針對頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝的研究

孫菲菲

摘 要：頭孢曲松納藥物的應(yīng)用范圍十分廣泛，這使得這種藥物在疾病治療方面的地位越來越高。如果單從性質(zhì)上來看，這種藥物屬于第三代半合成頭孢菌素。這在應(yīng)用過程中得到了醫(yī)療研究人員的廣泛關(guān)注。許多學(xué)者對此藥物進(jìn)行研究，并在研究過程中取得了相應(yīng)的成果。文章針對頭孢曲松鈉的應(yīng)用現(xiàn)狀以及藥品制備，進(jìn)行了相關(guān)因素的分析，希望都出的結(jié)論可以給相關(guān)人員的工作開展帶來借鑒經(jīng)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：頭孢曲松鈉；制備方法；操作因素；結(jié)晶

頭孢曲松鈉這種藥品在臨床使用過程中主要的功能是殺菌消炎，藥效在人體內(nèi)發(fā)揮發(fā)揮作用時(shí)，產(chǎn)生的毒副作用比較小，并且在治療效果上得到了廣泛的好評(píng)。這使得頭孢曲松鈉獲得了很多醫(yī)療工作者以及患者的青睞。但與此同時(shí)，這種藥品在生產(chǎn)和制備過程中成本相對于其他藥品要高，無論是從成本上還是結(jié)晶狀況上都與其他抗生類藥物存在著很大的差異，基于這種現(xiàn)狀，研究人員應(yīng)該積極開發(fā)新的制備方法對頭孢曲松鈉的生產(chǎn)以及提純工作能夠開展的更加簡單實(shí)用，讓生產(chǎn)成本得到有效的降低。

1 頭孢曲松鈉的發(fā)展現(xiàn)狀

頭孢曲松鈉的化學(xué)成分較復(fù)雜，屬于半水合物，屬于白色的晶體和粉末狀，無味，極易溶于水，可以在甲醇溶液中微溶，但是在乙醚中卻不溶。為了對頭孢曲松鈉的發(fā)展?fàn)顟B(tài)進(jìn)行了解，首先需要對其結(jié)構(gòu)示意圖進(jìn)行熟知，從這一根本入手，才能為以后的分析和探討提供相應(yīng)的依據(jù)。

頭孢曲松鈉屬于頭孢菌素的一種，其殺菌和抗菌的作用比較明顯，在臨床應(yīng)用中頗有成效。國際上多名藥物研究人員都對其進(jìn)行了深入研究，最早是在二十世紀(jì)七、八十年代，在瑞士的一個(gè)公司上市。幾年后得到了認(rèn)證和推廣，可見，國外對頭孢曲松鈉的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過國內(nèi)。

近年來，這種藥物的銷量逐漸增加，在處方藥物的市場上占據(jù)了整個(gè)市場將近10%的份額和比例?？梢姡袌龅男枨罅渴沁@中藥物得以發(fā)展的重要因素。另外，我國對這一藥物的發(fā)展和制備也逐漸放松了政策，逐漸對生產(chǎn)成本、生產(chǎn)工藝以及生產(chǎn)技術(shù)等方面的弊端進(jìn)行改進(jìn)，消除頭孢曲松鈉藥物應(yīng)用的瓶頸期。

2 頭孢曲松鈉的制備工藝

通過觀察這一藥物的機(jī)構(gòu)圖可知，其制備工藝的復(fù)雜程度不言而喻。其構(gòu)成要素包含的內(nèi)容較廣，同時(shí)工藝制備路線也有很多種，每一種工藝之間都存在著密切的關(guān)系，但是每一種制備方式都存在著優(yōu)勢和不足。所以，要對這些制備工藝進(jìn)行深入探討和分析，指導(dǎo)切實(shí)可行的研究方法，進(jìn)而保證工藝制備的科學(xué)性和合理性。無論是在催化劑的選用還是相關(guān)工藝的制備等方面都需要進(jìn)行科學(xué)的分析。

3 影響頭孢曲松鈉質(zhì)量的因素

對于現(xiàn)如今的頭孢曲松鈉成分的合成路線上看，主要采用的是先3位后7位的合成方式。然后通過結(jié)晶的分離得到頭孢曲松鈉產(chǎn)品。對于藥物本身來說，提純的純度也是影響藥品制備的重要因素。在溶析的過程中需要進(jìn)一步考慮的問題就是產(chǎn)品的收率問題，因此需要對制備的工藝以及操作的條件等方面進(jìn)行嚴(yán)格地控制，進(jìn)而提升經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

3.1 溶劑、溶析劑的選擇

對溶劑進(jìn)行結(jié)晶制備步驟時(shí)，需要對分離物質(zhì)與溶劑之間的作用力進(jìn)行充分的運(yùn)用。過程可以采取多種方法對溶劑中的晶體分析速度進(jìn)行相應(yīng)的促進(jìn)，文章中已經(jīng)提到過，頭孢曲松鈉在水中的溶解性較強(qiáng)，所以研究人員在對頭孢曲松鈉進(jìn)行制取時(shí)會(huì)考慮用水作為藥品的溶劑，這種藥劑在丙酮甲醇以及乙醇溶液中的溶解度相對較小。最終敲定水作為藥品的溶解劑，水作為藥品的溶解劑不僅省去了大量的制取費(fèi)用，與此同時(shí)，還相對環(huán)保。由此可以看出在對藥品進(jìn)行制取時(shí)，不僅要考慮相應(yīng)設(shè)備上的經(jīng)費(fèi)投入，容劑與容析劑的選擇也要進(jìn)行多方面的考慮。

3.2 溶析結(jié)晶溫度

研究人員在對藥品進(jìn)行制備時(shí)，藥品結(jié)晶工藝上的處理在其中具有非常重要的作用，藥品在結(jié)晶過程中溫度會(huì)對結(jié)晶程度產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，所以研究人員開展結(jié)晶步驟時(shí)，需要對溫度進(jìn)行嚴(yán)格的控制。藥品結(jié)晶的過程就屬于一個(gè)傳熱的過程，溫度以極速度之間具有非常密切的聯(lián)系，許多學(xué)者也對這個(gè)聯(lián)系進(jìn)行了深入性的研究。

3.3 結(jié)晶母液初始濃度

研究人員在對藥品開展溶溪結(jié)晶過程中，溶析劑加入點(diǎn)處的過飽和度水平較高，也就是說研究人員在加入溶析劑在反應(yīng)容器中很容易瞬間產(chǎn)生大量的初級(jí)晶核，并且這些晶核很容易在同一時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生聚集的情況。這種情況的發(fā)生，就是所謂的母液包藏現(xiàn)象，"母液包藏"會(huì)直接影響晶體產(chǎn)品的質(zhì)量，所以結(jié)晶母液初始濃度越大，溶析劑在加入點(diǎn)處的局部過飽和度也會(huì)隨之增大，出現(xiàn)聚集的情況也就會(huì)越嚴(yán)重。通過對頭孢曲松鈉溶解度的研究可以發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶母液初始濃度越小，藥品再結(jié)晶的過程中理論收率就會(huì)越低，相同的結(jié)晶設(shè)備在生產(chǎn)能力上會(huì)出現(xiàn)同樣的低水平現(xiàn)象。

3.4 溶析劑流加速率

過飽和度是藥品在結(jié)晶過程中的主要推動(dòng)力，同樣會(huì)影響成核速率的臨界速度，而藥品的溶溪系流加速率主要會(huì)對藥品的溶析結(jié)晶過程與過飽和度的大小進(jìn)行操控。工業(yè)在對藥品進(jìn)行制取時(shí)，結(jié)晶的過程一定要避免自發(fā)成核的現(xiàn)象，盡量將藥品的過飽和度控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)結(jié)晶。通過實(shí)驗(yàn)對不同容器以及鹽酸林可霉素晶體產(chǎn)品粒度分析，發(fā)現(xiàn)不同的容器系會(huì)對藥品的純度產(chǎn)生很大的影響。通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)可以確定出的一個(gè)理論是最佳的溶析劑流加操作順序應(yīng)該將結(jié)晶過程控制在一個(gè)恒定的最大允許的過飽和度下，開展藥品結(jié)晶上的操作，只有這樣才能讓藥品躲避因?yàn)楦唢柡投犬a(chǎn)生的最初級(jí)成核情況的發(fā)生。并且也會(huì)對過飽和度低導(dǎo)致生產(chǎn)力低下的難題進(jìn)行解決。實(shí)踐過程中，如果對藥品的溶析劑采用流加速的方法讓產(chǎn)品出現(xiàn)粒度分布雙峰，藥品在反應(yīng)初級(jí)階段會(huì)因?yàn)槿芪隽魉龠^快而形成劇烈的成核情況。

3.5 晶種加量對產(chǎn)品比容及流動(dòng)性的影響

當(dāng)結(jié)晶體系達(dá)到一定的過飽和度后，會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)出晶現(xiàn)象，從而產(chǎn)生的晶核太多，影響后續(xù)晶體生長，造成晶體顆粒小、比容大，因此在體系大量出晶前加入適量晶種有利于晶體生長及產(chǎn)品比容和流動(dòng)性。晶種加量為0.3%時(shí)，得到的產(chǎn)品比容最小，流動(dòng)性好。

4 總結(jié)

藥品在臨床使用過程中，產(chǎn)生不良反應(yīng)的幾率非常小，病人出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，與藥品本身的藥理活性有很大關(guān)系，與此同時(shí)，藥品中所混入的雜質(zhì)，同樣有可能會(huì)讓患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因是多種多樣的。通過對一內(nèi)酞胺抗生素過敏反應(yīng)的研究可以發(fā)現(xiàn)，因?yàn)槭褂每股囟鴮?dǎo)致的復(fù)發(fā)型過敏反應(yīng)，并不是由藥物本身所導(dǎo)致的，主要的影響因素是藥品中所含有的致敏性高分子雜質(zhì)。這些雜質(zhì)通過藥物進(jìn)入人的體內(nèi)導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，為了防止這種情況的發(fā)生，中國藥典對注射用頭孢曲松鈉產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量做出了非常嚴(yán)格的規(guī)定，不能超過藥品自身質(zhì)量的0.8%。這種規(guī)定的出現(xiàn)，讓本來就面臨嚴(yán)峻形勢的國產(chǎn)頭孢曲松鈉企業(yè)陷入了更大的生產(chǎn)壓力中。

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