維藥新藥治療帶狀皰疹臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木，斯拉甫?艾白，王平山，吐爾遜?烏甫爾，玉蘇甫?買提努爾，莫合買提?烏斯曼，張宏，吐爾洪?阿西木，熱甫哈提?賽買提，白連省，李金鳳，阿布都吉力力?阿布都艾尼，李治建，李攻戍，劉炳林，裴小靜，周貝

1.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100045

標準與規(guī)范

維藥新藥治療帶狀皰疹臨床研究指導原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木1，斯拉甫?艾白2，王平山3，吐爾遜?烏甫爾1，玉蘇甫?買提努爾1，莫合買提?烏斯曼3，張宏3，吐爾洪?阿西木1，熱甫哈提?賽買提1，白連省3，李金鳳3，阿布都吉力力?阿布都艾尼2，李治建2，李攻戍4，劉炳林4，裴小靜4，周貝4

1.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830049；2.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，新疆 烏魯木齊 830049；3.新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，新疆 烏魯木齊 830002；4.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100045

本研究針對帶狀皰疹維醫(yī)診療方案進行多中心臨床病歷回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學、療效評價、護理學資料等信息，進行整理研究，歸納分析其主癥和次癥表現(xiàn)，將帶狀皰疹分為異常血液質型帶狀皰疹、異常膽液質型帶狀皰疹、異常黑膽質型帶狀皰疹共3型，建立帶狀皰疹的維醫(yī)辨證分型標準，并對皮疹停發(fā)時間、皮疹干涸結痂時間、疼痛開始緩解時間、完全止痛時間、疼痛反彈發(fā)生率、后遺神經(jīng)痛發(fā)生率、后遺神經(jīng)痛痊愈時間進行評價，通過患者維醫(yī)證候及生活質量的改善，觀察其內環(huán)境的變化，建立帶狀皰疹的病證結合療效判定標準。在此基礎上，按照國家新藥評審的技術要求和程序，研究制定維藥新藥治療帶狀皰疹的臨床研究指導原則（草案）。

帶狀皰疹；維醫(yī)藥；臨床研究指導原則

帶狀皰疹病毒（VZV）初次感染引起水痘，愈合后殘留的病毒潛伏于脊神經(jīng)后根及顱神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)中，當VZV特異性的細胞免疫下降時，病毒重新復活而發(fā)生帶狀皰疹。帶狀皰疹發(fā)病的基本特點是：隨著年齡的增加以及疾病、藥物等對細胞免疫的損害，其發(fā)病率呈顯著增長趨勢。此病維吾爾醫(yī)學稱為“奈木拉”（NAMLA），機體的自然力和免疫力下降是帶狀皰疹發(fā)生和發(fā)展的主要原因。維醫(yī)藥治療帶狀皰疹有其特色優(yōu)勢，長期臨床實踐積累了豐富的實踐經(jīng)驗和成果，形成了較成熟的治療方法及技術[1-3]。本課題組針對帶狀皰疹維醫(yī)診療方案進行了多中心臨床病歷回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學等信息，進行整理研究分析，制訂本指導原則。

1 臨床試驗設計

新藥臨床試驗的主要目的是探索或確認新藥對目標適應癥人群的安全性和有效性。在帶狀瘡疹的臨床試驗研究中，應關注藥物臨床試驗目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標、安全性研究與評價以及統(tǒng)計學要求等問題。研究者應根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)與技術要求，結合試驗藥物的維醫(yī)組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的。根據(jù)試驗目的，依據(jù)臨床研究一般原則，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。

2 臨床定位

3 診斷標準

3.1 西醫(yī)診斷標準

參照中華醫(yī)學會《臨床診療指南·皮膚病與性病分冊》[4]。帶狀皰疹的癥狀和體征非常有特點，足以作出準確的臨床診斷。一旦看到不對稱皮區(qū)的皮疹和簇集的水皰即可診斷為帶狀皰疹。其他臨床診斷要點包括：發(fā)疹前有全身不適、乏力等前驅癥狀；患處有神經(jīng)痛、皮膚感覺過敏等；皮疹按神經(jīng)支配區(qū)域分布；呈單側性、不過軀體中線；病程有自限性，約2～3周，愈后可有色素改變或瘢痕。

具體診斷標準如下：①在將要發(fā)生皮損的部位常常先有神經(jīng)痛、癢感或皮膚感覺過敏，少數(shù)患者先有皮損而后有痛或癢感。②損害為在炎性紅斑上發(fā)生成群的綠豆大小水皰，也可發(fā)生丘疹、大皰或血皰甚至壞死，各群之間皮膚正常。③皮損常沿外周神經(jīng)在身體的一側呈帶狀分布，一般不超過中線，以肋間神經(jīng)、三叉神經(jīng)、上肢臂叢神經(jīng)和下肢坐骨神經(jīng)支配區(qū)域為常見。極少數(shù)呈雙側分布或全身泛發(fā)性，預示病情兇險。④局部淋巴結腫大、有壓痛。有時伴發(fā)熱、頭痛等全身癥狀。⑤累及三叉神經(jīng)眼支的可出現(xiàn)角膜炎、結膜炎、全眼球炎等。⑥皮損病程2～3周，能自愈，愈后極少復發(fā)。⑦神經(jīng)痛是本病的特征之一，老年患者常疼痛劇烈，有時皮損已完全消退，而后遺神經(jīng)痛可持續(xù)數(shù)月至年余，老年患者尤為突出。

3.2 維醫(yī)證候診斷標準

參照維吾爾醫(yī)專科學校教材《皮膚病學》（第二版）[5]、《中國醫(yī)學百科全書·維吾爾醫(yī)學》[6]。

3.2.1 異常血液質型 主癥：疼痛，出皰疹。次癥：疲倦嗜睡，反應遲緩，皮膚潮濕，自感內熱，咽部充血、口感甜味，尿量增多，患處燒痛，皰疹周圍發(fā)紅，表面光滑像珍珠一樣，底面堅硬。舌象：舌質寬厚、舌尖顯紅、苔薄灰白。脈象：寬、粗。

11月29日，隨著"海巡10481”"海巡10981”兩艘內河35米級巡邏船在桂平海事處躉船碼頭簽署交船協(xié)議，梧州、貴港、南寧、百色等4個海事局已全部配備35米級及以上等級海事巡邏船，西江航運干線廣西段全面進入大船監(jiān)管時代。

3.2.2 異常膽液質型 主癥：疼痛，出皰疹。次癥：面色潮黃，急躁易怒，自感微熱，喜冷飲食，口苦舌干，小便赤黃，皮膚粗燥、瘙癢、角化、皸裂，膚色黯淡無華。發(fā)病多在春季，皮損常與神經(jīng)分布和精神因素有關。患處略燒痛，皰疹周圍淡紅，表面光滑像珍珠一樣，底面堅硬。疼痛減輕或穩(wěn)定。舌象：舌質偏紅、苔紅顯黃。脈象：細、快、不齊。

3.2.3 異常黑膽質型 主癥：疼痛，出皰疹。次癥：發(fā)病緩慢，皮損邊界清楚、黯紅色，鞏膜偏銀色，尿色偏藍，大便硬，老年人多見，患處略燒痛，皰疹周圍黯紅，表面光滑像珍珠一樣，底面堅硬。疼痛夜間加重，易留后遺癥。舌象：苔藍偏白。脈象：細、緩。

3.3 量化標準

3.3.1 丘皰疹/水皰、疼痛評價 參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標準《中醫(yī)病證診斷療效標準》中的帶狀皰疹（蛇串瘡）診療方案[7]。

3.3.1.1 時間指標 新丘皰疹/水皰停止出現(xiàn)時間（無新水皰出現(xiàn)的時間）、丘皰疹/水皰完全消退時間、開始結痂時間、全部結痂時間、開始脫痂時間、全部脫痂時間、疼痛開始減輕時間、疼痛完全消失時間。

3.3.1.2 癥狀指標 ①丘皰疹/水皰。0分：無丘皰疹/水皰；1分：丘皰疹/水皰＜25個；2分：丘皰疹/水皰25～50個；3分：丘皰疹/水皰＞50個。②糜爛。0分：無糜爛；1分：1～3處糜爛，或糜爛直徑＜5 mm；2分：4～6處糜爛，或糜爛直徑5～10 mm，中度滲出；3分：＞6處糜爛，或糜爛直徑＞10 mm，重度滲出。③紅斑/水腫。0分：正常膚色；1分：皮膚淡紅；2分：皮膚潮紅，中度腫脹；3分：明顯的潮紅、腫脹。④疼痛程度。采用視覺模擬尺度評分法（visual analogue scale，VAS），即以長度為10 cm的標尺（0～10每1 cm代表1分，0為無痛，10為劇痛）兩端分別代表最好和最差，讓患者取最能代表其疼痛程度的位置，醫(yī)生讀出分數(shù)。

3.3.2 維醫(yī)證候評價 以治療前后維醫(yī)證候、癥狀轉化指數(shù)，評價其辨證分型及患者內環(huán)境的變化情況。

4 納入標準

①臨床診斷明確者；②與本文所制定的診斷標準一致者；③連續(xù)配合本課題治療且資料完整者；④病程不超過15日者；⑤簽署進入研究知情同意書。

5 排除標準

①與本文采用的診斷標準不相符者；②年齡超過70歲的年老患者及妊娠期或哺乳期的婦女；③患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淋巴瘤、白血病、艾滋病、心腦血管等疾病者；④未按規(guī)定治療或資料不全等影響療效和安全性判斷者；⑤在治療期間私自采取其他方法治療的患者，嚴重暈針及病灶部位有感染、潰瘍者；⑥過敏體質和對多種藥物過敏者。

6 剔除脫落標準

按照療程規(guī)范治療、依從性差者；自行要求中斷治療者；治療過程中同時合并其他系統(tǒng)疾病（非帶狀皰疹并發(fā)癥）者；治療期間因藥物不良反應不能耐受中途退出者。試驗中出現(xiàn)嚴重的不良事件的，應及時終止試驗，并按相關管理規(guī)定上報。

7 對照藥選擇原則

對照藥必須是公認安全有效的法定藥物。對照藥主要根據(jù)受試藥物臨床試驗的目的以及目標適應癥進行選擇。以“證”為臨床定位，要選擇符合維醫(yī)辨證論治的維藥，考慮調理劑或成熟劑和清除劑，即在調理劑法或成熟和清除療法的基礎上進行受試藥物與對照藥的可比性研究。以“病”為目標適應癥的患者，應考慮受試藥物與對照藥在功能與主治上的可比性，可選擇化學藥或中藥作為對照。在雙盲試驗中陽性對照藥與受試藥物在形、味等方面差異較大時，可采取雙模擬方法進行雙盲設計。

8 療程與觀察時間

建議療程為15日。根據(jù)臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程和觀察時點。

9 合并用藥

以“病”為目標適應癥的臨床試驗禁止加用其他治療本病的藥品。以“證”為臨床定位的臨床試驗，按照維醫(yī)辨證論治理論，考慮合并用藥，規(guī)定成熟劑和清除劑合并用藥治療方案。同時應記錄患者在受試期間合并使用的任何藥物，將藥物名稱、適應癥、用藥途徑、劑量、開始和終止服藥時間詳細記錄在病例表格中。

10 觀測指標與觀察時點

10.1 安全性觀測指標

包括一般狀況，生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。每個試驗均應根據(jù)試驗藥物作用特點、臨床前毒理試驗結果、可能出現(xiàn)的不良反應的臨床表現(xiàn)、檢測指標異常、嚴重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標，以便客觀評價其安全性。試驗過程中應加強對受試者的保護，若出現(xiàn)不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因，并合理地報告不良反應。應根據(jù)試驗目的不同，設計觀測時點。本病外用藥物較多，注意外用制劑常見的不良反應，包括原發(fā)刺激性不良反應、變態(tài)反應性不良反應和毒性不良反應等。

10.2 療效性觀測指標

皮疹停發(fā)時間、皮疹干涸結痂時間、疼痛開始緩解時間、完全止痛時間、疼痛反彈發(fā)生率、后遺神經(jīng)痛發(fā)生率、后遺神經(jīng)痛痊愈時間。

10.3 觀察時點

①一般記錄項目、生物學指標、診斷指標、病情程度、伴隨疾病于研究前記錄1次。②安全性觀測指標于治療前、治療期間、治療后各記錄1次。③分別于治療開始后第4、7、10、15日觀察療效及不良反應，并在療程結束后第30、60、90日分別電話隨訪或門診隨訪患者后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率及恢復情況。

11 療效與安全性評價

11.1 療效標準

11.1.1 綜合療效 痊愈：皮疹完全消退、疼痛完全消失、無后遺神經(jīng)痛；顯效：皮疹消退60%以上，疼痛明顯減輕；有效：皮疹消退20%以上，疼痛有一定減輕；無效：皮疹消退不足20%或出現(xiàn)新發(fā)皮疹，疼痛無緩解或者加劇。后遺神經(jīng)痛：帶狀皰疹患者皰疹消退后仍有神經(jīng)痛或皰疹發(fā)生后局部疼痛持續(xù)1個月以上?？傆行剩?）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）÷治療例數(shù)×100%。

11.1.2 維醫(yī)證候療效 痊愈：維醫(yī)臨床癥狀、體征消失；顯效：維醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善（治療后癥狀百分比較治療前減少50%）；有效：維醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉（治療后癥狀百分比較治療前減少10%）；無效：維醫(yī)臨床癥狀、體征無明顯改善（治療后癥狀百分比較治療前減少不到10%）。

11.2 安全性分析

采用卡方檢驗或Fisher精確概率法計算不良事件發(fā)生率，并列表描述本次試驗所發(fā)生的不良事件；列表顯示實驗室檢驗結果在試驗前后正常/異常的變化情況及研究結束時實驗室結果異常且有臨床意義者清單。

[1] 古再努爾?庫爾班,古麗努爾?買買提.維吾爾醫(yī)治療37例帶狀皰疹的臨床觀察[J].中國民族醫(yī)藥雜志,2010,16(9)：33-34.

[2] 伊合帕爾?木拉提,艾合買提?買買提,米熱古麗?卡米力.維吾爾醫(yī)治療帶狀皰疹32例臨床觀察[J].中國民族醫(yī)藥雜志,2005,11(z1)：37.

[3] 張伊平,孫紅紅.復方甘草酸苷聯(lián)合百癬夏塔熱片治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛62例臨床觀察[J].新疆醫(yī)學,2012,42(12)：54-55.

[4] 中華醫(yī)學會.臨床診療指南：皮膚病與性病分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社,2010：2-4.

[5] 吐爾遜?烏甫爾.維吾爾醫(yī)高等?？茖W校教材：皮膚病學[M].2版.烏魯木齊：新疆人民衛(wèi)生出版社,2005：3.

[6] 《中國醫(yī)學百科全書》編輯委員會.中國醫(yī)學百科全書：維吾爾醫(yī)學[M].上海：上?？茖W技術出版社,2005：52-53.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準 ZY/T001.2－94[S].南京：南京大學出版社,1994：112-116.

Clinical Research Guidelines for Treatment of Shingles with New Uyghur Medicine (Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Tuerxun Wufuer1, Yusufu Maitinuer1, Muhamaiti Wusiman3, ZHANG Hong3, Tuerhong Aximu1, Refuhati Saimaiti1, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, Abudujilili Abuduaini2, LI Zhi-jian2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4(1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

This research conducted retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of shingles, and collected information about demography, diagnostics, and therapeutics, efficacy evaluation and nursing to conclude and analyze the main syndromes and sub-disease performance. Shingles was divided into 3 types in Uyghur Medicine field: abnormal blood type shingles, abnormal bile liquid type shingles, and abnormal black choledochal type shingles. Uighur Medicine syndrome type standards of shingles were established. Rash suspended time, rash dry scab time, the pain start to ease time interval, time completely pain, pain bounce rate, the incidence of postherpetic neuralgia, and PHN recovery time were evaluated. Disease and syndrome clinical criteria of shingles were established by evaluating Uygur Medical symptoms improvement, improvement of patients’ life quality and the changes in patients’ internal environment. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, the research developed clinical research guidelines for the treatment of shingles with new Uyghur Medicine (draft).

shingles; Uyghur Medicine; clinical research guidelines

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.001

R291.5；275.921.2

A

1005-5304(2017)01-0001-04

2016-06-16；編輯：陳靜）

新疆維吾爾自治區(qū)科技計劃項目（201333101）

斯拉甫?艾白，E-mail：aibai@263.net