（等位基因模型）Figure 2The meta analysis of the association between the MTHFR gene polymorphism C677T and cardiovascular disease（allele model）

圖3 各種遺傳模型發(fā)表偏倚的Begg’s漏斗圖Figure 3Begg’s Funnel plot of publication biases on various genetic model

在進行亞組分析時，對3種疾病亞組進行了多個遺傳模型的Meta分析，發(fā)現(xiàn)亞組中均存在不同程度的異質(zhì)性，不排除假陰性結(jié)果存在的可能；但在冠心病隱性遺傳模型、心肌梗死等位基因和純合子模型中，異質(zhì)性小，Meta分析發(fā)現(xiàn)差異結(jié)果具有可信性。納入研究間的異質(zhì)性通常來自研究方法的不同、研究對象遺傳背景的差異、基因連鎖不平衡、非遺傳因素的干擾等。本文的分析結(jié)果也存在一定的局限性：（1）由于檢索的部分研究無詳細的基因數(shù)據(jù)，故無法納入此篇Meta分析。（2）雖然納入研究數(shù)達23個，但普遍樣本量偏小，存在假陽性的可能。（3）一般發(fā)表的文章為具有相關(guān)性的文章，大部分無相關(guān)性的文章不被發(fā)表，因此可能存在夸大結(jié)果的可能。為了盡可能的降低發(fā)表偏倚，本文在檢索文獻時，對檢索式和關(guān)鍵詞進行了詳盡的編寫，并盡可能全面地檢索相關(guān)文獻，并進行了嚴格的質(zhì)量分析，確保每篇納入的文獻數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。綜上所述，本文發(fā)現(xiàn)MTHFR基因C677T多態(tài)性與心血管疾病易感性相關(guān)，等位基因T可能是心血管疾病易感的危險因素。

［1］李闖兵，朱集蘭，徐娟，等.MTHFR C677T基因多態(tài)性與老年心血管病研究進展［J］.現(xiàn)代臨床醫(yī)學，2014，40（6）：409?410.

［2］Ordovás JM，Smith CE.Epigenetics and cardiovascu?lar disease［J］.Nature Reviews Cardiology，2010，7（9）：510?519.

［3］McQuillan BM，Beilby JP，Nidorf M，et al.Hyperho?mocysteinemia but not the C677T mutation of methy?lenetetrahydrofolate reductase is an independent risk determinant of carotid wall thickening.The Perth Carot?id Ultrasound Disease Assessment Study（CUDAS）［J］.Circulation，1999，99（18）：2383?2388.

［4］Pallaud C，Sass C，Zannad F，et al.APOC3，CETP，fibrinogen，and MTHFR are genetic determinants of carotid intima?media thickness in healthy men（the stan?islas cohort）［J］.Clinical Genetics，2001，59（5）：316?324.

［5］劉君，萬云高，孫志媛，等.同型半胱氨酸與心腦血管疾病相關(guān)性研究進展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2012，6（1）：116?120.

［6］Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genet?ic risk factor for vascular disease：a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase［J］.Nature Ge?netics，1995，10（1）：111?113.

［7］Qian X，Lu Z，Tan M，et al.A meta?analysis of asso?ciation between C677T polymorphism in the methy?lenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension［J］.European Journal of Human Genetics，2007，15（12）：1239?1245.

［8］Stang A.Critical evaluation of the Newcastle?Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandom?ized studies in meta?analyses［J］.European Journal of Epidemiology，2010，25（9）：603?605.

［9］ZintzarasE，IoannidisJP.HEGESMA：genome search meta?analysis and heterogeneity testing［J］.Bio?informatics，2005，21（18）：3672?3673.

［10］Pérez?Razo JC，Cano?Martínez LJ，Vargas Alarcón G，et al.Functional polymorphism rs13306560 of the MTHFR gene is associated with essential hypertension in a Mexican?Mestizo population［J］.Circ Cardiovasc Genet，2015，8（4）：603?609.

［11］Fowdar JY，Lason MV，Szvetko AL，et al.Investiga?tion of homocysteine?pathway?related variants in essen?tial hypertension［J］.International Journal of Hyperten?sion，2012，2012：190923.

［12］Guerzoni AR，Pavarino?Bertelli EC，Godoy MF，et al.Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymor?phism and its association with coronary artery disease［J］.Sao Paulo Med，2007，125（1）：4?8.

［13］Dhar S，Chatterjee S，Ray S，et al.Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene as the genet?ic predispositions of coronary artery diseases in eastern India［J］.Journal of Cardiovascular Disease Research，2010，1（3）：152?157.

［14］Angeline T，Thiruvarutselvi G，Isabel W，et al.MTH?FR（Ala 222 Val）polymorphism and AMI in patients with type II diabetes mellitus［J］.Indian J Clin Bio?chem，2009，24（2）：137?141.

［15］Ilhan N，Kucuksu M，Kaman D，et al.The 677 C/T MTHFR polymorphism is associated with essential hy?pertension，coronary artery disease，and higher homo?cysteine levels［J］.Arch Med Res，2008，39（1）：125?130.

［16］Jones GT，Harris EL，Phillips LV，et al.The methy?lenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism does not associate with susceptibility to abdominal aor?tic aneurysm［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2005，30（2）：137?142.

［17］Angeline T，Jeyaraj N，Granito S，et al.Prevalence of MTHFR gene polymorphisms（C677T and A1298C）among Tamilians［J］.Experimental and Molecular Pa?thology，2004，15（7）：85?88.

［18］K?lling K，Ndrepepa G，Koch W，et al.Methylenetet?rahydrofolate reductase gene C677T and A1298C poly?morphisms，plasma homocysteine，folate，and vita?min B12 levels and the extent of coronary artery dis?ease［J］.Am J Cardiol，2004，93（10）：1201?1206.

［19］Zuntar I，Topi? E，Vukosavi? D，et al.Croatian population data for the C677T polymorphism in methylene?tetrahydrofolate reductase：frequencies in healthy and atherosclerotic study groups［J］.Clin Chim Acta，2003，335（1?2）：95?100.

［20］Ghazouani L，Abboud N，Mtiraoui N，et al.Homo?cysteineandmethylenetetrahydrofolatereductase C677T and A1298C polymorphisms in Tunisian pa?tients with severe coronary artery disease［J］.Journal of Thrombosis and Thrombolysis，2009，27（2）：191?197.

［21］Vasisht S，Gulati R，Narang R，et al.Polymorphism（C677T）in the 5，10?methylenetetrahydrofolate reduc?tase（MTHFR）gene：A preliminary study on north In?dian men［J］.Indian J Clin Biochem，2002，17（1）：99?107.

［22］Dilley A，Hooper WC，El?Jamil M，et al.Muta?tions in the genes regulating methylene tetrahydrofo?late reductase（MTHFR C677T）and cystathione β?Synthase（CBS G919A，CBS T833C）are not asso?ciated with myocardial infarction in African Ameri?cans［J］.Thrombosis Research，2001，103（2）：109?115.

［23］Gülec S，Aras O，Akar E，et al.Methylenetetrahydro?folate reductase gene polymorphism and risk of prema?ture myocardial infarction［J］.Clin Cardiol，2001，24（4）：281?284.

［24］Friso S，Girelli D，Trabetti E，et al.A1298C methy?lenetetrahydrofolate reductase mutation and coronary artery disease：relationships with C677T polymor?phism and homocysteine/folate metabolism［J］.Clini?cal and Experimental Medicine，2002，2（1）：7?12.

［25］Hamdia E，F(xiàn)atma AA，Amal M，et al.Prevalence of thrombophilic gene polymorphisms（FVL G1691A and MTHFR C677T）in patients with myocardial infarction［J］.Egyptian Journal of Medical Human Genetics，2014，15（2）：113?123.

［26］Ramkaran P，Phulukdaree A，Khan S，et al.Methy?lenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery dis?ease in young South African Indians［J］.Gene，2015，571（1）：28?32.

［27］Slama DBB，Mrissa NF，Haggui A，et al.Association ofmethylenetetrahydrofolatereductaseC677Tand A1298C polymorphisms with myocardial infarction in Tunisian young patients［J］.Comparative Clinical Pa?thology，2013，23（5）：1633?1638.

［28］Szczeklik A，Sanak M，Jankowski M，et al.Mutation A1298C of Methylenetetrahydrofolate Reductase：Risk for Early Coronary Disease Not Associated With Hy?perhomocysteinemia［J］.American Journal of Medical Genetics，2001，101（1）：36?39.

［29］肖雁，胡志恒，單可人，等.冠心病患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性87例研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（4）：293?295.

［30］李曉波，李燕，李亞平，等.老年冠心病患者MTH?FR基因多態(tài)性研究［J］.中國實用醫(yī)藥，2010，5（12）：24?25.

［31］陳玉嵐，張向陽，徐新娟，等.新疆維漢民族亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性及血漿同型半胱氨酸與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2007，17（11）：3206?3209.

［32］高顯會，張國毅，王瑩，等.MTHFR基因677C＞T多態(tài)性與慢性腎衰竭血液透析患者心血管疾病易患性關(guān)聯(lián)的Meta分析［J］.中國全科醫(yī)學，2014，32（17）：3855?3859.

［33］Bozok ?V，Gündüz C.Association between polymor?phism of MTHFR c.677C＞T and risk of cardiovascular disease in Turkish population：a meta?analysis for 2.780 cases and 3.022 controls［J］.Molecular biology reports，2014，41（1）：397?409.

［34］McCully KS.Vascular pathology of homocysteinemia：implications for the pathogenesis of arteriosclerosis［J］.American Journal Of Pathology，1969，56（1）：111?128.

［35］Brattstr?m L，Wilcken DE，Ohrvik J，et al.Common methylenetetrahydrofolatereductasegenemutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular dis?ease：the result of a meta?analysis［J］.Circulation，1998，98（23）：2520?2526.

［36］Majors A，Ehrhart LA，Pezacka EH.Homocysteine as a risk factor for vascular disease：enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells［J］.Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biolo?gy，1997，17（10）：2074?2081.

［37］彭紅艷，常青.血管內(nèi)皮細胞骨架及其與心血管疾病的關(guān)系［J］.中國循環(huán)雜志，2007，22（5）：394?396.

A Meta?analysis about the association betweenMTHFRC677T polymorphism and cardiovascular disease

QIN Shaoyang1,HUANG Shan2★,ZHANG Chunyang1
(1.Clinical Laboratory Medicine Department,Guizhou Medical University,Guiyang,Guizhou,China,550002; 2.The clinical laboratory center of Guizhou Provincial People's Hospital,Guiyang,Guizhou,China,550002)

ObjectiveThis meta?analysis was conducted to evaluate the correlations of a common polymorphism(677C＞T)in the methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)gene with the risk of cardiovascular disease(CVD).MethodsThe following electronic databases were searched without language restrictions:PubMed,EMbase,Medline,The Cochrane Library,CNKI,VIP,and WanFang Data. Collect related crowd MTHFR C677T polymorphism and the risk of CVD in the case?control study.Meta?analysis was performed using RevMan statistical software with the random effects model,while sensitivity analysis and publication bias were performed using Stata statistical software.ResultsA total of 23 studiesmet all inclusion criteria and were included in this meta?analysis.Our results revealed that the MTHFR 677C＞T polymorphism might increase the risk of CVD(Allele T vs C:OR=1.39,95％CI=1.17,1.65,P=0.000 2;TT vs CC:OR=1.57,95％CI=1.16,2.12,P=0.003;TC vs CC:OR=1.69,95％CI=1.26,2.27,P=0.000 4;TT+TC vs CC:OR=1.53,95％CI=1.21,1.94,P=0.000 5;TT vs TC+CC:OR=1.37,95％CI=1.08,1.73,P=0.01; respectively).Further subgroup analysis by variety of disease and age range suggested that the MTHFR 677C＞T polymorphism was associated with an elevated risk for CVD among coronary heart disease(TT vs TC+CC: OR=1.38,95％CI=1.17,1.62,P=0.000 1),myocardial infarction(Allele T vs C:OR=1.71,95％CI=1.37,2.13, P＜0.000 01),with age range of less than 50 years(TT vs CC:OR=2.23,95％CI=1.58,3.17,P＜0.000 01). ConclusionOur findings indicate that the MTHFR 677C＞T polymorphism may be associated with an elevated risk for CVD,compared with the allele C,allele T can increase the risk of cardiovascular disease.

MTHFR;Single nucleotide polymorphism;Cardiovascular disease;Meta?analysis;Cases?controls

貴州省省長資金臨床應用課題專項研究項目[黔省專合字（2012）117號]

1.貴州省貴州醫(yī)科大學醫(yī)學檢驗學院，貴州，貴陽550002 2.貴州省人民醫(yī)院檢驗中心，貴州，貴陽550002

★通訊作者：黃山，E?mail：huangshan263@sina.com