磁共振DWI、IVIM與宮頸癌病理學(xué)特征的相關(guān)性研究

胡莎莎，陳小莉，劉海峰，殷亮，徐凱，雷軍強

宮頸癌是全球第三常見的癌癥，且在女性癌癥死亡率中占第4位[1]，我國近年來宮頸癌發(fā)生率約達11.87/10萬，死亡率約達3.20/10萬，且發(fā)病率及死亡率逐年升高[2]，嚴重影響了女性身體健康。宮頸癌的治療和治療后生存率主要取決于宮頸癌病理類型[3]、病理分級及國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)，F(xiàn)IGO分期中不超過IIA選擇手術(shù)切除，IIB或者更高分期的患者，一般采取非手術(shù)療法(化療或者放化療)[4]，對于采取非手術(shù)療法的患者，在病理取樣時由于選取部位、大小的不同會產(chǎn)生誤差，這就需要影像檢查加以補充說明。本文主要介紹磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)及體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion， IVIM)。DWI根據(jù)單位體積內(nèi)細胞數(shù)目差別導(dǎo)致水分子運動的差異，而IVIM通過同時反映組織中水分子的擴散與血流灌注效應(yīng)，從而有效地區(qū)分正常宮頸組織與腫瘤病變組織以及不同分化程度的宮頸鱗癌。

DWI是能夠反映組織中水分子布朗運動的磁共振技術(shù)，可通過水分子的運動將不同的組織區(qū)分開，在生物組織中，布朗運動受到細胞膜、微觀層面的大分子以及組織細胞形態(tài)學(xué)變化的限制[5]，可被表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值量化計算。然而組織中不僅有水分子的單純擴散，還有血液微循環(huán)中水分子的運動，這會使ADC定量分析時產(chǎn)生誤差，故DWI不能反映組織的全部行為信息。為同時顯示組織水分子自由運動和微循環(huán)內(nèi)血流灌注，Le Bihan等[6]于1986年報道出體素不相干運動，又通過樹脂球?qū)嶒炘敿毜仃U述了IVIM理論模型及其成像方法[7]。本研究的目的是通過對治療前宮頸癌的磁共振DWI及IVIM檢查，預(yù)測宮頸癌的病理分化程度。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集我院2015年11月至2016年11月接收、治療的宮頸鱗癌患者及正常女性志愿者MRI檢查相關(guān)信息。共納入符合納入、排除標準的9名正常女性志愿者及37例宮頸鱗癌患者，其中宮頸鱗癌高分化9例，中分化20例，低分化8例。本研究方案經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理審查委員會批準審核，所有接受檢查的患者均簽署知情同意書。

宮頸癌患者納入標準：(1)原發(fā)性宮頸鱗癌；(2) MRI檢查前未接受藥物、放射等治療；(3)年齡在18～80歲。正常女性志愿者納入標準：(1)經(jīng)超聲或磁共振檢查顯示宮頸正常；(2) MRI檢查前未接受藥物、放射等治療；(3)年齡在18～80歲。宮頸癌患者排除標準：(1)宮頸非鱗癌病變患者；(2)宮頸鱗癌病灶最大橫截面積小于100 mm2；(3)磁共振檢查禁忌者：如幽閉恐懼癥以及體內(nèi)有金屬支架、心臟起搏器、宮內(nèi)節(jié)育器等金屬物。

1.2 盆腔MRI掃描設(shè)備及檢查方法

1.2.1 MRI設(shè)備

所有患者均采用西門子Magnetom Skyra 3.0 T磁共振掃描儀，使用盆腔線圈，線圈為標準體部相控陣8通道。

1.2.2 患者檢查前及檢查中的注意事項

患者磁共振掃描前8 h必須禁食，須保持膀胱適度充盈，進床體位為仰臥位、頭先進，呼吸保持自然放松狀態(tài)，使用腹帶減小運動呼吸偽影。

1.2.3 掃描序列與序列參數(shù)

常規(guī)序列：軸面TSE-T1WI：TR 536 ms，TE 20 ms，F(xiàn)OV 420 mm×420 mm，矩陣384×269，層厚4.5 mm，層數(shù)30，NEX為1；軸面FS-TSE-T2WI：TR 6450 ms，TE 66 ms，F(xiàn)OV 420 mm×420 mm，矩陣320×224，層厚4.5 mm，層數(shù)30，NEX為2；矢狀面TSE-T2WI：TR 6630 ms，TE 77 ms，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，矩陣320×224，層厚4.0 mm，層數(shù)30，NEX為2；矢狀面FS-TSE-T2WI：TR 5172 ms，TE 106 ms，F(xiàn)OV 350 mm×350 mm，矩陣320×224，層厚4.0 mm，層數(shù)25，NEX為2；冠狀面TSE-T2WI：TR 4000 ms，TE 50 ms，F(xiàn)OV 340 mm×341 mm，矩陣320×182，層厚4.0 mm，層數(shù)30，NEX為1。

DWI序列：選擇單次激發(fā)平面回波序列軸位成像，確定掃描參數(shù)：TR 4600 ms，TE 57 ms，F(xiàn)OV 258 mm×420 mm，矩陣160×95，層厚4.5 mm，層數(shù)121，NEX為1、6，擴散敏感梯度b值取0 s/mm2、800 s/mm2。

IVIM序列：選擇單次激發(fā)平面回波序列軸面成像，確定掃描參數(shù)：TR 5600 ms，TE 68 ms，F(xiàn)OV 312 mm×315 mm，矩陣160×95，層厚4.0 mm，層數(shù)25，NEX為1，擴散敏感梯度b值取0 s/mm2、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、300 s/mm2、500 s/mm2、1000 s/mm2、1500 s/mm2、2000 s/mm2。

本研究中所用軸位為宮頸軸位，即根據(jù)宮頸形態(tài)位置(前屈、后屈和直立)，做垂直于宮頸的角度進行掃描，以獲取宮頸癌的最大層面。

1.3 IVIM及DWI數(shù)據(jù)的測量與分析

選取感興趣區(qū)：對比參考常規(guī)T1WI、T2WI軸位圖像，IVIM、DWI (b值為800 s/mm2)感興趣區(qū)均在顯示宮頸癌病灶的最大截面及其上下兩個層面沿病灶邊緣內(nèi)側(cè)畫出，且避開囊變、液化壞死、軟化灶及出血區(qū)域，且每個感興趣層面面積不小于80 mm2。全部層面腫瘤的IVIM、DWI參數(shù)均值作為該病灶最終值。正常人宮頸感興趣區(qū)畫在宮頸3個不同部位且面積不小于80 mm2。所有被檢查者DWI、IVIM序列圖像均由2位醫(yī)生在不清楚患者病情的情況下獨立分析。

DWI、IVIM圖像處理及數(shù)據(jù)測量：通過Siemens Workstation后處理DWI原始圖像得到ADC圖；通過醫(yī)療成像工具(medical imaging toolkit，MITK)后處理IVIM原始圖像得到D圖、D*圖、f圖，畫出感興趣區(qū)測得ADC值、D值、D*值、f值，后處理得出各參數(shù)的均值為感興趣區(qū)的確定值。

IVIM是彌散加權(quán)成像的延伸，在DWI的基礎(chǔ)上，IVIM的各參數(shù)符合雙指數(shù)模型，其公式為：S(b)/S(0)=(1-f)×exp (-b×D)+f×exp [-b (D+D*)]；S(b)是不同b值的信號強度，S(0)是b值等于0 s/mm2時的信號強度，f值為灌注分數(shù)，D值為真性擴散系數(shù)，反映單純水分子運動信息，D*值為假性擴散系數(shù)，反映血流灌注信息，是擴散加權(quán)信號衰減的快速組成部分[7]。

DWI參數(shù)模型為單指數(shù)模型，其公式為：ln[S(b)]=ln [S(0)]-bADC，S(b)是不同b值的信號強度，S(0)是b=0 s/mm2時的DWI信號強度，b為彌散敏感值。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析

通過SPSS 21.0軟件對所有測量參數(shù)值進行統(tǒng)計學(xué)分析。各測量參數(shù)均采用均數(shù)和標準差描述，正常組與宮頸癌組各參數(shù)平均水平的比較采用獨立樣本t檢驗；在比較各參數(shù)鑒別宮頸癌與正常宮頸組織能力時，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線并得出參數(shù)鑒別的最佳閾值及相應(yīng)的敏感度與特異度。不同分化程度宮頸癌DWI與IVIM參數(shù)進行比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA)，兩兩比較采用LSD-t檢驗，在比較各參數(shù)鑒別宮頸癌分化程度的能力時，采用ROC曲線并得出參數(shù)鑒別分化程度的最佳閾值及相應(yīng)的敏感度與特異度。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常宮頸組織與宮頸癌DWI與IVIM各參數(shù)對比

宮頸鱗癌的ADC、D值均小于正常組織，D*值、f值大于正常宮頸組織，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01) (表1)，鑒別正常組織與宮頸鱗癌時，ADC值具有最優(yōu)診斷效能，曲線下面積為0.967(P=0.001) (表2)。將ADC=0.915×10-3mm2/s作為診斷閾值，其約登指數(shù)是0.919，敏感度是91.9%，特異度是100%。

2.2 不同分化程度宮頸鱗癌DWI與IVIM各參數(shù)對比

宮頸癌分化程度越高，ADC、D值越大，D*、f值越小，LSD-t兩兩相比，ADC、D值在高、中、低分化宮頸鱗癌兩兩比較中差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，f值在高與低分化中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，D*值差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05) (表3)。鑒別中、高分化宮頸鱗癌時，相較于D值，ADC值具有最優(yōu)診斷效能，曲線下面積為0.77 (P=0.021) (表4)，鑒別低、中分化時，相較于ADC值，D值均具有最優(yōu)診斷效能，曲線下面積為0.95 (P＜0.01) (表5)。在鑒別中、高分化宮頸鱗癌時，將D=0.79×10-3mm2/s，ADC=0.89×10-3mm2/s作為診斷閾值，其約登指數(shù)分別為0.439、0.506，其敏感度、特異度分別為D值88.9%、55%，ADC值55.6%、99.5%，見表4。在鑒別中分化與低分化宮頸鱗癌時，將D=0.75×10-3mm2/s，ADC=0.81×10-3mm2/s作為診斷閾值，其約登指數(shù)分別為0.75、0.725，其敏感度、特異度分別為D值100%、75%，ADC值87.5%、85%，見表5。

表1 正常宮頸與宮頸癌DWI、IVIM各參數(shù)對比Tab.1 DWI and IVIM metric of the normal cervical and cervical cancer

表2 DWI、IVIM參數(shù)鑒別正常宮頸組織與宮頸癌ROC曲線對比Tab.2 ROC curve of DWI, IVIM metric in normal cervical cancer and cervical cancer

表3 不同分化程度宮頸癌DWI、IVIM各參數(shù)對比Tab.3 DWI and IVIM metric of different degrees of differentiation cervical cancer

3 討論

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)有助于制訂相應(yīng)的診療計劃，在本研究中筆者演示了單指數(shù)模型DWI (ADC值)及雙指數(shù)模型IVIM (D值、D*值及f值)相關(guān)參數(shù)作為指標區(qū)分正常組織與宮頸鱗癌以及評估不同分化程度宮頸癌，IVIM展示出對宮頸癌水分子擴散與微循環(huán)灌注同時定量分析的能力。

表4 DWI、IVIM參數(shù)鑒別宮頸癌高分化、中分化ROC曲線對比Tab.4 ROC curve of DWI, IVIM metric in differentiating high, medium differentiation cervical cancer

表5 ADC、D值鑒別宮頸癌低分化、中分化ROC曲線對比Tab.5 ROC curve of DWI, IVIM metric in differentiating low,medium differentiation cervical cancer

本研究發(fā)現(xiàn)DWI相關(guān)參數(shù)ADC以及IVIM相關(guān)參數(shù)D、D*、f值在鑒別宮頸鱗癌與正常組織中均有意義。這是由于DWI反映的是組織中微觀水分子的運動情況，當組織中單位體積細胞增多時，水分子的運動受到限制，ADC值是明顯減小的，這樣就可以將正常宮頸組織與組織內(nèi)細胞數(shù)目明顯增多的宮頸癌組織區(qū)分開，IVIM參數(shù)D值也是同理，IVIM參數(shù)D*值及f值反映了組織微循環(huán)灌注信息，由于腫瘤組織細胞迅速增生，所需營養(yǎng)血管也迅速增多，使得腫瘤組織血流灌注增加，故測得D*值及f值較正常宮頸組織增大。

不論正常宮頸還是腫瘤組織，其內(nèi)擴散運動都以水分子的自由擴散為主，微循環(huán)灌注次之，因此反映組織中水分子運動的IVIM參數(shù)D值最為敏感，故在鑒別正常宮頸與宮頸鱗癌時優(yōu)于f值及D*值。D*及f值都反映了組織微循環(huán)灌注信息，f值反映的是血液微循環(huán)占組織總體擴散的容積百分數(shù)，是血液灌注及總體擴散信息的融合，較單一反映血流灌注的D*值更精確。ADC值由單指數(shù)模型得出，反映了組織水分子擴散信息；D值由雙指數(shù)模型得出，同樣反映組織水分子的擴散信息，但去除了微循環(huán)灌注對水自由運動的影響，理論上，在鑒別正常宮頸組織與宮頸癌時應(yīng)優(yōu)于ADC，但本研究結(jié)果顯示ADC值略優(yōu)于D值，筆者認為可能與不同組織細胞內(nèi)外水分子的比例、采集樣本量、以及D值對圖像信噪比的要求較高，很容易受到偽影及鄰近結(jié)構(gòu)的影響等有關(guān)。

在高、中、低分化程度的宮頸鱗癌的ADC值、D值兩兩對比中，參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且宮頸癌鱗癌的分化程度越高，ADC值越大，這同Motoshima等[8]、Kuang等[9]與Liu等[10]的文獻報道相符，宮頸鱗癌的分化越高，D值越大，這與Toga等[11]在腦膠質(zhì)瘤方面的研究相符。這可能與組織內(nèi)細胞的數(shù)目、細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)、細胞的增殖活性、細胞間隙、細胞內(nèi)外水分子的含量以及液體粘滯度等有關(guān)[8,12-14]，從分化程度來看，分化程度越低的鱗癌組織內(nèi)，細胞異型性越大，伴隨胞內(nèi)核漿比變高，細胞器數(shù)量增多，造成細胞內(nèi)水分子擴散受限；另一方面，分化程度越低，癌組織細胞密度越高，細胞外空間越狹窄，細胞外水分子擴散運動受限越明顯，故ADC值、D值減小。

在宮頸鱗癌高、中分化的鑒別中，由于高分化腫瘤所需的營養(yǎng)血管較低分化少很多，故由單指數(shù)模型所測得的ADC值受微循環(huán)血流的影響小，再加上DWI 對圖像信噪比的要求較IVIM低，故得出ADC值優(yōu)于D值的結(jié)果；而在宮頸鱗癌低、中分化的鑒別中，腫瘤分化程度越低，腫瘤惡性程度越高，腫瘤細胞生長越快，所需營養(yǎng)血管越多，病灶內(nèi)微循環(huán)灌注在組織分子總運動的比例增高，ADC值僅反映單純水分子的擴散，受到微循環(huán)灌注的干擾增大，使得測量結(jié)果誤差增大，故其診斷效能低于去除微循環(huán)血流灌注影響的D值。

綜上所述，IVIM能無創(chuàng)地同時反映病變組織中水分子自由擴散及微循環(huán)血流灌注信息，在腫瘤良惡性鑒別、腫瘤放化療療效評價預(yù)測等方面有著重要意義，但其研究仍在初期階段，很多其他方面的應(yīng)用價值需要繼續(xù)研究探索。在掃描技術(shù)方面IVIM多b值數(shù)目及大小范圍的選擇仍沒有具體的標準，如何選取合適的b值區(qū)間以獲得最佳圖像仍需摸索。

本研究的局限性：以往文獻關(guān)于IVIM的報道不多，使得IVIM序列難以確定最佳的b值的數(shù)量以及大小，感興趣區(qū)的選擇由于病灶的體積、形狀等差異存在主觀性，研究樣本量偏小，所得到的IVIM研究結(jié)果可能存在些許偏差，MRI掃描儀型號的差異等都會對研究結(jié)果造成影響。

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