多西他賽或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

張琴周韶璋黃明月戴輝葛蓮英

作者單位：530021南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療二科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；650000昆明3昆明市延安醫(yī)院

臨床研究

多西他賽或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

張琴1，2周韶璋1黃明月1，2戴輝3葛蓮英1

作者單位：530021南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療二科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；650000昆明3昆明市延安醫(yī)院

目的觀察多西他賽或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床療效及安全性。方法回顧性分析2009年1月至2013年6月接受多西他賽或EGFR-TKIs二線治療晚期NSCLC患者的臨床資料，對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的100例進(jìn)行觀察和分析，其中52例接受EGFR-TKIs治療（TKIs組），48例接受多西他賽治療（DOC組）。采用Kaplan-Meier方法計(jì)算兩組患者的中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）、中位總生存時(shí)間（mOS），并行Log-rank檢驗(yàn)。結(jié)果TKIs組、DOC組患者二線治療后mPFS分別為6個(gè)月、3個(gè)月（P=0.021）；mOS分別為16個(gè)月、10個(gè)月（P=0.068）；客觀有效率（ORR）分別為23.1%、6.3%（P=0.038）。DOC組Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及其引起發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于TKIs組（P均＜0.001）。結(jié)論臨床上對(duì)具有EGFR敏感突變潛在臨床特征的晚期NSCLC患者進(jìn)行二線治療時(shí)，EGFR-TKIs比多西他賽治療能顯著延長患者中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間，毒副反應(yīng)較少，具有更高的安全性。

肺腫瘤；化療；多西他賽；表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；二線治療；療效

肺癌是目前對(duì)人類生命危害最大的的惡性腫瘤，其中超過80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。臨床上約2/3的NSCLC患者確診時(shí)已是晚期，失去了根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，其標(biāo)準(zhǔn)的一線治療是以含鉑雙藥方案化療或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）為主［2］；二線治療與最佳支持治療相比可顯著延長患者的生存期并改善生活質(zhì)量，目前公認(rèn)的晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案有多西他賽單藥方案［3，4］、培美曲塞單藥方案［5］以及EGFR-TKI［6，7］靶向藥物。既往來自歐美國家以白種人入組為主的研究顯示，對(duì)于未經(jīng)選擇的晚期NSCLC的二線治療而言，多西他賽單藥與EGFRTKIs具有相等的療效，而對(duì)于那些無法確知表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變狀態(tài)但符合EGFR敏感突變臨床特征的亞裔患者，多西他賽與EGFR-TKIs治療是否取得相等療效則存在爭議，二者在安全性方面的差異也有待研究。本研究觀察比較了2009年1月至2013年6月在我院接受多西他賽或EGFR-TKIs（包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔┒€治療的晚期NSCLC患者的療效及安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

回顧性分析2009年1月至2013年6月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受多西他賽或EGFR-TKIs二線治療的晚期NSCLC患者100例，其中52例接受EGFR-TKIs治療（TKIs組），48例接受多西他賽治療（DOC組）。所有患者均符合以下入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；⑵均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期NSCLC，TNM分期為Ⅲb期或Ⅳ期；⑶接受過1個(gè)含鉑雙藥方案化療，腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展；⑷行為能力評(píng)分（eastern cooperative oncology group，performance status，ECOG PS評(píng)分）為0～2分；⑸有可測量的病灶；⑹既往未采用多西他賽或吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺嶂委?；⑺不伴有任何不穩(wěn)定的系統(tǒng)性疾病，且血常規(guī)、肝腎功能均正常。兩組患者二線治療前的臨床基線特征具有可比性。見表1。

表1 多西他賽或EGFR-TKIs二線治療晚期NSCLC患者的臨床基線特征［n（%）］

（續(xù)表）

1.2 治療方法

接受EGFR-TKIs治療的NSCLC患者（TKIs組）口服吉非替尼（250 mg，qd）或厄洛替尼（150 mg，qd）或埃克替尼（125 mg，tid）；接受多西他賽單藥方案化療的患者（DOC組）給予多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注1 h，每21 d為1個(gè)周期。當(dāng)兩組患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒副反應(yīng)時(shí)即停止治療，TKIs組可選擇全身靜脈化療或更新一代TKIs繼續(xù)靶向治療，DOC組可換其他化療方案繼續(xù)全身靜脈化療或選擇靶向治療。

1.3 客觀療效評(píng)價(jià)和生存時(shí)間的計(jì)算

采用螺旋CT、MRI等檢查對(duì)腫瘤進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。二線治療的前3 d內(nèi)進(jìn)行CT等檢查以確定病灶基線水平，治療過程中每兩個(gè)周期（或2個(gè)月）復(fù)查一次，出現(xiàn)可疑腫瘤進(jìn)展的癥狀，隨時(shí)行CT檢查。按照WHO制定的RECIST 1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。

以NSCLC患者二線治療開始的日期為起點(diǎn)，按月為計(jì)算單位，采用電話采訪、門診復(fù)查及住院復(fù)查相結(jié)合的方式追蹤觀察患者病情變化情況，所有患者隨訪至2014年6月31日，至隨訪截止日期仍生存者或隨訪過程中的失訪者，以最后一次聯(lián)絡(luò)的日期作為截尾數(shù)值進(jìn)行分析。無疾病進(jìn)展生存期（PFS）為開始二線治療到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間?？偵嫫冢∣S）為開始二線治療到由于任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。

1.4 毒副反應(yīng)的評(píng)估

毒副反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所制定的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0）進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組一般資料的構(gòu)成比、客觀療效、毒副反應(yīng)發(fā)生率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)生存差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

TKIs組患者治療后獲CR 0例，PR 12例，SD 21例，PD 19例，客觀有效率（ORR）為23.1%；DOC組患者獲CR 0例，PR 3例，SD 28例，PD 17例，ORR為6.3%。兩組ORR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038）。

2.2 隨訪情況

全組100例患者中全部納入最后統(tǒng)計(jì)分析，無失訪患者。隨訪截至2014年6月31日，TKIs組中90.4%（47/52）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，僅有5例（9.6%）患者仍在繼續(xù)口服EGFR-TKIs維持治療，82.7%（43/52）的患者經(jīng)歷了死亡終點(diǎn)事件，中位維持治療時(shí)間為6個(gè)月（0.3～37個(gè)月），中位隨訪時(shí)間為15.8個(gè)月（3～49個(gè)月）；DOC組中89.6%（43/48）的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，83.3%（40/48）的患者經(jīng)歷了死亡終點(diǎn)事件，中位維持治療時(shí)間為3個(gè)月（1～23個(gè)月），中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月（1.5～40個(gè)月）。

2.3 中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間

TKIs組和DOC組患者mPFS分別為6個(gè)月（95%CI為4.5～7.5）、3個(gè)月（95%CI為1.8～4.1）（HR=0.625，95%CI=0.41～0.953，P=0.021）。見圖1。

圖1 兩組患者m PFS的比較

2.4 中位總生存時(shí)間

TKIs組和DOC組患者mOS分別為16個(gè)月（95%CI=13.3～18.7）、10個(gè)月（95%CI=8.0～12.0）（HR=0.676，95%CI=0.436～1.048，P=0.068）。見圖2。

2.5 毒副反應(yīng)

兩組患者二線治療后，TKIs組最常見的毒副反應(yīng)為可預(yù)見性的皮疹（86.5%），且大多反應(yīng)輕微，Ⅲ～Ⅳ級(jí)皮疹僅為9.6%；DOC組主要毒副反應(yīng)為疲勞（83.3%）和惡心（48.0%），且發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)，白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及其引起的發(fā)熱均較TKIs組常見。DOC組比TKIs組，三者分別為47.9%vs 0；62.5%vs 2.1%；25.0%vs 0（P均＜0.001）。見表2。

圖2 兩組患者mOS的比較

表2 多西他賽或EGFR-TKIs二線治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

化療是晚期NSCLC的主要治療手段之一，標(biāo)準(zhǔn)一線治療的緩解率約為30%，通常只有4～5個(gè)月的緩解期［8］。二線、三線治療可以提高晚期肺癌患者的生存率。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南推薦多西他賽單藥、培美曲塞單藥以及厄洛替尼為晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。到目前為止，國際上已有6個(gè)大型前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)［8～13］，對(duì)在EGFR非選擇性NSCLC患者二線治療中采用EGFR-TKIs或其他化療方案的療效進(jìn)行了對(duì)比，這些研究入組的患者多以白種人為主，結(jié)果顯示多西他賽單藥與EGFRTKIs治療具有相等的療效，而對(duì)于那些無法確知EGFR突變狀態(tài)但符合EGFR敏感突變臨床特征的亞裔患者，多西他賽與EGFR-TKIs治療是否取得相等療效則存在爭議。本研究旨在為這類患者選擇最佳二線治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，無論是EGFR-TKIs還是以細(xì)胞毒性藥物化療，晚期NSCLC患者經(jīng)二線治療后mPFS、m0S均高于國外研究［8，11］的報(bào)道，特別是TKIs組患者的療效顯著優(yōu)于DOC組。分析其原因可能與入組患者的基線資料差異有關(guān)，例如本研究入組患者全為亞裔人員，而在INTEREST［9］試驗(yàn)中，無論是TKIs組還是化療方案組中白種人所占的比例均超過75%；在TITAN試驗(yàn)［12］中白種人甚至高達(dá)85%。而前期IPASS的研究［14］表明，亞裔人員從EGFR-TKIs治療中獲益更多。這一點(diǎn)在INTEREST試驗(yàn)［9］亞組分析中也得到證實(shí)，該試驗(yàn)顯示吉非替尼組中亞裔人員與非亞裔人員的中位總生存期分別為10.4個(gè)月和6.9個(gè)月，而多西他賽組中亞裔和非亞裔分別為12.2個(gè)月和6.9個(gè)月，兩組患者中亞裔人員的生存期均長于非亞裔人員。

本研究結(jié)果表明TKIs組患者的mPFS、mOS均長于DOC組，但兩組mOS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.068）。分析其主要原因?yàn)椋孩俦狙芯咳虢M的患者中存在一定數(shù)量的潛在EGFR敏感突變的患者。本研究共入組100例患者，其中78%為腺癌，68%為不吸煙或吸煙少于400/年·支，13%為EGFR突變型，76%為EGFR基因狀態(tài)未明者。根據(jù)既往的研究表明，EGFR突變多發(fā)生在具有如腺癌、不吸煙或少量吸煙、女性和亞裔等特征的人群中。且既往研究［15］顯示廣西壯族NSCLC患者EGFR突變陽性率為44.8%，顯著高于國內(nèi)8個(gè)省市的總體水平（30%）（P＜0.05），故考慮入組中76%為EGFR基因狀態(tài)未明患者中存在一定數(shù)量EGFR敏感突變者。而前期IPASS［14］、TOPICAL［16］的研究均顯示腺癌、亞裔人員、EGFR突變患者是靶向治療的優(yōu)勢人群，這可能導(dǎo)致本研究EGFR-TKIs的療效顯著，TKIs組患者mPFS、mOS較DOC組有所延長。⑵本研究允許交叉治療，即DOC組相當(dāng)一部分患者經(jīng)二線治療進(jìn)展后選擇靶向治療，而TKIs組患者進(jìn)展后選擇細(xì)胞毒性藥物化療（包括多西他賽、培美曲塞等）或者更換新一代靶向藥物繼續(xù)治療，這可能是導(dǎo)致兩組患者mOS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。

安全性方面，對(duì)兩組患者二線治療后的毒副反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，TKIs組最普遍的毒副反應(yīng)為皮疹（86.5%），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)皮疹僅為9.6%；相比TKIs組，DOC組發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及其引起的發(fā)熱更為常見（TKIs組比多西他賽組分別為0 vs 47.9%；2.1%vs 62.5%；0 vs 25.0%，P均＜0.001）。

綜上所述，臨床上對(duì)具有EGFR敏感突變潛在臨床特征的晚期NSCLC患者二線治療時(shí)，EGFR-TKIs治療相比多西他賽治療顯著延長患者mPFS，毒副反應(yīng)較少，具有更高的安全性，EGFR-TKIs不失為此類患者較佳的治療方案。

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［2014-12-15收稿］［2015-01-15修回］［編輯阮萃才］

Docetaxel versus EGFR-TK Is as second-line treatm ent in patientsw ith advanced non-sm all cell lung cancer

ZHANG Qin1，2，ZHOU Shaozhang1，HUANG Mingyue1，2，DAIHui3，GE Lianying1（1Department of Chemotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；2Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China；3Yan′an Hospital of Kunming，Kunming 650000，P.R.China）

ZHOU Shaozhang.E-mail：179913337@qq.com

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of docetaxel versus epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EFGR-TKIs）in the second-line treatment of patientswith advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.M ethodsClinical datawere retrospectively analyzed for 100 patientswith advanced NSCLCwho

second-line therapy at Affiliated Tumor Hospital ofGuangxiMedical University from January 2009 to June 2013.Among the patients，52 were treated with EGFR-TKIs and 48 with docetaxel. Median progression-free survival（PFS）and median overall survival（OS）were estimated by the Kaplan-Meiermethod and compared using the log-rank test.ResultsMedian PFSwas 6 months in the EGFR-TKIgroup and 3 months in the docetaxel group（P=0.021）. Median OSwas 16 months in the EGFR-TKI group and 10 months in the docetaxel group（P=0.068）.The ORR was 23.1%in the EGFR-TKI group and 6.3%in the docetaxel group（P=0.038）.Patients in the docetaxel group showed significantly higher rates of grade 3 to 4 leukopenia，neutropenia and febrile neutropenia（all P＜0.001）.ConclusionEGFR-TKIs show significantly bettermedian PFS and a favorable safety profile compared with docetaxel in the second-line treatment of patientswith advanced NSCLC at high risk of EGFR mutations.

Lung neoplasm；Chemotherapy；Docetaxel；Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors；Second-line therapy；Efficacy

734.2

A

1674-5671（2015）02-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.02.06

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81260357；81060188）

周韶璋。E-mail：179913337@qq.com