糖尿病虛-痰-瘀不同狀態(tài)動(dòng)物模型的研究概述※

楊 嬋楊嬙妃謝春光

（1 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075；2 四川省簡陽市人民醫(yī)院骨科，簡陽 641499；3 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610032）

糖尿病虛-痰-瘀不同狀態(tài)動(dòng)物模型的研究概述※

楊 嬋1楊嬙妃2謝春光3

（1 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075；2 四川省簡陽市人民醫(yī)院骨科，簡陽 641499；3 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，成都 610032）

糖尿病是一種臨床常見的代謝性疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)；GK大鼠作為常用的自發(fā)性糖尿病大鼠模型，能較好地模擬現(xiàn)代西醫(yī)學(xué)的疾病病理狀態(tài)，但在中醫(yī)學(xué)的研究中，“證型”難以完整復(fù)制于動(dòng)物模型中，一直是中醫(yī)研究中的重難點(diǎn)，本文通過總結(jié)近幾年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，通過部分試驗(yàn)指標(biāo)將糖尿病“虛-痰-瘀”不同狀態(tài)反映于動(dòng)物模型中。

糖尿??；GK大鼠；虛-痰-瘀；動(dòng)物模型；消渴

1 糖尿病 “虛”態(tài)動(dòng)物模型建立

糖尿病歸屬于中醫(yī)“消渴”范疇，病機(jī)多為氣陰兩虛，陰虛燥熱，故糖尿病“虛”態(tài)多指氣陰兩虛證，氣具有推動(dòng)、防御、溫養(yǎng)、固攝等作用，元?dú)馓澨?，臟腑組織技能減退，故可見少氣懶動(dòng)，神疲乏力，勞者氣耗，故活動(dòng)減緩；消渴的病變臟腑主要在肺、胃、腎，尤以腎為關(guān)鍵，肺主氣，為水之源，敷布津液，肺氣虧虛，津液不能敷布而直趨下行，故可見小便量多，肺不布津，則口渴多飲；胃主腐熟水谷，脾主運(yùn)化，為胃行其津液，脾陰不足，則口渴多飲，多食善饑，脾氣虛不能轉(zhuǎn)輸水谷精微，則水谷精微下流注入小便，故小便味甘；水谷精微不能濡養(yǎng)肌肉，故形體日漸消瘦；腎為先天之本，主藏精而寓元陰元陽，上灼肺氣則口渴多飲，中灼胃氣則多食善饑，腎失開闔，則水谷精微直趨下行，故可見小便量多；故糖尿病“虛”態(tài)常以少氣懶動(dòng)、疲倦乏力、多飲多食多尿、體重下降為辨證要點(diǎn)，放映于動(dòng)物模型上則可見動(dòng)作遲緩、飲食、飲水量增加，生長發(fā)育遲緩。

GK大鼠為自發(fā)性糖尿病大鼠，本身具有先天不足的病理因素存在，體質(zhì)偏“虛”的體征，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)不同周齡的GK大鼠通過不同的飲食誘導(dǎo)可表現(xiàn)出不同的異常改變，高泓等[1]研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠具有多飲、少食、體重減輕的生物學(xué)特征；馮芹等[2]研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠具有皮毛光澤減弱、質(zhì)地稍亂，體重增長緩慢，飲水量較多，尿液較多等生物特征；莊燦等[3]研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠具有攝食量減少、飲水量偏多、尿量增多、體重偏輕等生物學(xué)特征；王嘉琳等[4]研究發(fā)現(xiàn)GK大鼠具有多飲、多食、多尿，活動(dòng)遲緩，皮毛蓬松無光澤，體質(zhì)量增加緩慢等特征。

綜上可見，GK大鼠具有動(dòng)作遲緩、飲食、飲水量增加，生長發(fā)育遲緩等特征，與中醫(yī)“氣陰兩虛證”非常相似，可作為糖尿病“虛”態(tài)模型。

2 糖尿病 “痰”態(tài)動(dòng)物模型建立

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰飲水濕是機(jī)內(nèi)水液代謝障礙所形成的病理產(chǎn)物，因此凡是對(duì)津液代謝有影響的致病因素及與津液代謝密切相關(guān)的臟腑功能失調(diào)，均可導(dǎo)致痰飲水濕的形成；肺、脾、腎、三焦等臟腑對(duì)水液代謝發(fā)揮著重要的作用，其功能失調(diào)是痰飲水濕形成的中心環(huán)節(jié)；肺為水之上元，肺氣宣降，主通調(diào)水道，敷布津液，若肺失宣降，則津液不布，內(nèi)聚為痰，故常有“肺為貯痰之器”之說；脾為水中之州，主運(yùn)化水濕，若飲食失常，損傷脾胃，運(yùn)化失職，津液停聚發(fā)為痰飲，故有“脾為生痰之源”之說；腎為水臟，主管水液代謝的全過程，若腎失開闔，水液失司，則痰飲內(nèi)生；GK大鼠是一種自發(fā)性糖尿病大鼠，本身具有消渴病的中醫(yī)病理特征，病位多在肺脾腎，可出現(xiàn)一定的津液代謝異常；另高脂飲食相當(dāng)于中醫(yī)肥甘厚味，長期過食肥甘厚味，損傷脾胃，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失職，故痰飲水濕內(nèi)生，水谷精微在體內(nèi)堆積形成膏脂，形成肥胖；脂代謝異常是一種內(nèi)分泌代謝疾病，故而糖尿病“痰”態(tài)反映與動(dòng)物模型上多以脂代謝異常、肥胖為特征；宋靜等[5]采用9周齡GK大鼠12周高脂飲食后對(duì)正常Wistar大鼠及GK大鼠高脂飲食后均可以引起肥胖及體內(nèi)脂肪堆積，且導(dǎo)致糖耐量減低及胰島素分泌功能缺陷，同時(shí)發(fā)現(xiàn)高脂飲食不到12周就已經(jīng)達(dá)到游離脂肪酸（FFA）水平高峰水平，而研究顯示游離脂肪酸水平升高可引發(fā)氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)組織產(chǎn)生胰島抵抗，其表現(xiàn)之一就是脂代謝異常。同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)GK大鼠12周高脂飲食后可出現(xiàn)肝組織ATP酶活性下降，脂質(zhì)譜水平明顯升高，提示此時(shí)大鼠肝臟組織已存在明顯的脂代謝異常及細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積。王芬等[6]對(duì)GK大鼠高脂飲食4周后發(fā)現(xiàn)GK大鼠約在16周齡時(shí)可出現(xiàn)明顯的脂代謝異常；耿春賢等[7]采用高脂飼養(yǎng)GK大鼠，約16周后發(fā)現(xiàn)大鼠可出現(xiàn)明顯的脂代謝異常；Karahashi M等[8]發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)飲食狀態(tài)GK大鼠在15周齡時(shí)可出現(xiàn)甘油三酯異常增高及脂肪酸的持續(xù)性堆積；

綜上可見，GK大鼠通過短期（約16周齡及以上）高脂高膽固醇飲食喂養(yǎng)誘導(dǎo)后，可出現(xiàn)肥胖、血脂異常等特征，于中醫(yī)“痰”證非常相似，可作為糖尿病“痰”態(tài)模型。

3 糖尿病 “瘀”態(tài)動(dòng)物模型建立

中醫(yī)學(xué)內(nèi)瘀主要有瘀血及血瘀兩種說法，側(cè)重于病因及病理產(chǎn)物時(shí)主要指“瘀血”，側(cè)重于病機(jī)討論時(shí)主要指“血瘀”，通常認(rèn)為氣血運(yùn)行失常是形成瘀血的病理基礎(chǔ)，臟腑主司血液運(yùn)行功能失常是形成瘀血的中心環(huán)節(jié)，瘀血形成后，不僅失去正常血液的濡養(yǎng)作用，還將導(dǎo)致多臟腑功能失調(diào)，病理變化錯(cuò)綜復(fù)雜，病位廣泛，病癥繁多，如瘀阻于肢體經(jīng)脈可出現(xiàn)肢體麻木疼痛，瘀阻于血管脈絡(luò)可出現(xiàn)脈絡(luò)損傷，瘀阻于心，可出現(xiàn)胸痛胸悶、心悸氣短，瘀阻于皮下可出現(xiàn)局部的腫塊、青紫等；中醫(yī)學(xué)認(rèn)為瘀始終貫穿與糖尿病大血管病變及糖尿病心肌病變等眾多糖尿病并發(fā)癥，故糖尿病“瘀”態(tài)反映與動(dòng)物模型上多以糖尿病大血管病變、糖尿病心臟病變、糖尿病周圍血管及糖尿病腎病等并發(fā)癥為特征；謝毅強(qiáng)等[9]對(duì)GK大鼠采用高脂飲食配合10 mg·kg-1·d-1腹腔一氧化氮合酶（NOS）抑制劑-L-NAME連續(xù)14天成功誘導(dǎo)早期動(dòng)脈粥樣硬化；莊燦等[3]慢性給予GK大鼠高脂飲食配合NOS復(fù)制出糖尿病大血管病變模型；張紅敏等[10]慢性給予GK大鼠NOS抑制劑 （10 mg·kg-1·d-1腹腔注射） 加高脂飲食4周后，成功復(fù)制糖尿病早期大血管病變；高泓等[1]慢性給予GK大鼠NOS抑制劑 （0.1 mg/（mL·d） 自由飲水）加高脂飲食35天后發(fā)現(xiàn)大鼠存在明顯內(nèi)皮細(xì)胞損傷，成功復(fù)制糖尿病大血管病變；康健等[11]慢性予以GK大鼠NOS抑制劑（10 mg/kg·d腹腔注射） 加高脂飲食4周后，成功復(fù)制糖尿病心肌病變；馮芹等[2]在GK大鼠高脂飲食的基礎(chǔ)上，灌胃NOS抑制劑-L-NAME（10 mg·kg-1·d-1）8周誘導(dǎo)高血壓，成功復(fù)制出糖尿病大血管病變；Shiro Kitamoto等[12]發(fā)現(xiàn)給予大鼠L-NAME（1mg/dl）喂養(yǎng)4周后可造成肺動(dòng)脈高壓及心臟內(nèi)膜增厚；Kataoka C等[13]發(fā)現(xiàn)給予大鼠L-NAME（1 mg/dl）喂養(yǎng)4周后可造成動(dòng)脈硬化大鼠模型；Katoh M等[14]也發(fā)現(xiàn)給予大鼠L-NAME（1 mg/dl）喂養(yǎng)4周后可成功造成動(dòng)脈硬化大鼠模型。

綜上可見，GK大鼠通過高脂飲食配合不同方式灌胃或腹腔注射NOS抑制劑-L-NAME誘導(dǎo)后，可出現(xiàn)糖尿病大血管病變、糖尿病心肌病變及動(dòng)脈粥樣硬化等特征，于中醫(yī)“瘀”證非常相似，可作為糖尿病“瘀”態(tài)模型。

[1]高泓，謝春光，劉椏，等.參芪復(fù)方對(duì)糖尿病大血管病變GK大鼠PI3-K/Akt信號(hào)通路的影響[J].中醫(yī)雜志，2011，52(1):49-53.

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[3]莊燦，謝春光，陳敏，等.參芪復(fù)方對(duì)GK大鼠主動(dòng)脈血管緊張素Ⅱ1型受體mRNA表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33(3):351-355.

[4]王嘉琳，谷立杰，袁偉杰，等.糖尿病腎病大鼠骨骼肌蛋白消耗及低蛋白聯(lián)合α酮酸的作用[J].中華腎臟病雜志，2013，29(3):204-209.

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[13]Kataoka C，Egashira K，Ishibashi M，et al.anti-inflammatoryactions ofamlodipine in a rat model of arteriosclerosis induced by long-term inhibition of nitric oxide synthesis[J].AmJ Physiol Heart Circ Physiol.2004，286(2):H768-774.

[14]Katoh M，Egashira K，Kataoka C，et al.Regression byACE inhibition ofarteriosclerotic changes induced by chronic blockade of NO synthesis in rats[J].AmJ Physiol Heart Circ Physiol.2001，280(5):H2306-2312.

A Summary of Animal Models on Diabetic Mellitus Deficiency-Phlegm-Stagnation in Different State

YANG Chan1,YANG Qiangfei2,XIE Chunguang3
(1.School of Clinical Medicine,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Province,Chengdu 610075,China;2.Department of Orthopedics,Jianyang People's Hospital,Sichuan Province,Jianyang 641499,China;3.The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Sichuan Province,Chengdu 610032,China)

Diabetes mellitus (DM)is a common metabolic disease,and its incidence is gradually rising.GK rats,as a commonly used model of spontaneous diabetes mellitus,can simulate the disease pathology of modern Western medicine.In the study of traditional Chinese medicine,"disease type" is difficult to completely replicate in the animal model,has been the traditional Chinese medicine research in the key and difficult points.This paper summarized the relevant literature at home and abroad in recent years,and some experimental indexes were used to reflect the different states of"deficiency-phlegm-stagnation" in the animal model.

diabetes mellitus;GK rats;deficiency-phlegm-stagnation;animal model;consumptive thirst

10.3969/j.issn.1672-2779.2017.23.069

1672-2779（2017）-23-0156-02

國家中醫(yī)藥管理局部省級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目【No.JDZX2015212】

2017-09-21）