腸道病毒71型藥物治療的臨床新進(jìn)展

●黃艷嫻 張德祥

腸道病毒71型藥物治療的臨床新進(jìn)展

●黃艷嫻 張德祥

腸道病毒71型（en terovirus71，EV71），是引起手足口病的主要病原體，近些年，相關(guān)專家、學(xué)者對其病毒特征、感染以及發(fā)病特征的研究不斷深入，逐漸掌握了EV71的治療方法。然而，關(guān)于治療EV71的藥物，臨床上并不多，且多種藥物仍處于研究階段，因此，腸道病毒71型藥物治療仍是學(xué)術(shù)界研究的重點內(nèi)容之一。

腸道病毒71；藥物治療；臨床新進(jìn)展

腸道病毒71型，是誘發(fā)手足口病的常見病原體，進(jìn)一步分解，可形成結(jié)構(gòu)蛋白4個（即VP1-VP4）與非結(jié)構(gòu)蛋白7個（即2A-2C與3A-3D），共同作用下，病毒的功能得以發(fā)揮。一般情況下，EV71于腸道中復(fù)制，可經(jīng)由血腦屏障，或者是逆行軸突運輸，侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。基于此，對于感染EV71的患兒，在呈現(xiàn)出手足口病變狀態(tài)的同時，中樞神經(jīng)常常被累及，甚至誘發(fā)并發(fā)癥。因此，及時診治腸道病毒71型疾病，對患兒生命健康，具有重要意義。在此，筆者將通過綜述的形式，分析腸道病毒71型藥物治療的臨床新進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下：

1 位點結(jié)合阻斷劑

1.1 病毒衣殼結(jié)合劑

此類化合物，通過與衣殼的疏水“口袋”緊密結(jié)合，對病毒脫殼產(chǎn)生抑制作用，阻止病毒侵入。其中，吡啶基咪唑啉酮類，是第1類病毒衣殼結(jié)合劑，經(jīng)證實，治療EV71，療效顯著，隨后，所研制的普來那利、吡羅達(dá)偉以及伐噴達(dá)偉等，均對EV71具有抑制作用。

1.2 受體結(jié)合阻斷劑

病毒，結(jié)合細(xì)胞表面的特異性受體，吸附在被感染的細(xì)胞表面上，誘發(fā)感染。病毒特異性受體，不僅與病毒組織嗜性存在密切聯(lián)系，而且在細(xì)胞內(nèi)吞過程中占據(jù)著重要地位。近些年，經(jīng)深入研究，發(fā)現(xiàn)，EV71受體遠(yuǎn)不止1種?！禢ature》報道中提到，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的EV71受體，涉及P選擇素糖蛋白配體1與清道夫受體B2。經(jīng)體外實驗分析，基于EV71低感染復(fù)數(shù)感染的前提條件下，抗清道夫受體B2抗體與抗P選擇素糖蛋白配體1單克隆抗體，均可結(jié)合相應(yīng)受體，實現(xiàn)對病毒感染的阻斷[2]。

2 核苷酸療法

EV71基因組5-UTR保守序列，不僅對病毒蛋白質(zhì)翻譯存在影響，而且與核糖核酸合成密切相關(guān)，另外，高度保守的2C、3Cpro以及3Dpol，具有控制EV71關(guān)鍵蛋白表達(dá)的作用。感染病毒時，基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄后，調(diào)控作用的微小RNA，通過對宿主與病毒基因表達(dá)的調(diào)節(jié)及指導(dǎo)，實現(xiàn)對宿主—病毒相互作用的有效控制，以上體現(xiàn)的是抗病毒核酸治療的靶點區(qū)域。其中，核苷酸療法共涉及2種，即RNA干擾與反義寡核苷酸。

3 干擾素

干擾素（Interferon，IFN），是一種具備雙重功能的抗EV71藥物，屬于廣譜抗病毒劑，常用于治療乙肝、丙肝、病毒感染性疾病。人體感染病毒后，細(xì)胞的模式識別受體可識別病毒RNA，經(jīng)由信息傳導(dǎo)，促使轉(zhuǎn)錄因子IFN被激活，對因子家族或NF-kB產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，達(dá)到激活編碼Ⅰ型IFN-a/β基因轉(zhuǎn)錄的目的。IFN-a/β，借助JAK-STAT途徑，起到激活下游抗病毒蛋白（OAS1、MX1以及PKR等）的作用，對病毒核酸與蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生干擾。同時，IFN-a/β在激活CD4+與CD8+T細(xì)胞的基礎(chǔ)上，對T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)檩o助性T細(xì)胞，增強NK細(xì)胞殺傷性，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，提升B細(xì)胞功能，提高獲得性免疫，有效清除感染細(xì)胞，實現(xiàn)對未感染細(xì)胞的保護(hù)。另外，IFN-a/β亦可激活STAT3，強化腸道上皮細(xì)胞屏障作用。EV71，基于2A或3C蛋白酶抑制劑作用下，機體產(chǎn)生內(nèi)源IFN，引起多個系統(tǒng)感染，損傷重要器官，而予以外源IFN，或者是IFN誘導(dǎo)劑poy，可達(dá)到抗病毒的療效[3]。

經(jīng)臨床試驗，對于手足口病患兒，肌肉注射IFN-a1b，或者霧化吸入IFN-a1b，可縮短發(fā)熱時間，改善臨床癥狀，有助于口腔潰瘍與手足皮疹愈合，若涂抹至患處，可緩解疼痛感。感染EV71的患兒，由于缺乏維生素A，可降低血清IFN-a水平，然而，維生素A代謝物全反式維A酸，在作為干擾素誘導(dǎo)劑的情況下，不僅可強化RIG-ImRNA與下游基因的表達(dá)，而且對IFN-a產(chǎn)生具有促進(jìn)作用，達(dá)到抑制EV71感染的目的，實現(xiàn)對未感染細(xì)胞的保護(hù)[4]。

4 乳鐵蛋白

乳鐵蛋白，不僅具有抗EV71病毒的作用，而且具有免疫調(diào)節(jié)的作用，其抗病毒機制包括幾種形式，例如，誘導(dǎo)IFN-a表達(dá)、與EV71VP1蛋白直接結(jié)合、抑制由于EV71造成的IL-6分泌、與病毒細(xì)胞受體結(jié)合等?，F(xiàn)目前，關(guān)于乳鐵蛋白治療EV71感染患兒，臨床療效尚未得到證實，因此，需進(jìn)一步研究分析。

5 聯(lián)合用藥

病毒生命存在一定周期，抑制生命周期的任意環(huán)節(jié)，均可實現(xiàn)復(fù)制過程的阻斷，由此可見，相較于單一靶點藥物，聯(lián)合應(yīng)用多個不同靶點藥物，療效更顯著。例如，NITD008（抑制RdRp活性）與蘆平曲韋（抑制EV713C蛋白酶）聯(lián)合應(yīng)用，基于2種藥物的協(xié)同作用下，可達(dá)到增強藥物療效的目的，且細(xì)胞毒性不會增加。聯(lián)合應(yīng)用蘆平曲韋與IFNa，蘆平曲韋對EV71復(fù)制的抑制作用有所增強。氯化鋰（GSK3β抑制劑）聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑1771726，通過協(xié)作，可預(yù)防感染EV71后的后遺癥。

6 小結(jié)

作為引發(fā)手足口病的關(guān)鍵病原體，腸道病毒71型備受相關(guān)專家與學(xué)者的關(guān)注，經(jīng)不斷研究、實踐，治療腸道病毒71型的新藥物不斷研發(fā)，在治療腸道病毒71型疾病方面，取得了一定成效，但公認(rèn)治療腸道病毒71型的特異性藥物尚無。由此可見，為有效控制腸道病毒71型病毒感染，臨床醫(yī)師還需進(jìn)一步深入研究。

（作者單位：江蘇省鹽城市射陽縣人民醫(yī)院）

[1]何靜,周志統(tǒng),袁正宏等.抗腸道病毒71型藥物研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(9):1281-1283.

[2]艾碧琛,賀又舜,趙國榮等.甘露消毒丹及其拆方體外抗腸道病毒71型作用[J].中醫(yī)雜志,2014,55(8):695-698.

[3]高璐璐,陳清,李建棟等.白藜蘆醇體外抗腸道病毒71型的作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,31(4):665-668.

[4]李亞男,徐晨,高向東等.腸道病毒71型感染治療方法研究進(jìn)展[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(5):829-836.

張德祥，江蘇省鹽城市射陽縣人民醫(yī)院。