磁共振成像在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診斷及療效評(píng)估中的研究進(jìn)展

趙麗，趙心明

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝臟僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的第2位常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，約占肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的5%～30%[1-2]。ICC的好發(fā)年齡為50～70歲，男女比例約為1.4:1[3]。ICC的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、肝內(nèi)膽管結(jié)石、纖維性多囊性肝病、寄生蟲(chóng)感染、肥胖、吸煙、糖尿病等。在西方患者中常與原發(fā)性硬化性膽管炎及丙肝病毒感染有關(guān)，而我國(guó)的ICC患者常與肝內(nèi)膽管結(jié)石及乙肝病毒感染相關(guān)。ICC來(lái)源于肝內(nèi)小膽管(包括二級(jí)膽管)的上皮細(xì)胞，病理類型主要是腺癌。根據(jù)大體病理形態(tài)和生長(zhǎng)方式可將ICC分為4種類型：肝內(nèi)腫塊型(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma，IMCC)、管壁浸潤(rùn)型、腔內(nèi)生長(zhǎng)型以及相互疊加的混合型[4]，其中以肝內(nèi)腫塊型最多見(jiàn)，約占ICC的86%。ICC的腫瘤分期參照最新美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Commission for Cancer，AJCC)的第8版《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》，其中將T3期腫瘤定義為腫瘤穿透臟層腹膜，T4期腫瘤定義為腫瘤直接侵犯周?chē)Y(jié)構(gòu)。ICC發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期右上腹不適，部分患者有消瘦、黃疸等癥狀[5]，大部分患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期。實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)血清腫瘤標(biāo)記物CA199升高具有一定診斷意義，但特異性不高；部分患者可伴有甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)升高，是臨床上誤診的原因之一。手術(shù)切除腫瘤是ICC治療的首選方式，但很多患者在明確診斷時(shí)已不具備手術(shù)適應(yīng)癥。為了延長(zhǎng)生存期、緩解癥狀通常采用放、化療等姑息治療方式[6]。ICC惡性程度高，預(yù)后差[7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在ICC的診斷和療效評(píng)估中具有重要作用。

1 MRI在診斷ICC中的價(jià)值

MRI具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射、軟組織分辨力高、多參數(shù)、多方位成像等優(yōu)點(diǎn)，能較準(zhǔn)確地定位腫瘤，觀察ICC的大小、形態(tài)、血供、膽管受侵以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況，有助于ICC的診斷、鑒別診斷和腫瘤分期。

1.1 MRI平掃

ICC好發(fā)于肝左葉，常伴有病灶所在肝葉、肝段的萎縮，可能由于腫塊壓迫或侵犯膽道導(dǎo)致膽汁淤積，從而使局部肝臟硬化、縮小；腫瘤上游的肝內(nèi)膽管可擴(kuò)張；另外，腫瘤鄰近的肝被膜常常皺縮，推測(cè)由腫瘤中纖維成分牽拉所致，以上征象均有一定的診斷價(jià)值。不同類型的ICC在MRI上表現(xiàn)不同：(1) IMCC在MRI上主要表現(xiàn)為分葉狀或不規(guī)則形腫塊，少數(shù)呈類圓形，邊界多不清，無(wú)包膜。T1WI上由于腫瘤內(nèi)囊變壞死、結(jié)石或鈣化等改變常呈不均勻低信號(hào)，少數(shù)可見(jiàn)斑點(diǎn)狀、片狀高信號(hào)，可能與腫瘤內(nèi)少量出血、膽汁或黏液有關(guān)。Min等[8]認(rèn)為T(mén)IWI上腫瘤內(nèi)局灶高信號(hào)在HCC更常見(jiàn)。ICC病灶內(nèi)脂質(zhì)成分少見(jiàn)，故在T1WI反相位圖像上通常無(wú)明顯的信號(hào)減低。T2WI上常呈不均勻高、稍高信號(hào)，部分中心可見(jiàn)條片狀低信號(hào)。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)中腫瘤細(xì)胞密集處呈高信號(hào)，ICC常表現(xiàn)為周?chē)咝盘?hào)、中心低信號(hào)的“靶征”，ADC值降低；(2)管壁浸潤(rùn)型ICC在MRI上表現(xiàn)為膽管壁局部增厚、上游肝內(nèi)膽管“軟藤樣”擴(kuò)張；(3)腔內(nèi)生長(zhǎng)型ICC表現(xiàn)為擴(kuò)張的管腔內(nèi)形成軟組織腫塊影，腫塊可呈結(jié)節(jié)樣、乳頭狀、菜花樣等。ICC常不形成門(mén)靜脈瘤栓，但可包繞、侵犯鄰近血管并形成子灶，T2WI及DWI有利于子灶的檢出。ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較HCC常見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%[9]，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在DWI呈高信號(hào)，故DWI檢查可提高檢出轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感性。最新第8版《AJCC腫瘤分期手冊(cè)》將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)期歸為Ⅲ B期，并推薦手術(shù)至少清掃6枚區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行N分期，故DWI對(duì)于ICC的分期和治療方案選擇至關(guān)重要。Peporte等[10]認(rèn)為陽(yáng)性淋巴結(jié)比例可作為預(yù)測(cè)ICC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。磁共振胰膽管成像(MR cholangiopancreatography，MRCP)有助于評(píng)價(jià)ICC患者的膽管受侵情況。

1.2 MRI增強(qiáng)

ICC的病理組織成分包括腫瘤細(xì)胞、纖維組織、黏蛋白等，腫瘤不同部位的組織成分構(gòu)成比例不同，這導(dǎo)致MRI多期增強(qiáng)掃描圖像上腫瘤的強(qiáng)化表現(xiàn)多樣，大致可歸納為以下3種類型：(1)“快進(jìn)慢出”型：是IMCC的典型表現(xiàn)，即動(dòng)脈期邊緣強(qiáng)化，門(mén)脈期及延遲期向心性漸進(jìn)強(qiáng)化或持續(xù)性強(qiáng)化[11]，邊緣密度逐漸減低可呈星芒狀，腫瘤中心漸進(jìn)性強(qiáng)化與間質(zhì)纖維化成分較多有關(guān)；(2)“快進(jìn)快出”型，傳統(tǒng)的“快進(jìn)快出”即動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、門(mén)脈期或延遲期強(qiáng)化程度減低，Kim等[12]將動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、門(mén)脈期強(qiáng)化程度減低視為“快進(jìn)快出”，而不包括傳統(tǒng)的延遲期強(qiáng)化減低，這種“快進(jìn)快出”模式可能更有利于鑒別ICC和HCC，而包含延遲期的“快進(jìn)快出”對(duì)二者的鑒別作用不大。由于有肝硬化背景的ICC血供相對(duì)豐富，故這種強(qiáng)化方式常發(fā)生在有慢性肝病或肝硬化背景的患者中[3]。Burra[13]及Cardinale等[14]認(rèn)為肝硬化是ICC的危險(xiǎn)因素，可能與赫氏小管內(nèi)的腫瘤干細(xì)胞有關(guān)。ICC病灶較小時(shí)，這種強(qiáng)化方式的ICC難以與HCC鑒別；(3)“無(wú)強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化”型，當(dāng)腫瘤的血供極少時(shí)，可表現(xiàn)為多期均無(wú)明顯強(qiáng)化或強(qiáng)化程度很低。

肝臟特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉在肝臟腫瘤診斷和分期中的應(yīng)用越來(lái)越多，IMCC肝膽期可見(jiàn)邊緣低信號(hào)環(huán)，即腫瘤邊緣的1/2以上是低信號(hào)，多數(shù)表現(xiàn)為多層或靶形低信號(hào)。應(yīng)用特異性對(duì)比劑可使肝臟背景形成漸進(jìn)性強(qiáng)化，造成IMCC出現(xiàn)“假流出”現(xiàn)象[15]，進(jìn)而誤診為HCC，在診斷的過(guò)程中需注意這一要點(diǎn)。

1.3 鑒別診斷

ICC的影像表現(xiàn)復(fù)雜多樣，需與不典型HCC、肝轉(zhuǎn)移瘤、早期肝膿腫、局灶性結(jié)節(jié)樣增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)、海綿狀血管瘤等鑒別。HCC患者常有乙型肝炎病毒感染及肝硬化病史，伴AFP升高，有假包膜、腫瘤較大時(shí)多有門(mén)靜脈脈瘤栓，增強(qiáng)掃描腫瘤呈“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化模式，應(yīng)用特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)掃描的肝膽期表現(xiàn)為均勻低信號(hào)[16]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，常無(wú)肝被膜皺縮及肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，而ICC可伴CA199升高，多見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，門(mén)靜脈脈瘤栓少見(jiàn)。肝轉(zhuǎn)移瘤常表現(xiàn)為腫瘤邊緣強(qiáng)化，與ICC的強(qiáng)化表現(xiàn)相似，特別是結(jié)直腸癌來(lái)源的肝轉(zhuǎn)移瘤，但是轉(zhuǎn)移瘤有原發(fā)腫瘤病史，可以輔助鑒別診斷。此外，ICC與部分肝膿腫的表現(xiàn)類似，肝膿腫常有高熱、寒戰(zhàn)，反復(fù)發(fā)作，DWI上ICC見(jiàn)中心低信號(hào)、外周高信號(hào)的“靶征”，而肝膿腫病灶中心的膿液在DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)。FNH平掃的MR信號(hào)表現(xiàn)更接近肝實(shí)質(zhì)信號(hào)，其中心可見(jiàn)星芒狀瘢痕，增強(qiáng)掃描見(jiàn)瘢痕延遲強(qiáng)化，應(yīng)用特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)掃描的肝膽期呈高或等信號(hào)[17]，而ICC呈低信號(hào)。不典型血管瘤在T2WI常呈明顯高信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期見(jiàn)病灶邊緣結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，門(mén)脈期、延遲期強(qiáng)化向心性填充，而ICC的強(qiáng)化程度低于血管瘤，動(dòng)脈期呈邊緣環(huán)形強(qiáng)化?？傊?，MRI在肝臟局灶性病變的鑒別診斷中具有重要作用，需要更多的研究挖掘其潛在價(jià)值。

2 MRI在ICC療效評(píng)估中的作用

ICC患者的生存期較短，5年生存率不足5%，手術(shù)是最佳治療方式，術(shù)后復(fù)發(fā)的概率較高，根治性手術(shù)后5年生存率為20%～40%[18]，放、化療均不敏感。影響ICC預(yù)后的因素包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物水平、血管浸潤(rùn)、手術(shù)切緣等。術(shù)前評(píng)估對(duì)手術(shù)方式的選擇、輔助治療等有重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)CT、MRI可應(yīng)用于ICC的療效評(píng)估，這對(duì)于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療十分重要。

2.1 增強(qiáng)MRI對(duì)ICC的療效評(píng)估

ICC的MRI強(qiáng)化方式取決于其病理組織成分，Kajiyama等[19]將富含腫瘤纖維基質(zhì)的ICC稱為“硬化型”，在增強(qiáng)圖像中表現(xiàn)為典型的延遲強(qiáng)化；將腫瘤纖維基質(zhì)少、細(xì)胞成分多的ICC稱為“非硬化型”，增強(qiáng)圖像中表現(xiàn)為動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯。由于腫瘤纖維基質(zhì)可以給腫瘤細(xì)胞提供持續(xù)支持、調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展，Asayama等[20]認(rèn)為硬化型腫瘤較非硬化型腫瘤發(fā)生淋巴浸潤(rùn)及神經(jīng)浸潤(rùn)更常見(jiàn)，因而與預(yù)后差相關(guān)。術(shù)前難以判定腫瘤的病理組織成分，但可通過(guò)上述MRI強(qiáng)化方式與病理組織成分間的關(guān)系進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)延遲強(qiáng)化型ICC患者術(shù)后無(wú)病生存率低[21]，預(yù)后差。腫瘤纖維基質(zhì)成分豐富的ICC在特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉增強(qiáng)肝膽期呈等、高信號(hào)，Koh等[22]將整個(gè)腫瘤中50%以上表現(xiàn)為等或高信號(hào)的腫瘤作為中等信號(hào)組，結(jié)果中等信號(hào)組比低信號(hào)組患者的預(yù)后差。而Kang等[23]的研究結(jié)果提示肝膽期的等、高信號(hào)與腫瘤分化程度高及較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，這與上述研究結(jié)果相悖，可能與目前研究樣本量較小有關(guān)，需更大樣本量的研究以證實(shí)肝膽期信號(hào)改變與預(yù)后的關(guān)系。綜上可見(jiàn)，MRI增強(qiáng)掃描檢查有助于評(píng)估預(yù)后。

2.2 DWI對(duì)ICC的療效評(píng)估

近年來(lái)DWI技術(shù)不斷進(jìn)步，在肝臟磁共振成像中有很大的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)ICC的療效評(píng)估有一定作用。ICC的腫瘤外周部分細(xì)胞密集，中央部分細(xì)胞稀疏、纖維基質(zhì)豐富，細(xì)胞密度低導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受阻的程度減低，DWI上表現(xiàn)為彌散受限不明顯，因而DWI彌散受限不明顯預(yù)示著腫瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差；中央纖維基質(zhì)成分少、腫瘤細(xì)胞密集、壞死少的腫瘤彌散受限明顯，預(yù)后較好。Lee等[24]將彌散受限部分占整個(gè)腫瘤的比例以1/3為界分成兩組，小于1/3組患者有更高的TNM分期、更多淋巴浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更豐富的間質(zhì)纖維組織，3年無(wú)病生存率及總生存率分別為16%、26%；而大于1/3組3年無(wú)病生存率及總生存率分別為64%、67%。且在術(shù)前評(píng)估中DWI顯示的彌散受限程度是預(yù)測(cè)ICC總生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.3 療效評(píng)估新進(jìn)展

MRI功能成像可應(yīng)用于ICC的療效評(píng)估中，靜脈注射Gd-DTPA對(duì)比劑后，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)通過(guò)觀察組織藥代動(dòng)力學(xué)變化反映腫瘤內(nèi)部血管生成的情況，可以獲取多個(gè)反映腫瘤血流動(dòng)力學(xué)及細(xì)胞代謝障礙的影像參數(shù)，例如可從DCE-MRI獲得定量參數(shù)以評(píng)估腫瘤血管滲透性及組織灌注情況，速率常數(shù)(Kep)、容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、單位容積的組織內(nèi)血管外細(xì)胞外間隙容積(Ve)以及濃度曲線下面積AUC90、AUC180等參數(shù)均與ICC的預(yù)后相關(guān)[25-26]。Konstantinidis等[6]的研究提示AUC90、AUC180在生存期大于3年的患者中明顯高于生存期小于3年的患者，且是唯一的預(yù)測(cè)因素。DCEMRI成像及其參數(shù)有望成為預(yù)測(cè)及評(píng)估肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后的重要指標(biāo)，但DCE-MRI在測(cè)量灌注參數(shù)時(shí)存在一定人為因素引起的差異，可重復(fù)性差，一定程度上限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。

隨著腫瘤個(gè)體化治療的發(fā)展，影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，影像組學(xué)對(duì)肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等的術(shù)前評(píng)估及療效預(yù)測(cè)均有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值[27]，Zhou等[28]的研究表明影像組學(xué)特征可預(yù)測(cè)HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)，且與傳統(tǒng)的臨床預(yù)測(cè)因素相比，影像組學(xué)特征與臨床因素結(jié)合能更好地評(píng)估、預(yù)測(cè)早期復(fù)發(fā)。MRI紋理分析特征能反映HCC腫瘤的生物學(xué)行為，可用于術(shù)前預(yù)測(cè)組織學(xué)分級(jí)[29]。盡管目前針對(duì)ICC的影像組學(xué)及紋理分析的研究較少，通過(guò)HCC的研究成果推測(cè)這可能也將是ICC未來(lái)的研究方向，需要通過(guò)大數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究MRI在ICC療效評(píng)估及預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

3 問(wèn)題及展望

ICC臨床癥狀隱匿，影像學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，預(yù)后差，改善預(yù)后的關(guān)鍵在于早診斷、早治療，MRI的應(yīng)用有助于ICC的診斷、觀察有無(wú)局部浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著MRI的廣泛應(yīng)用及影像組學(xué)的不斷發(fā)展，大樣本量的研究將提高人們對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌MRI表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，從而全面提高ICC的診斷水平，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

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