轉移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療進展

楊 松 劉修恒

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)生率位居男性惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌，是男性第二常見的癌癥和第五大癌癥死亡原因[1]。我國前列腺癌的發(fā)生率遠低于歐美國家，但隨著人口老齡化和人均壽命的延長，發(fā)生率呈逐年增長的趨勢[2]。國內有研究報道顯示，約2/3的患者就診時已處于晚期，且54.0%存在遠處轉移[3]。雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)是晚期前列腺癌的基礎治療，但經過18～24個月的中位治療后，幾乎所有患者都將進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[4]。針對mCRPC，目前還缺少有效的治療方法，預后很差。近年來隨著對mCRPC進展機制及耐藥機制的深入研究，許多藥物臨床試驗顯示出良好療效。

mCRPC是指對持續(xù)ADT無應答且疾病仍進展的轉移性前列腺癌，同時還需要滿足去勢抵抗的條件：①血清睪酮達到去勢水平(<50ng/dl或1.7nmol/L)；②存在生化進展或影像進展：即間隔1周，連續(xù)3次的前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)較基礎值升高50%以上，同時PSA>2ng/ml；或者影像學檢查發(fā)現至少兩處的新發(fā)病灶或應用實體瘤的療效評價標準(RECIST)評價新發(fā)軟組織病灶。本文總結了近年來mCRPC相關的藥物治療進展，以期為同行研究及藥物選擇提供參考。

一、雄激素受體通路抑制劑

多數的去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)患者不再是激素依賴性，雄激素受體(androgen receptor，AR)信號的重新激活是CRPC耐藥性和進展的關鍵驅動因素。因此AR通路是治療晚期前列腺癌的關鍵節(jié)點，促進了mCRPC新型內分泌治療藥物的開發(fā)研究。

1.雄激素合成抑制劑：醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)是一種雄激素生物合成的選擇性抑制劑，可有效且不可逆地抑制雄激素合成過程中的細胞色素酶CYP17，阻斷睪丸、腎上腺、前列腺中雄激素的合成。COU-AA-301和COU-AA-302的研究結果表明，醋酸阿比特龍對于未接受化療或接受過化療的mCRPC患者均有療效，治療組的中位總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學意義[5, 6]。醋酸阿比特龍作為前列腺癌治療的首選藥物之一，2015年在國內獲批后已廣泛用于臨床，特別是對于mCRPC患者來說，能顯著延長生存期、改善預后。因腎上腺軸負反饋引起鹽皮質激素增加而導致的高血壓、低鉀血癥、水腫等不良反應，可通過口服低劑量類固醇激素如潑尼松等來緩解。鑒于醋酸阿比特龍明顯的臨床療效，各類聯合方案的研究正廣泛開展，旨在探索癌癥患者特定階段的最佳治療組合及順序，實現最大臨床獲益。

2.AR抑制劑：恩扎盧胺(enzalutamide)是第2代AR抑制劑，與傳統(tǒng)抗雄激素藥物比較，具備更高的親合力，其通過3種機制發(fā)揮作用：①抑制雄激素與受體結合;②防止受體易位至細胞核;③抑制受體與DNA結合。AFFIRM試驗結果表明，恩扎盧胺能顯著延長化療后mCRPC患者的中位OS和PFS，改善PSA水平及進展時間，主要不良反應是疲勞、腹瀉和潮熱等[7]。與醋酸阿比特龍相似，恩扎盧胺也能明顯延長未化療mCRPC患者的中位OS和PFS，延緩化療開始時間[8]。5年長期隨訪中，恩扎盧胺也顯現出相應的生存獲益[9]。2012年已被美國FDA批準用于mCRPC的一線治療，于2019年在國內獲批用于ADT失敗后無癥狀或輕微癥狀且未化療的mCRPC患者。

阿帕他胺(apalutamide)是另一種AR抑制劑，相比恩扎盧胺，對AR的親和力更高。當前阿帕他胺的適應證主要是用于非轉移性去勢抵抗性前列腺癌和轉移性激素敏感性前列腺癌的治療，關于mCRPC的研究還比較少。一項Ⅲ期研究ACIS首次將阿帕他胺引入mCRPC的治療，入組982例未化療患者，隨機分為阿帕他胺聯合醋酸阿比特龍治療組和安慰劑組，中期隨訪結果顯示，治療組PFS顯著長于對照組(22.6個月 vs 16.6個月，P<0.001)，且在后續(xù)的4.5年中PFS仍保持獲益，然而并沒有觀察到阿帕他胺在OS、化療開始時間、疼痛進展時間等方面的益處，但在≥75歲患者亞組和內臟轉移的患者中看到了有應用前景的結果[10]。后續(xù)還需更科學的研究證實阿帕他胺在mCRPC人群中的益處，以及是否進一步分層以確定最佳獲益人群。

二、細胞毒性藥物

多西他賽(docetaxel)是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物，通過靶向誘導細胞增殖分裂過程中微管蛋白的聚合或解聚，影響腫瘤細胞的有絲分裂而發(fā)揮作用。TAX327研究表明，多西他賽與米托蒽醌治療比較，可延長OS 2.4個月(P<0.01)，在PSA緩解、疼痛緩解及生活質量改善方面都更具優(yōu)勢[11]。鑒于此，多西他賽聯合潑尼松方案成為10余年來mCRPC的標準一線化療方案。2004年多西他賽獲批前，mCRPC的參考化療藥物主要為雌莫司汀或米托蒽醌等，但治療效果欠佳，未能延長患者生存期，目前已不再作為常規(guī)治療選擇。

卡巴他賽(cabazitaxel)是第2個被批準用于mCRPC的化療藥物，其作用機制與多西他賽相似，半衰期較長，作用更持久。TROPIC研究招募多西他賽化療后進展的mCRPC患者，與米托蒽醌比較，卡巴他賽在OS、PFS及PSA緩解方面存在明顯優(yōu)勢，可降低患者死亡風險[12]。在比較多西他賽和卡巴他賽療效優(yōu)劣性的研究中，未觀察到OS、PFS、PSA或疼痛緩解方面的差異，且卡巴他賽的骨髓抑制不良事件更明顯[13]。綜合以上研究結果，對于未化療的mCRPC患者可優(yōu)選多西他賽聯合潑尼松治療，在多西他賽化療失敗后可進一步選擇卡巴他賽作為二線方案。細胞毒性藥物常見的不良反應主要是骨髓抑制、脫發(fā)、腹瀉、疲勞及周圍神經病變等，特別是卡巴他賽化療期間容易引起中性粒細胞計數減少，臨床中應注意監(jiān)測。

三、放射性核素

1.鐳-223：與其他癌癥的死亡因素不同，前列腺癌的死亡通常由于骨骼疾病或其他并發(fā)癥。骨骼是mCRPC常見的轉移部位，通常導致骨痛、病理性骨折或脊髓壓迫等，嚴重影響患者生活質量和預期壽命。當前骨靶向治療藥物如雙磷酸鹽、地諾單抗等主要限于緩解骨痛以及預防或延緩骨骼事件，不能延長患者生存期。鐳-223(Ra-223)是一種放射性核素，可靶向結合骨轉移灶中活躍的骨基質，輻射高能α粒子誘導細胞DNA雙鏈離斷產生抗腫瘤作用。ALSYMPCA 研究證實，Ra-223能明顯延長mCRPC伴骨轉移組患者的中位OS(3.6個月)和首次出現癥狀性骨骼事件的時間(5.8個月)，不良事件發(fā)生率低于安慰劑組[14]。增加劑量或延長療程的方案并不能改善患者的OS、PFS、首次癥狀性骨骼事件的出現時間，相反可能導致更多不良事件發(fā)生[15]。有研究將Ra-223引入到醋酸阿比特龍+潑尼松方案中探索聯合治療的效果，招募了未化療、無癥狀或輕微癥狀的mCRPC伴骨轉移患者，由于聯合組骨折和死亡增加使得研究提前揭盲，結果并不支持聯合方案的益處，反而會增加骨折發(fā)生率[16]。Ra-223是實現對骨轉移患者三重獲益的核素藥物，2020年國內獲批用于治療有癥狀性骨轉移而無內臟轉移的mCRPC患者。藥物總體耐受性好，不良反應主要是貧血、血小板計數減少、消化道癥狀等。

2.镥-177-PSMA-617：前列腺癌特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)是一種在前列腺癌組織中高表達的生物學標志物。一些針對PSMA的治療方法正在開發(fā)，其中最具代表性的是放射性核素镥-177-PSMA-617。镥-177與配體PSMA-617高親和力結合，釋放β粒子殺傷腫瘤細胞。VISION研究招募了既往接受過AR通路治療和化療的mCRPC伴PSMA陽性的患者，分為镥-177-PSMA-617聯合標準治療組(治療組)和單獨標準治療組(對照組)。與對照組比較，治療組的中位PFS延長了5.3個月(P<0.001)，中位OS延長了4.0個月(P<0.001)，疾病控制和癥狀性骨骼事件發(fā)生時間均有明顯改善。治療組嚴重不良事件的發(fā)生率較高(52.7% vs 38.0%)，但總體耐受良好[17]。并且與卡巴他賽比較，镥-177-PSMA-617的PSA反應率更高，藥物安全性更好[18]。國內相關的研究還較少，一項小樣本量自身對照研究顯示，镥-177-PSMA-617可明顯降低mCRPC的PSA水平，超過60%的患者下降程度>50%，影像學檢查可見病灶明顯緩解，盡管出現不同程度的血液毒性，但前后比較差異無統(tǒng)計學意義，安全性較好[19]。新放射性核素如錒-225-PSMA-617，在镥-177-PSMA-617治療失敗后的mCRPC患者中表現出抗腫瘤活性，但嚴重的血液毒性和口干不良反應，使得約1/4的患者停止治療[20]。PSMA作為新的腫瘤標志物靶點，近年來受到大量的關注，靶向PSMA的放射性配體療法、雙抗療法、CAR-T療法等涌現出來?；诋斍把芯拷Y果，放射性配體療法有望為mCRPC患者提供新的治療選擇，需要更完善的治療方案以減少不良事件的發(fā)生。

四、自體免疫細胞療法

在過去近10年中，免疫療法成為癌癥研究的熱門領域之一，通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的療效已被證實。針對癌癥的自體細胞免疫療法是一種利用來自人體自身免疫系統(tǒng)的細胞來消除癌癥的治療方法。相比手術、放化療等傳統(tǒng)抗癌方式，細胞免疫治療以更高的精準性、有效性和安全性被寄予厚望，有望成為新時代的治療支柱。

1.Sipuleucel-T：Sipuleucel-T是自體細胞免疫療法的代表，通過樹突狀細胞體外激活后回輸，誘導針對前列腺酸性磷酸酶的免疫應答。在IMPACT研究中，與安慰劑組比較，Sipuleucel-T組的中位OS延長了4.1個月，死亡風險降低22%，藥物不良反應較輕且短暫[21]。國外已批準用于無癥狀或輕度癥狀的mCRPC患者。一項由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院牽頭的評估Sipuleucel-T治療無癥狀或輕微癥狀mCRPC的臨床研究驗證該藥在國內的臨床療效。

2.PROSTVAC:PSA是臨床最常用于診斷和隨訪前列腺癌患者的腫瘤指標之一。一種針對PSA的基于病毒載體的疫苗PROSTVAC，將帶有PSA轉基因重組質粒和編碼3種病毒T淋巴細胞共刺激分子的質粒插入到痘病毒，以誘導前列腺癌患者抗腫瘤免疫應答。盡管在Ⅱ期研究中觀察到PROSTVAC對mCRPC的生存獲益，但Ⅲ期研究顯示，無論是單獨接種疫苗還是與GM-CSF輔助劑一起接種，PROSTVAC免疫療法在總生存期或延長后續(xù)治療間隔或疼痛方面與安慰劑比較都無明顯益處。3組的中位OS分別為34.4、33.2、34.3個月[22]。盡管治療效果不理想，但相關研究正在探索PROSTVAC與免疫檢查點抑制劑、AR抑制劑的組合療效。

五、免疫檢查點抑制劑

利用免疫系統(tǒng)治療癌癥具有廣闊的應用前景。通過靶向癌細胞從而避免化療或放療的毒性不良反應，免疫療法提供了一種毒性較小但在許多類型癌癥中行之有效的手段，迅速成為了許多癌癥的標準治療方法。然而，晚期前列腺癌的低腫瘤突變負荷、免疫抑制細胞和細胞免疫受損，造成了特有的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，使得免疫療法在晚期前列腺癌中的療效有限。隨著免疫抵抗相關機制的不斷破解，針對新治療靶點的臨床試驗正在開展。Pembrolizumab是一種針對程序性細胞死亡受體PD-1的抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1/2的相互作用，解除PD-1介導的免疫抑制。

有研究表明，Pembrolizumab在mCRPC治療中具有抗腫瘤活性。Antonarakis等[23]報道了5組轉移性或局部受限但無法手術的mCRPC患者中的前3組結果，共258例接受過AR通路藥物治療和化療的患者入組3個隊列，隊列1為PD-L1陽性患者、隊列2為PD-L1陰性患者、隊列3為骨骼主要疾病患者。隊列1的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為5%、隊列2的ORR為3%，盡管ORR都較低，但是反應持續(xù)時間長，中位時間為16.8個月。3個隊列的疾病控制率分別為10%、9%和22%，中位OS為9.5個月、7.9個月和14.1個月，主要不良反應是疲勞、腹瀉、食欲下降。Ipilimumab則通過阻斷細胞毒性T淋巴細胞抗原CTLA-4介導的免疫抑制信號來增強抗腫瘤T淋巴細胞的活化。Ipilimumab對多西他賽化療后mCRPC的生存益處在初步分析比較，差異無統(tǒng)計學意義，但長期生存結果顯示，治療組的生存率比安慰劑組更高，3年以上的總生存率可高出2～3倍[24]。這說明雖然Ipilimumab治療短期益處有限，但長期抗腫瘤免疫的建立可能與臨床獲益相關。

盡管通過阻斷免疫檢查點進行免疫調節(jié)在許多癌癥中帶來巨大益處，但CTLA-4和PD-1或PD-L1抗體的單藥治療對mCRPC的療效有限，研究者正嘗試通過聯合療法提高療效。Sharma等[25]納入90例無或輕微癥狀的mCRPC患者，分為未接受化療組和接受過化療組，給予Ipilimumab加Nivolumab(PD-L1抗體)聯合治療，ORR分別為25%和10%，中位PFS為5.5個月和3.8個月，中位OS為19.0個月和15.2個月，12個月的生存率為67%和58%，3～4級的不良反應發(fā)生率分別為42.2%和53.3%，總體治療相關病死率達4.4%?？梢钥吹剑傮w而言，雙重免疫檢查點抑制劑治療晚期前列腺癌的結果充滿希望，然而伴隨的毒性增加不容忽視，后續(xù)研究中需把控藥物療效和毒性間的平衡。此外，探索免疫檢查點抑制劑聯合其他藥物的潛在協同作用的研究正在開展。

六、PARP抑制劑

通常細胞內DNA在單鏈受損時會啟動以多聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)為核心的修復途徑。若PARP失活，DNA單鏈損傷則會發(fā)展為雙鏈損傷，進而觸發(fā)同源重組修復。對于存在同源重組修復缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)的腫瘤，PARP抑制劑可發(fā)揮抗腫瘤作用。高通量測序技術能夠篩選出具有HRD基因的mCRPC患者，使得以Olaparib為代表的PARP抑制劑靶向治療成為可能。Ⅲ期PROFOUND研究評估了Olaparib在mCRPC伴HRD患者中的治療效果，隊列1為BRCA1/2或ATM突變的患者，隊列2為其余12種HRD基因發(fā)生改變的患者，兩組以2∶1比例隨機接受Olaparib治療和醋酸阿比特龍/恩扎盧胺治療。結果顯示，隊列1中治療組的中位PFS顯著長于對照組(7.4個月vs 3.6個月，P<0.001)，中位OS分別為18.5個月和15.1個月；總體人群中，治療組和對照組的中位PFS分別為5.8個月和3.5個月(P<0.001)，中位OS為17.5個月和14.3個月；藥物安全性上，治療組有50.0%患者發(fā)生3級以上不良事件，對照組為37.7%[26]。

Abida等[27]初步研究Rucaparib在mCRPC伴BRCA1/2改變患者中的有效性和安全性。ORR為43.5%，PSA反應率為54.8%，生殖細胞和體細胞突變間比較，差異無統(tǒng)計學意義。具有其他HRD改變的人群中，ORR和PSA反應率明顯降低；藥物安全性與Olaparib相當，主要是貧血、血小板計數減少、疲勞等，但總體安全性良好。基于這兩項研究，FDA已批準Olaparib用于治療包括BRCA1/2的14種HRD基因的mCRPC患者，Rucaparib用于治療BRCA1/2突變相關的mCRPC患者。Talazoparib和Niraparib的Ⅱ期研究結果也顯示，PARP抑制劑在mCRPC伴HRD患者中具有持久的抗腫瘤活性，特別是BRCA改變的患者能更多獲益[28, 29]。相關的Ⅲ期研究正在開展?？梢钥吹?，預處理后的mCRPC伴BRCA/HRD改變患者在接受PARP抑制劑治療時獲益顯著，而mCRPC中占比更高的非BRCA/HRD改變患者卻難以獲得相應治療機會，且基因組檢測因技術和費用問題還難以推廣，聯合療法能否讓PARP抑制劑更具普適性可能是今后的研究方向。

七、AKT抑制劑及其他潛在藥物

1.AKT抑制劑：Pembrolizumab和PARP抑制劑用于治療前列腺癌生物學標志物陽性亞組的批準擴大了基因組檢測的作用?；诨蚪M生物學標志物的前列腺癌分子分層來指導治療選擇推動著精準醫(yī)療的發(fā)展。PTEN基因是mCRPC中常見丟失的腫瘤抑制基因，PTEN失活會觸發(fā)PI3K/Akt信號通路的激活，導致腫瘤的生長繁殖，預后較差。同時，PI3K/Akt信號通路與AR通路間存在相互串擾，可能會導致抗雄激素療法的治療抵抗[30]。Ipatasertib是一種口服的Akt抑制劑，可通過阻斷PI3K/Akt信號通路用于治療PTEN缺失的mCRPC患者。Sweeney等[31]報道了Ipatasertib聯合醋酸阿比特龍治療無或輕微癥狀、未接受治療的mCRPC患者的研究結果，進一步按PTEN丟失進行亞組分層，主要終點是PFS。在PTEN缺失亞組中，Ipatasertib的中位PFS顯著長于安慰劑組(18.5個月vs 16.5個月，P<0.05)，而總人群中未觀察到(19.2個月vs 16.6個月，P>0.01)。然而無論是否伴有PTEN缺失，Akt抑制劑與影像學的高反應率、PSA高反應率、PSA進展時間延長有著更密切的關系。安全性上，Ipatasertib組40%出現嚴重不良事件，導致21%的患者停止治療。雖然該研究未揭示Ipatasertib在總體人群中益處，但它證實了Akt抑制劑聯合雄激素受體通路阻滯劑可明顯降低PTEN缺失患者的影像學疾病進展或死亡的風險。此外試驗數據尚不成熟，總體生存益處等結果尚未可知，該試驗還將繼續(xù)進行。

2.其他潛在藥物：(1)肽類藥物：血管生成在腫瘤的發(fā)展、轉移中起重要作用。整合素是一種血管生成組織標志物，在腫瘤血管中過度表達，參與前列腺癌等實體腫瘤中信號傳遞、黏附侵襲、血管形成等生物行為，與癌細胞的浸潤轉移密切相關。RGD肽序列可高親和力結合整合素，有效促進細胞的黏附聚集作用。內皮抑素對腫瘤血管生成具有強大抑制作用，其N末端的27個氨基酸具備和全長相當的抗腫瘤活性。由RGDRGD六肽融合內皮抑素N末端殘基而得PEP06多肽30是一種新型多肽藥物，已被證實可通過減少整合素的表達抑制口腔鱗癌細胞的遷移、侵襲[32]。此外，我國自主研發(fā)的HYD-PEP06抗腫瘤多肽藥物Ⅰ期臨床試驗正在開展，旨在探索該藥在晚期實體瘤患者中單次給藥及多次給藥的耐受性和安全性。(2)EZH2抑制劑：EZH2是一種組蛋白甲基轉移酶，通過甲基化組蛋白誘導靶基因的轉錄沉默。EZH2過表達與包括前列腺癌在內的多種實體瘤的疾病進展和較差預后相關。有研究表明，靶向EZH2可抑制腫瘤的生長、治療耐藥性或轉移[33]。一些新型EZH2抑制劑正在mCRPC和其他晚期惡性腫瘤中進行療效評估，如PF-06821497、Tazemetostat、CPI-0209、HH-2853等。

綜上所述，近年來mCRPC的治療領域發(fā)生了巨大變化。醋酸阿比特龍、恩扎盧胺、多西他賽、Ra-223等延長患者生存期的藥物陸續(xù)用于臨床，免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、Akt抑制劑等也在研究中初顯療效。盡管藥物選擇逐漸增多，但mCRPC的治療仍是難點。用藥時機、藥物的選擇和順序以及聯合方案等是晚期前列腺癌治療的研究熱點。個體化治療是未來的發(fā)展趨勢，如何根據患者臨床特征或基因特征選擇最優(yōu)的單一療法或組合方案，需要進一步的研究和探索。對mCRPC發(fā)病機制的深入研究和臨床試驗開展有望使mCRPC患者獲得更大的受益。