老年人多形性膠質(zhì)母細胞瘤的治療現(xiàn)狀

曾先捷綜述姚潔民審校

作者單位：530021南寧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科；530031南寧廣西南寧市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科

綜述

老年人多形性膠質(zhì)母細胞瘤的治療現(xiàn)狀

曾先捷綜述姚潔民審校

作者單位：530021南寧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科；530031南寧廣西南寧市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastomamultiforme，G月M）發(fā)病率高，具有容易復(fù)發(fā)和侵襲性強的特性。隨著人口老齡化，老年人G月M的發(fā)病率亦呈升高趨勢，但其治療欠規(guī)范。本文就目前影響老年G月M患者的治療因素及其手術(shù)、化療、放療及聯(lián)合治療等治療現(xiàn)狀進行綜述。

腦腫瘤；多形性膠質(zhì)母細胞瘤；老年；手術(shù)；放療；化療

惡性膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性腦瘤，占全部顱內(nèi)腫瘤的35%～45%；多形性膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）占惡性膠質(zhì)瘤的85%。由于GBM分化差、增殖快、侵襲性強、術(shù)后易復(fù)發(fā)等不良生物學(xué)行為，導(dǎo)致其治療效果較差，中位生存期往往不足1年。GBM多見于老年人，其中65歲以上的GBM占50%［1］。由于老年GBM患者KPS評分低，且伴有嚴重慢性阻塞性肺病、運動缺陷、心血管疾病等不良因素，往往影響治療方案的實施。但隨著診療技術(shù)的發(fā)展，接受積極治療的老年GBM患者的生存情況與年輕患者相當［2～4］。本文就老年GBM患者治療現(xiàn)狀進行綜述，為進一步提高患者的治療效果提供參考。

1 影響老年GBM患者治療的因素

1.1 年齡及治療方式

年齡及治療方式是影響GBM患者預(yù)后的重要因素。由于年齡的增加，許多老年GBM患者在治療時機體功能處于減退狀態(tài)，如KPS評分低，且有較嚴重的并發(fā)癥，如慢性阻塞性肺病、高血壓病、糖尿病、心功能不全、肝腎功能不全等。這些不良因素給老年GBM患者的手術(shù)選擇帶來了較高的風(fēng)險，因此，老年患者多選擇保守的治療方式。臨床研究表明，年齡越大的患者接受手術(shù)和（或）放療的概率越低［5］。有研究報道，超過75歲的老年GBM患者只有25%獲得手術(shù)和（或）放療機會；65歲以上的患者只有47%可獲得手術(shù)治療，而年齡小于65歲的患者獲得手術(shù)治療的概率高達82%，手術(shù)機會的錯失明顯影響老年GBM患者的預(yù)后［6］。

1.2 治療毒副反應(yīng)

治療毒副反應(yīng)是影響老年GBM患者療效的另一因素。老年GBM患者的治療毒副反應(yīng)隨著年齡的增大而增加。一組大樣本的研究表明，接受放療聯(lián)合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）治療的老年GBM患者中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級治療相關(guān)毒副反應(yīng)的發(fā)生率為16%［7］；Sijben等［8］的研究顯示，約42%的老年GBM患者在接受放療聯(lián)合TMZ治療過程中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級毒副反應(yīng)，明顯高于中青年患者；而大于70歲的GBM患者在接受大分割放療后Ⅲ～Ⅳ級血液毒性反應(yīng)發(fā)生率為28%［9］，以上因素導(dǎo)致老年GBM患者不能繼續(xù)治療，預(yù)后較差［6，10］。主要原因是由于GBM呈浸潤性生長，與周圍組織無明顯界限，且術(shù)后伴有較嚴重的水腫，導(dǎo)致術(shù)后放療靶區(qū)劑量難以提升，影響殺傷腫瘤效應(yīng)；水腫帶影響放療靶區(qū)的精確定位；由于血腦屏障、腫瘤組織及周邊水腫、腦組織間隙靜水壓較高等因素，使化療藥物難以到達腫瘤部位，較難形成有效的藥物濃度，明顯影響治療效果。

綜上，手術(shù)并發(fā)癥、放化療毒副反應(yīng)的增加使老年GBM患者治療方案的選擇更加謹慎，也限制了患者優(yōu)化治療方案的選擇。目前推薦老年GBM患者的優(yōu)化治療方案為手術(shù)+術(shù)后放療聯(lián)合TMZ同步化療。

2 老年GBM患者的治療現(xiàn)狀

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療為目前老年GBM患者的首選治療方法。有學(xué)者建議應(yīng)根據(jù)患者的年齡、腫瘤部位、累及范圍、神經(jīng)功能及全身情況等，進一步分析老年GBM患者在選擇手術(shù)治療過程中存在的風(fēng)險因素，包括患者KPS評分、并發(fā)癥、運動缺陷、語言障礙、認知缺陷和腫瘤大小等［11］，以明確腫瘤切除的范圍，盡可能最大程度切除腫瘤［12，13］。前瞻性研究表明，年齡大于65歲的患者開顱切除手術(shù)治療的平均生存期為5.7個月，而定向活檢者平均生存期僅為2.8個月［14］，提示行腫瘤切除術(shù)較保守治療者的生存期明顯提高。Chaichana等［15］回顧性分析了205例年齡大于65歲的GBM患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者的平均生存時間為5.7個月，非手術(shù)組為4.0個月。提示切除腫瘤可明顯延長老年GBM患者的總生存期，手術(shù)治療是老年GBM患者的首選治療方式。

2.2 放療

放療是提高老年GBM患者療效的手段之一，亦是殺滅殘存的腫瘤細胞及臨床亞腫瘤病灶、提高局部控制率和生存率的手段之一。Keime-Guibert等［16］開展了一項前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究，納入10個治療中心的85例年齡大于70歲的GBM患者，結(jié)果顯示，放療+支持治療組平均生存時間為6.7個月，明顯高于支持治療組的3.9個月。Scott等［17］回顧性分析了2 836例年齡大于70歲的老年GBM患者的臨床資料，其中64%的患者接受術(shù)后放療，22%的患者僅接受手術(shù)治療，18%的患者僅接受放療，另外14%的患者接受對癥治療。結(jié)果顯示，接受術(shù)后放療患者的中位生存期為8個月，而僅接受放療患者的中位生存期為4個月，可見術(shù)后放療可明顯延長患者的生存期。但是，目前有關(guān)術(shù)后放療周期的研究不多，一些研究認為短程放療（30～50Gy/6～20次，3周）與6周放療（60Gy/30次，6周）的療效相當［18，19］。Roa等［20］研究100例年齡大于60歲且KPS評分大于50分的GBM患者，發(fā)現(xiàn)短程放療和常規(guī)6周放療的平均生存時間相同，但是，常規(guī)6周放療組患者放療后出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀較短程放療明顯升高。提示對于KPS＞50分的患者，可選常規(guī)6周的標準放療方案，而對于KPS＜50分的患者，選用短程放療患者可能獲益較多。

手術(shù)后開始放療的時間是影響放療效果的因素之一。目前有關(guān)老年GBM患者手術(shù)后開始放療的時間尚未有明確的定論。一組納入1 375例、年齡大于65歲GBM患者的回顧性分析表明，術(shù)后平均開始放療的時間為16 d，單純放療平均開始的時間僅為10 d，結(jié)果均獲得療效相當［21］。由此認為，開始放療的時間如控制在6周內(nèi)，具體時間并不影響患者預(yù)后。

綜上，放療對老年GBM患者的治療有重要作用，但在常規(guī)放療時代，術(shù)后瘤床所能接受的放療劑量達不到根治性治療劑量，其效果明顯受影響。目前，隨著調(diào)強放療（IMRT）及圖像引導(dǎo)放療等精確放療技術(shù)的應(yīng)用，實現(xiàn)了保證腦內(nèi)重要器官低照射劑量的同時，顯著提高了術(shù)后瘤床區(qū)域的放射治療劑量，從而提高局部控制率。因此，建議盡可能選擇IMRT等技術(shù)治療老年GBM患者。

2.3 放療聯(lián)合替莫唑胺化療

目前用于治療老年GBM患者的化療藥物主要有尼莫司汀、甲基芐肼、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。這些藥物可通過血腦屏障，但毒副反應(yīng)較大，因此，化療對膠質(zhì)瘤的療效在很長一段時間內(nèi)得不到認可。TMZ作為新一代烷化劑化療藥物，直接作用于合成DNA的底物，導(dǎo)致DNA單鏈和雙鏈斷裂，致使細胞死亡。更為重要的是，TMZ能較好地通過血腦屏障，其治療GBM效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物且毒副反應(yīng)明顯降低，在抑制疾病進展、延長患者生存時間和提高生活質(zhì)量方面均有明顯優(yōu)勢。Brandes等［22］一項前瞻性研究提示TMZ輔助化療是獨立的預(yù)后因素。另一項納入394例年齡大于65歲GBM患者的回顧性研究進一步明確了TMZ輔助化療在老年GBM患者治療中的作用，同時發(fā)現(xiàn)TMZ輔助化療將患者的死亡風(fēng)險降低了55%［23］。2005年，歐洲癌癥研究與治療組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組聯(lián)合開展的一項多中心、隨機、對照、III期臨床研究，明確了放療+TMZ同步化療+TMZ輔助化療作為GBM患者的標準治療方案，結(jié)果顯示，放療+TMZ同步化療+TMZ輔助化療組的中位生存期優(yōu)于單純放療組，且死亡風(fēng)險降低，進一步證實了對于老年GBM患者，聯(lián)合化療效果明顯優(yōu)于單純放療及化療［24］。

此后，有大量的研究進一步明確放療+TMZ同步化療+TMZ輔助化療作為老年GBM患者標準治療方案的有效性及耐受性。Fiorica等［25］開展的一項回顧性臨床研究闡明了TMZ同步放化療+TMZ輔助化療可作為老年GBM患者治療的標準方案，并提示患者KPS評分越高，治療效果越好。Stummer等［26］研究亦證明，TMZ同步放化療+TMZ輔助化療組1年生存率明顯高于非同步化療組。在耐受方面，Kimple等［27］報道TMZ同步放化療+TMZ輔助化療是可耐受且合理的治療方案。Minniti等［28］開展了旨在評估接受TMZ同步放化療且體能狀態(tài)較好的老年GBM患者，其MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的表達與臨床結(jié)局的相關(guān)性。結(jié)果表明，對于MGMT甲基化的老年GBM患者，TMZ同步放化療+TMZ輔助化療效果更佳。綜上，認為放療聯(lián)合TMZ治療老年GBM患者是術(shù)后治療的優(yōu)化方案。

3 展望

TMZ同步放化療+TMZ輔助化療方案是目前老年GBM患者的標準治療方案，尤其對于體能狀態(tài)良好的老年GBM患者是一種合理、可耐受的治療方案。隨著人口老齡化的加劇，老年人GBM發(fā)病率越來越高，該方案有望在臨床多中心就其療效、毒副反應(yīng)以及個體化治療等方面趨于不斷完善。同時，希望今后有更多臨床醫(yī)師能夠依據(jù)GBM分子分型，結(jié)合高速發(fā)展的生物學(xué)技術(shù)手段，依據(jù)患者的病理分型、基因靶點的研究，在老年GBM患者治療中做到真正的“量體裁衣”和“有的放矢”，為提高老年GBM患者的生存率、生活質(zhì)量提供更優(yōu)化的治療方案。

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［2015-01-20收稿］［2015-03-28修回］［編輯羅惠予］

R739.41

A

1674-5671（2015）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.02.20