化療致血小板減少癥治療的研究進展※

盧曉南 伍慶華 尚廣彬 閔建新 張 潔

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展中心，江西 南昌 330004）

化療致血小板減少癥治療的研究進展※

盧曉南1伍慶華1尚廣彬2*閔建新1張 潔2

（1 江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004；2 江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展中心，江西 南昌 330004）

化療所致血小板減少癥是指在腫瘤患者化學(xué)藥物治療過程中出現(xiàn)骨髓造血功能異常，尤其是巨核細胞增殖和分化成熟受阻，導(dǎo)致外周血血小板計數(shù)降低，嚴(yán)重影響腫瘤治療效果和進程。西醫(yī)臨床常采用輸注血小板和促血小板生成的細胞因子來治療，而多種中藥在防治化療骨髓抑制，提升血小板方面也有一定的臨床療效和優(yōu)勢，本文從西藥、中藥兩方面，對近年來治療化療所致血小板減少的臨床研究概況進行綜述。

化療；血小板減少癥；西藥；中藥；綜述

Abstract:Thrombocytopenia induced by chemotherapy is caused by the abnormal hematopoietic function of bone marrowin the treatment of tumor patients with chemotherapy,especially the proliferation and differentiation of megakaryocyte and the decrease of platelet count in peripheral blood.It seriously affects the effect and process of tumor treatment.In Western medicine,platelet transfusion and cytokine therapy are often used.There are a variety of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of bone marrowinhibition of chemotherapy,enhance the platelet has a certain clinical efficacy and advantages.In this paper,we reviewed the recent clinical research on the treatment of thrombocytopenia caused by chemotherapy.

Keywords:chemotherapy;thrombocytopenia;Western medicine;Chinese herbal medicine;review

化療是治療中晚期惡性腫瘤的主要手段，但化療藥物大多具有無選擇性的殺傷作用，會造成骨髓造血干細胞、骨髓造血微環(huán)境受損，形成骨髓抑制，進而外周血中白細胞、中性粒細胞和血小板減少。其中因此造成外周血中血小板數(shù)目（PLT） ＜100×109/L時，臨床診斷為腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT），是臨床常見的化療藥物毒性反應(yīng)[1]。其對骨髓巨核細胞產(chǎn)生抑制作用，致使外周血小板數(shù)目減少，若病人體內(nèi)長時期血小板數(shù)目減少，則出現(xiàn)止血功能障礙，甚至內(nèi)臟出血，是導(dǎo)致腫瘤病人死亡的重要原因。同時可能導(dǎo)致降低化療藥物劑量或延遲化療時間，甚至終止化療，由此影響臨床療效和患者生存。目前臨床工作中對化療所致血小板下降，尚缺少迅速有效的治療方法，這已經(jīng)成為限制化療劑量強度的重要原因之一。本文從西藥、中藥兩方面，對近年來藥物治療化療后血小板減少的臨床研究概況進行綜述。

1 西醫(yī)治療化療所致血小板減少癥的策略和藥物

臨床上西醫(yī)對多采用縮減化療劑量，縮短或推遲化療時間，以及輸注人血小板的方法治療CIT，但療效并不理想，且反復(fù)輸注會產(chǎn)生抗血小板抗體，另外還增加了血源性感染的機會。隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，當(dāng)前臨床廣泛應(yīng)用重組人白細胞介素-11（rhIL-11）和重組人促血小板生成素（rhTPO）等細胞因子治療CIT。

1.1 血小板輸注 血小板輸注是治療化療所致血小板減少癥的基本方法，有效及時的血小板輸注是預(yù)防和治療化學(xué)藥物所致血小板減少患者出血的關(guān)鍵。其中患者出現(xiàn)出血狀況時的血小板輸注屬治療性質(zhì)，但臨床上經(jīng)常采用的是預(yù)防性血小板輸注，患者PLT≤100×109/L（標(biāo)準(zhǔn)閾值）時，進行血小板輸注，降低出血風(fēng)險。與治療性血小板輸注相比，預(yù)防性血小板輸注使化療所致血小板減少癥患者受益更大，這也是輸注血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)策略。

1.2 白細胞介素-11白細胞介素-11（IL-11）是一種多效性造血細胞因子，由178個氨基酸組成，其基因位于19號染色體上，約7000個堿基對[2-3]，主要由骨髓基質(zhì)細胞分泌，能刺激多能造血干細胞增殖、分化，誘導(dǎo)巨核細胞成熟釋放血小板，提升外周血小板數(shù)量并維持其功能。迄今食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的僅有rhIL-11一種藥物用來防治血小板減少癥，經(jīng)實驗證明rhIL-11能有效治療各種因素誘發(fā)的骨髓巨核系造血功能衰竭所致血小板減少癥[4]。

rhIL-11具有明顯提升PLT，縮短其計數(shù)恢復(fù)時間的作用。徐卓等[5]選擇實體惡性腫瘤化療后所致血小板減少癥患者隨機分為觀察組42例 (rhIL-11)和對照組40例(維血寧顆粒)，在PLT＜80×109/L時予以升血小板治療，板治療，至100×109/L停藥；結(jié)果顯示觀察組血小板恢復(fù)時間短于對照組（P＜0.05），停藥后部分患者血小板仍持續(xù)上升，且其升高值亦顯著高于對照組。時艷榮[6]對治療急性白血病化療后血小板減少癥患者應(yīng)用rhIL-11治療，治療組總療效為91.3%，PLT恢復(fù)時間較對照組顯著縮短（P＜0.05）。彭麗萍[6]對急性白血病患者應(yīng)用rhIL-11治療，分別于1、2周后測定血漿促血小板生成素（TPO）、水平網(wǎng)織血小板絕對值 （RPC） （P＜0.05）。楊明華等[8]血液惡性腫瘤化療后血小板減癥患者應(yīng)用rhIL-11治療，治療組PLT狀況交對照組好（P<0.05）；PLT低于20×109/L及40×109/L持續(xù)天數(shù)少于對照組(P<0.05)。

CIT患者較早注射rhIL-11，能夠更好地降低出血風(fēng)險，減少輸注人血小板幾率。路守萍[9]對70例惡性腫瘤化療后所致血小板減少的患者隨機分為早治療組（血小板＜100×109/L24 h后，持續(xù)14 d給予rhIL-11，PLT＞100×109/L時停藥） 和晚治療組 （PLT＜50×109/L時再給藥），結(jié)果顯示早治療組血小板恢復(fù)時間較晚治療組短（P＜0.05）；治療期間早治療組輸血需求率為14.3%，中位時間為6 d，晚治療組輸血需求率為48%，中位時間14 d。

rhIL-11引起的不良反應(yīng)有水腫、心律失常、體溫升高、肌肉關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜充血等[10]。劉鵬輝等[11]應(yīng)用rhIL-11治療62例CIT患者，其中1例出現(xiàn)心律失常，毒性分級Ⅳ度。提示在使用重組人白介素-11時要注意監(jiān)控心臟狀況，推測主要與其引起的水鈉潴留有關(guān)。

1.3 TPO TPO是一種造血生長因子，由332個氨基酸組成，其基因位于第 3號染色體上[12-13]，主要由骨髓基質(zhì)細胞及肝、腎分泌，能通過與特異性受體c-mpl結(jié)合調(diào)控巨核細胞的分化，生成PLT。目前臨床應(yīng)用主要為rhTPO。

rhTPO能降低化療引起血小板減少持續(xù)時間，提高TPO數(shù)值，減少PLT輸注次數(shù)。實驗證明于化療前注射rhTPO，患者循環(huán)PLT明顯升高，且與其注射劑量相關(guān)，所增加的血小板形態(tài)與聚集功能均正常[14]。白春梅等[15]應(yīng)用國產(chǎn)rhTPO治療CIT，結(jié)果顯示治療組血小板恢復(fù)狀況好于對照組，血小板恢復(fù)時間明顯縮短 (P<0.05)。

rhTPO和rhIL-11治療CIT療效相似，但臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計證明rhTPO提升PLT時間比rhIL-11略早，且安全性更高。陳堅等[16]應(yīng)用62例實體腫瘤患者化療后血小板減少癥比較rhTPO與rhIL-11效果，結(jié)果顯示rhTPO組血小板開始恢復(fù)時間為（7.19±0.88)d，rhIL-11組為（8.52±2.65)d，兩者之間有顯著性差異(P<0.05)。王延朋[17]采用90例白血病化療后血小板減少患者比較rhTPO與rhIL-11療效，結(jié)果顯示rhTPO組TPO恢復(fù)狀況優(yōu)于rhIL-11組 (P<0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率rhTPO組13.33%，rhIL-11組44.44%。rhTPO提升ITP的時間比rhIL-11略早，可能與二者促進PLT生成機制的差異有關(guān)。然而從經(jīng)濟成本上總體分析，rhIL-11治療CIT具有一定的優(yōu)勢[18]。

2 治療化療所致血小板減少癥臨床有效的中藥

IL-11和TPO雖然對化療所致血小板減少癥療效較好，但毒副作較大，價格昂貴等因素限制了其臨床應(yīng)用。中醫(yī)以益氣養(yǎng)陰、調(diào)補脾腎、扶正祛邪、清熱解毒涼血為治療原則，運用益氣養(yǎng)血、活血化瘀等藥物，治療CIT取得較好的效果。中藥防治骨髓抑制，保護骨髓造血功能，有效提升血小板計數(shù)，增強患者免疫，抑制腫瘤細胞增殖；同時還可以與西藥同時使用提高療效；且無毒副作用，價格低廉。因此，應(yīng)用中藥用來預(yù)防、治療CIT優(yōu)勢明顯。

2.1 腫節(jié)風(fēng) 腫節(jié)風(fēng)是金粟蘭科植物草珊瑚干燥全草，味苦、辛，性平，具有清熱涼血、活血消斑散瘀等功效。腫節(jié)風(fēng)的藥理作用可以概括為升高血小板、白細胞，增強免疫，抗腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)明顯減少小鼠斷尾出血量，縮短凝血時間，對TPO數(shù)量無干擾，對阿糖胞苷引起的TPO降低有抑制作用[19]。鐘立業(yè)等[20]發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)能有效提升大劑量5-FU引起的TPO計數(shù)降低，可用來預(yù)防和治療CIT。徐國良等[21]發(fā)現(xiàn)腫節(jié)風(fēng)的有效作用部位能夠增加PLT計數(shù)。章武強等[22]研究證明腫節(jié)風(fēng)總黃酮能夠升高腹腔注射100 mg/kg阿糖胞苷7 d的小鼠血小板數(shù)值 (P<0.01)。

血康口服液以腫節(jié)風(fēng)為原料，于1990年開發(fā)，在降低輸血風(fēng)險和抑制血小板降低等方面能具有十分廣泛的臨床應(yīng)用。吳立洲等[23]在對非小細胞肺癌患者放化療同時口服用血康口服液，每次20 ml，每天3次，至最后一周期化療結(jié)束后28 d停用；結(jié)果顯示治療組TPO恢復(fù)情況好于對照組，需要輸注TPO患者比例較低占32.00%。劉宇等[24]將50例非小細胞肺癌GP方案化療后血小板減少癥患者隨機分為觀察組（氨肽素聯(lián)合使用血康口服液）和對照組（氨肽素），結(jié)果表明觀察組血小板最低值顯著高于對照組 (P<0.05)。

2.2 黃芪 黃芪為豆科植物，是一味傳統(tǒng)中藥，味甘，性微溫，具有益衛(wèi)固表，補氣升陽，利水消腫，補氣以生血，攝血、行滯等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黃芩能夠提高化療有效率，預(yù)防及降低化療后骨髓抑制，改善血小板狀況，調(diào)節(jié)機體免疫功能。錢文君[25]對乳腺癌患者化療同時應(yīng)用黃芪注射液，4個療程后治療組療有效率76.67%，對照組50.00%；治療組血小板、中性粒細胞、白細胞等計數(shù)和血紅蛋白濃度均高于對照組（P＜0.05）。盧朝暉等[26]在實體惡性腫瘤患者常規(guī)化療的同時應(yīng)用黃芪多糖注射液，2周內(nèi)觀察療效，治療組血象及血小板改善情況更為明顯（P＜0.05）。毛丹等[26]將80例進行化療的惡性腫瘤患者隨機分為觀察組（化療同時黃芪注射液2 mL于雙側(cè)足三里穴、內(nèi)關(guān)穴進行穴位注射），對照組（化療同時予以托烷司瓊、利可君片），結(jié)果顯示觀察組骨髓抑制明顯低于對照組（P<0.05），觀察組有效率45.00%，生活質(zhì)量提高率55.00%。黃宗宣等[28]對急性白血病患兒化療的同時應(yīng)用黃芪注射液，結(jié)果顯示治療組外周血TPO計數(shù)明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.3 花生衣 花生衣是豆科植物落花生的種皮，花生衣味甘、微苦、澀，性平，具有涼血止血、散瘀消腫等功效?；ㄉ滤嵋号R床研究表明能夠預(yù)防和治療CIT。汪英等[29]治療惡性腫瘤患者化療的同時口服花生衣水提液連續(xù)7 d，結(jié)果顯示治療組總體PLT較對照組高（P＜0.05）。周紅芬[30]治療惡性腫瘤患者化療時口服加味花生衣，化療2周期后血小板3~4級毒性發(fā)生率和總發(fā)生率分別為治療組7.4%、55.6%，對照組20.0%、80.0%，治療組TPO恢復(fù)時間較對照組短（P＜0.05）。宮金艷[31]應(yīng)用吉西他濱治療老年晚期中央型非小細胞肺癌患者同時口服阿膠花生衣湯，結(jié)果顯示治療組能明顯改善生活質(zhì)量，降低骨髓抑制，在改善血紅蛋白、PLT等方面好于對照組（P＜0.05）。

2.4 江南卷柏 江南卷柏是卷柏科植物江南卷柏的全草，味辛、微甘，性平，有清熱利尿、活血消腫、止血涼血等功效。江南卷柏于1991年經(jīng)過研究開發(fā)獲得片劑生產(chǎn)批文并上市。江南卷柏片有較好的抗腫瘤，增強免疫調(diào)節(jié)，升高血小板等功能。吳攀等[32]應(yīng)用江南卷柏片聯(lián)合長春新堿、潑尼松治療兒童慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜，觀察組TPO計數(shù)第二周、第四周高于對照組 (P<0.05)。焦宗久等[33]應(yīng)用江南卷柏片聯(lián)合潑尼松片治療老年慢性免疫性血小板減少性紫癜，3個月后，觀察組TPO升高更明顯 (P<0.05)，無顯著不良反應(yīng)。目前單一應(yīng)用江南卷柏治療CIT的臨床研究較少，但將其應(yīng)用在方劑中，抗化療引起血小板減少的報道并不少見。

2.5 人參 人參是五加科植物人參的根，味甘、微苦，性溫，有大補元氣、生津安神、補脾益肺等功效。人參提取物能明顯提升血小板數(shù)，且未見明顯副作用。浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院從人參原料中提純、分離人參總皂苷，制備升血靈膠囊。采用升血靈膠囊治療免疫性血小板減少癥患者2個月后，統(tǒng)計顯示升血靈膠囊治療ITP的有效率為89.58%[34]，外周血小板計數(shù)提高，并且未觀察到明顯的副作用。2015年應(yīng)用升血靈膠囊 (人參總皂苷)臨床統(tǒng)計有效率，單用治療ITP85.6%、白細胞減少癥77.4%、再障69.7%[35]。在人參總皂苷基礎(chǔ)上進一步提取人參二醇組皂苷，研制出派能達膠囊，目前并沒有見到直接應(yīng)用派能達膠囊治療CIT的相關(guān)臨床報道，但人參二醇組皂苷對治療繼發(fā)性血小板減少癥有效率為87.50%[36]，因此推測對化療引起的繼發(fā)性血小板減少癥方面也將具有潛在治療價值。

除以上中藥外，臨床研究證明阿膠、金薯葉、淫羊藿、鹿角膠、大黃、山萸肉、雞血藤、仙鶴草等也可改善骨髓造血微環(huán)境，增強骨髓造血功能，促進巨核細胞功能恢復(fù)，有效提升TPO，減輕各種放化療引起的癥狀。

綜上所述，中藥治療化療CITC從毒副作用、經(jīng)濟成本、增強免疫以及抑制癌細胞增值等角度考慮有很大的優(yōu)勢。然而中藥治療CIT的作用機制還有待進一步深入探討，明晰其作用機制將對臨床用藥產(chǎn)生指導(dǎo)作用。

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Research Progress on Treatment of Thrombocytopenia Induced by Chemotherapy

LU Xiaonan1,WU Qinghua1,SHANGGuangbin2,MIN Jiangxin1,ZHANGJie2
(1.School of Basic Medical Science,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Jiangxi Province,Nanchang 330004,China;2.Research Center for Differentiation and Development of Basic theory of TCM,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Jiangxi Province,Nanchang 330004,China)

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.18.065

1672-2779（2017）-18-0149-04

2017-05-09）

國家自然科學(xué)基金項目【No.81260653】；江西省自然科學(xué)基金【No.20151BAB205078】

*通訊作者：shanggb107@126.com