N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺的合成

丁成榮, 魏一凡, 劉寶國(guó), 季國(guó)炎

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014; 2. 紹興東湖高科股份有限公司，浙江 紹興 312074)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺的合成

丁成榮1, 魏一凡1, 劉寶國(guó)1, 季國(guó)炎2*

(1. 浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014; 2. 紹興東湖高科股份有限公司，浙江 紹興 312074)

以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)氯化和酰化反應(yīng)制得N-丁基-4-氯丁酰胺(2)； 2與N-乙基間甲苯胺經(jīng)N-烷基化反應(yīng)合成了N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺，總收率74.6%，純度97.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。

γ-丁內(nèi)酯;N-丁基-4-氯丁酰胺;N-丁基-4-乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺; 合成

N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺(3)是一種重要的精細(xì)化學(xué)品中間體，在分子生物學(xué)、微生物醫(yī)學(xué)、感光材料與染料等領(lǐng)域具有廣泛的用途[1-4]。目前，其作為雜環(huán)偶氮分散染料的重要中間體，可用于制備代替分散藍(lán)56的低溫型藍(lán)色染料，獲得色澤鮮艷、染色均勻、吸光度高、日曬牢度好的環(huán)保型雜環(huán)類(lèi)分散染料[5-6]，極大地解決了分散藍(lán)56價(jià)格高和三廢處理困難等問(wèn)題[7-8]，從而具有較大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)效益。

到目前為止，3的合成研究尚無(wú)報(bào)道，其類(lèi)似結(jié)構(gòu)的化合物N-(2-溴苯基)-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺是以N-乙基間甲苯胺為起始原料，與4-溴丁酸乙酯發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得4-(乙基-3-甲基苯胺基)丁酸乙酯(17 h)；后經(jīng)水解反應(yīng)(12 h)所得酸再與2-溴苯胺在縮合試劑1-羥基苯并三唑與1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽作用下(17 h)制得最終產(chǎn)物[9]。該路線原料難以獲得、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、操作流程復(fù)雜、成本較高、不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

為了降低成本，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求，本文在參考文獻(xiàn)[10]方法的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了以γ-丁內(nèi)酯、正丁胺和N-乙基間甲苯胺為主要原料合成3的新工藝。以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)氯化和?；磻?yīng)制得N-丁基-4-氯丁酰胺(2)； 2與N-乙基間甲苯胺經(jīng)N-烷基化反應(yīng)合成了3，總收率74.6%，純度97.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(ESI)確證。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索與優(yōu)化。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AVANCE III 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Thermo Fisher ITQ 110型直接進(jìn)樣桿離子阱質(zhì)譜儀；GC-2014型氣相色譜儀。

γ-丁內(nèi)酯，南通益同化工有限公司；N-乙基間甲苯胺，江蘇仲鼎化工有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 4-氯丁酰氯(1)的合成[11-13]

在三口瓶中加入γ-丁內(nèi)酯43.0 g(0.50 mol)和無(wú)水氯化鋅3.0 g(0.02 mol)，攪拌下于60 ℃反應(yīng)1 h；待反應(yīng)液澄清透明后，緩慢滴加氯化亞砜65.4 g(0.55 mol)，滴畢，于70 ℃反應(yīng)8 h(反應(yīng)產(chǎn)生的二氧化硫用30%NaOH溶液吸收)。減壓蒸餾得刺激性無(wú)色液體1 67.8 g，收率95.3%(以γ-丁內(nèi)酯計(jì))，含量99.1%(GC,下同)；1H NMRδ: 3.62(t,J=6.2 Hz, 2H), 3.13(t,J=7.0 Hz, 2H), 2.24～2.11(m, 2H)。

(2) 2的合成

在三口瓶中，依次加入正丁胺24.1 g(0.33 mol)，三乙胺30.3 g(0.3 mol)和二氯甲烷120 mL，控制溫度為-5 ℃，緩慢滴加1 42.3 g(0.3 mol)，滴畢(6 h)，保溫反應(yīng)1 h。加水50 g，高速攪拌30 min，分液，有機(jī)相依次用稀鹽酸(2×20 mL)和飽和食鹽水(2×20 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，常壓蒸除二氯甲烷(套用于下批)得淡黃色液體2 48.4 g，含量98.3%，收率89.3%(以1計(jì))；1H NMRδ: 6.75(s, 1H), 3.45(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.08(dd,J=13.0 Hz, 7.1 Hz, 2H), 2.24(t,J=7.3 Hz, 2H), 2.02～1.86(t,J=7.5 Hz, 2H), 1.40～1.28(m, 2H), 1.20(m, 2H), 0.79(q,J=7.25 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 178.1{[M+H]+}。

(3) 3的合成

在三口瓶中加入2 53.3 g(0.30 mol)，碳酸鈉15.9 g(0.15 mol),N-乙基間甲苯胺44.6 g(0.33 mol)和溴化鈉3.2 g，攪拌下于150 ℃反應(yīng)5 h。減壓蒸除過(guò)量N-乙基間甲苯胺得黏稠狀3粗品，加入適量乙酸乙酯，劇烈攪拌10 min，抽濾除去無(wú)機(jī)鹽，濾液減壓蒸除乙酸乙酯得棕黃色液體3 74.5 g，含量97.6%，收率87.6%(以2計(jì))；1H NMRδ: 7.16～7.05(m, 1H), 6.52(m, 3H), 5.49(s, 1H), 3.38～3.24(m, 6H), 2.32(s, 3H), 2.23(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.93(dd,J=14.5 Hz, 7.3 Hz, 2H), 1.50～1.44(m, 2H), 1.35(m, 2H), 1.15(t,J=7.0 Hz, 3H), 0.93(t,J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: 277.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成2的反應(yīng)條件優(yōu)化

為了尋找2的最佳合成條件，分別考察了溶劑、原料配比[r=n(正丁胺) ∶n(1)]、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。

(1) 溶劑

正丁胺0.33 mol，其余反應(yīng)條件同1.2(2)，考察溶劑對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。文獻(xiàn)方法采用四氫呋喃作為?；磻?yīng)的溶劑，由于四氫呋喃在水中有一定的溶解度，所以為純化產(chǎn)物需先減壓脫溶除去四氫呋喃，殘?jiān)偃苡谝宜嵋阴ミM(jìn)行后處理。多溶劑的交叉大量使用必然帶來(lái)回收套用和能耗問(wèn)題，由于中間體2不溶于水，為簡(jiǎn)化后處理環(huán)節(jié)，本文選用與水不互溶的溶劑，反應(yīng)完全后加水打漿溶解三乙胺鹽酸鹽，除水后即可得到中間體2。由表1可見(jiàn)，二氯甲烷作溶劑時(shí)，收率最高(89.3%)，故以二氯甲烷為溶劑。

表1 溶劑對(duì)收率的影響*

*正丁胺 0.33 mol,其余反應(yīng)條件同1.2(2)。

(2)r

二氯甲烷為溶劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察r對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可知，隨著正丁胺投料量增加，收率提高，當(dāng)r為1.10時(shí)，收率達(dá)89.3%，繼續(xù)增大r，收率沒(méi)有明顯提升，故該反應(yīng)的最佳r為1.10。

表2 r對(duì)收率的影響*

*溶劑為二氯甲烷，其余反應(yīng)條件同2.1(1)。

(3) 反應(yīng)溫度

r為1.10，其余反應(yīng)條件同2.1(2)，考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。該反應(yīng)是放熱反應(yīng)，在滴加過(guò)程中會(huì)放出大量熱，二氯甲烷沸點(diǎn)較低，因此低溫使反應(yīng)安全且易于控制。由表3可知，溫度超過(guò)-5 ℃，反應(yīng)會(huì)有大量雜質(zhì)出現(xiàn)，經(jīng)分析是因酰胺上的N仍具有一定親核性，會(huì)與氯相連的碳原子在溫度較高時(shí)發(fā)生親核取代反應(yīng)生成五元環(huán)狀副產(chǎn)物,故控制合適的溫度有助于降低雜質(zhì)的生成，當(dāng)反應(yīng)溫度為-5 ℃時(shí)，收率89.3%，反應(yīng)溫度低于-5 ℃時(shí)，需要較長(zhǎng)的保溫時(shí)間才能獲得較高的收率，反應(yīng)所需的能耗增大，故該反應(yīng)的最佳溫度為-5 ℃。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響*

*r=1.10，其余反應(yīng)條件同2.1(2);a反應(yīng)時(shí)間分別為7, 7, 7, 12, 12 h。

(4) 反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)溫度為-5 ℃，其余反應(yīng)條件同2.1(3)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。結(jié)合實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象及中控結(jié)果可知，反應(yīng)時(shí)間是影響該?；磻?yīng)的重要因素。滴加速度過(guò)快時(shí)，會(huì)導(dǎo)致體系局部溫度快速升高，從而使產(chǎn)物自身環(huán)合生成五元環(huán)雜質(zhì)，且雜質(zhì)難以有效除去。滴加速度過(guò)慢時(shí)，效率過(guò)低。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為7 h時(shí)，收率89.3%,繼續(xù)增加滴加時(shí)間，收率變化不明顯，且延長(zhǎng)時(shí)間意味著能耗增大和生產(chǎn)周期延長(zhǎng)，綜合考慮，故采用滴加時(shí)間為6 h,保溫反應(yīng)1 h,總計(jì)反應(yīng)7 h。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響*

*反應(yīng)溫度為-5 ℃,其余條件同2.1(3);b滴加時(shí)間分別為4, 5, 6, 7, 8 h。

綜上所述，合成2的最佳反應(yīng)條件為：正丁胺0.33 mol，二氯甲烷為溶劑，n(正丁胺) ∶n(1)=1.10,于-5 ℃反應(yīng)7 h，收率89.3%。

2.2 合成3的反應(yīng)條件優(yōu)化

該反應(yīng)屬于芳胺N-烷基化反應(yīng)[14]，親核取代活性與鹵原子的種類(lèi)有關(guān)，溴與碘相對(duì)于氯是更好的離去基團(tuán)，能有效加快反應(yīng)速率，故在氯化物的親核取代反應(yīng)中加入溴鹽或碘鹽作為催化劑能促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，但KI價(jià)格昂貴，考慮到工業(yè)成本問(wèn)題，故選用活性較高且經(jīng)濟(jì)易得的NaBr作為催化劑。分別考察了原料配比[γ=n(N-乙基間甲苯胺) ∶n(2)]、堿、催化劑用量、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。

(1)γ

2 0.3 mol，其余反應(yīng)條件同1.2(3)，考察γ對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。由于該反應(yīng)采用無(wú)溶劑法，反應(yīng)后期較為粘稠，當(dāng)γ較低時(shí)，反應(yīng)體系中由于傳質(zhì)等原因會(huì)造成中間體2與N-乙基間甲苯胺不能充分接觸而反應(yīng)不完全，收率較低，同時(shí)，未反應(yīng)完的原料不易除去，亦影響產(chǎn)品純度，故采用廉價(jià)易得的N-乙基間甲苯胺過(guò)量，促使中間體2反應(yīng)完全，由表5知，γ=1.10時(shí)，反應(yīng)收率已經(jīng)較高(87.6%)，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)原料成本的要求，最佳γ為1.10。

表5 γ對(duì)收率的影響*

*2 0.3 mol,其余反應(yīng)條件同1.2(3)。

(2) 堿

該反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，每分子原料相互反應(yīng)會(huì)生成一分子HCl，為加快反應(yīng)速度，需要使用堿中和生成的HCl。γ為1.10,其余反應(yīng)條件同2.2(1)，考察不同堿對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。從表6可知，三乙胺和吡啶作為有機(jī)堿，長(zhǎng)時(shí)間高溫均相反應(yīng)，生成了部分雜質(zhì)，反應(yīng)收率較低；NaOH和KOH堿性過(guò)強(qiáng)，長(zhǎng)時(shí)間高溫下反應(yīng)增加了中間體2發(fā)生自身環(huán)合的幾率；故采用堿性適中的無(wú)機(jī)堿Na2CO3作為縛酸劑。

表6 堿對(duì)收率的影響*

*γ為1.10,其余反應(yīng)條件同2.2(1)。

(3) 催化劑用量

碳酸鈉為縛酸劑，其余反應(yīng)條件同2.2(2)，考察不用催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表7。由表7可知，隨著催化劑用量的增大，溴離子的濃度升高，增加了雙分子親核取代反應(yīng)的有效碰撞幾率，收率逐漸提高。催化劑用量為6%時(shí)，收率達(dá)87.6%，繼續(xù)增加催化劑用量，反應(yīng)收率基本保持不變，故選用6%NaBr作為催化劑。

表7 催化劑用量對(duì)收率的影響*

*碳酸鈉為縛酸劑,其余反應(yīng)條件同2.2(2)。

(4) 反應(yīng)溫度

反應(yīng)溫度是主要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)反應(yīng)速率有較大影響。6%NaBr作為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.2(3)，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表8。由表8可知，當(dāng)溫度低于150 ℃時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行較慢，單位時(shí)間內(nèi)反應(yīng)收率較低，當(dāng)溫度為150 ℃時(shí)，收率最高(87.6%)，當(dāng)溫度高于150 ℃時(shí)，過(guò)高的溫度會(huì)引起副反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重影響了產(chǎn)物濃度，故150 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

表8 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響*

*6% NaBr為催化劑，其余反應(yīng)條件同2.2(3);a反應(yīng)時(shí)間分別為15, 15, 15, 8, 5, 5, 5 h。

(5) 反應(yīng)時(shí)間

利用氣相色譜分析跟蹤測(cè)定中間體2的轉(zhuǎn)化率確定反應(yīng)終點(diǎn)，反應(yīng)溫度為150 ℃，其余反應(yīng)條件同2.2(4)，考察不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表9。由表9可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率有明顯提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5 h時(shí)，收率最高(87.6%)。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，長(zhǎng)時(shí)間高溫下，產(chǎn)物會(huì)與反應(yīng)生成的水發(fā)生水解反應(yīng)，降低反應(yīng)收率。故最佳反應(yīng)時(shí)間為5 h。

表9 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響*

*反應(yīng)溫度為150 ℃，其余反應(yīng)條件同2.2(4)。

綜上所述，合成3的最佳反應(yīng)條件為：碳酸鈉為堿，NaBr 6wt%為催化劑，n(N-乙基間甲苯胺) ∶n(2)為1.10，于150 ℃反應(yīng)5 h，收率87.6%。

3 結(jié)論

以γ-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺，總收率74.6%，純度97.6%。該合成路線原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求，具有一定的應(yīng)用前景。

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Synthesis ofN-Butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino] Butanamide

DING Cheng-rong1, WEI Yi-fan1, LIU Bao-guo1, JI Guo-yan2*

(1. College of Chemical Engineering, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2. Shaoxing Donghu High-tech Co., Ltd., Shaoxing 312074, China)

N-butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino]-butanamide with the total yield of 74.6% and the purity of 97.6% was synthesized by the reaction ofN-ethyl-3-toluidine withN-butyl-4-chlorobutanamide, which was synthesized through ring-opening chlorination and acylation reaction using 1,4-butyrolactone as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR and MS(ESI).

1,4-butyrolactone;N-butyl-4-chlorobutanamide;N-butyl-4-[ethyl(3-methylphenyl)amino] butanamide; synthesis

2016-07-28； 修改日期: 2016-10-25

丁成榮(1966-)，男，漢族，浙江東陽(yáng)人，教授，主要從事有機(jī)合成的研究。 E-mail: dingcr@zjut.edu.cn

季國(guó)炎，工程師， Tel. 0575-88038001, E-mail: 103783895@qq.com

O625.63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.01.16197