高分子材料對藥物晶型的影響的研究進(jìn)展

邵瑩華，施湘君

（浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

高分子材料對藥物晶型的影響的研究進(jìn)展

邵瑩華，施湘君*

（浙江工業(yè)大學(xué)長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心，浙江杭州310014）

藥物晶型的不同，會(huì)影響藥物的溶解度、溶出度、穩(wěn)定性以及生物利用度等。改變藥物晶型的方法一般有溶劑結(jié)晶,高分子材料誘導(dǎo)結(jié)晶，溫度等。高分子材料的誘導(dǎo)為藥物晶型的改變提供了一種新的思路和手段。綜述了高分子材料對藥物晶型的影響及特點(diǎn)。

多晶型；高分子材料；物化性質(zhì)

0 前言

隨著醫(yī)藥化工行業(yè)的迅速發(fā)展，對藥物的研究不單單局限于新藥的發(fā)現(xiàn)，藥物的晶型越來越受到人們的關(guān)注。分子結(jié)構(gòu)相同但晶型不同時(shí)，可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化學(xué)物理穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、顏色、可濾性、密度和流動(dòng)性。

藥物晶型的變化受多種因素影響，如溫度、過飽和度、冷卻速率、壓力、添加物、機(jī)械研磨等。迄今，眾多學(xué)者致力于對這些因素的控制研究，并取得了重大進(jìn)展。在20世紀(jì)60年代，科學(xué)家首次預(yù)測了藥物阿司匹林存在第二種晶型Form II[1]，在進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)后，結(jié)果表明服用II晶型的阿司匹林后的血藥濃度比I型高70%[2]?？梢?，藥物多晶型對生物利用度的影響在60年代就引起了人們的重視。到2005年，Vishweshwar等人[3]通過X-單晶衍射證實(shí)了晶型Form II。隨后Varughese等人[4]將阿司匹林晶型Form II進(jìn)行機(jī)械研磨，并用X粉末衍射儀觀測晶體的變化，發(fā)現(xiàn)阿司匹林的亞穩(wěn)晶型Form II可在機(jī)械研磨的條件下，轉(zhuǎn)變?yōu)镕orm I，實(shí)現(xiàn)兩種晶型間的相互轉(zhuǎn)化。這段研究歷程，從晶型的發(fā)現(xiàn)，晶型的證實(shí)，到最后通過控制條件來改變晶型，反映了未來研究的趨勢。

晶型的篩選通常采用高通量篩選，一般方法有晶漿法、揮發(fā)結(jié)晶法、冷卻結(jié)晶法、研磨轉(zhuǎn)晶法、熔融冷卻法等。當(dāng)這些方法都無法得到理想的晶型時(shí)，則可以考慮添加高分子材料來控制晶體的生長。

高分子材料對于物質(zhì)晶體的控制是非常有效的，高分子材料的添加不同于異相成核，不同的高分子材料具有不同的特殊結(jié)構(gòu)，用于控制物質(zhì)晶型的機(jī)理也千變?nèi)f化，通過高分子，或許可以解決醫(yī)藥行業(yè)中藥物晶型難以控制的問題，值得不斷地深入研究探索。

1 高分子材料影響藥物晶型特點(diǎn)

總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道，高分子材料用于藥物晶型控制有如下幾個(gè)特點(diǎn)：

（1）與傳統(tǒng)晶型轉(zhuǎn)化方法相比，運(yùn)用高分子材料控制晶型，靈活度和選擇性較高，在有效控制溶劑和溫度條件下，通過改變高分子材料的種類即可制備出不同的藥物晶型。而一般的溶劑結(jié)晶方法條件控制較多，選擇性較低。通過高分子材料誘導(dǎo)，不僅能制備穩(wěn)定晶型，還能制備亞穩(wěn)晶型，一般情況下，亞穩(wěn)晶型的生物利用度、溶解度等比穩(wěn)定晶型好，穩(wěn)定性又優(yōu)越于無定型藥物。

2002年，Lang M D等[5]報(bào)道了使用高分子材料控制藥物對乙酰氨基酚的晶型，在高聚物等規(guī)聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯等誘導(dǎo)下，對乙酰氨基酚形成晶型Form II；而在丙酸纖維素作用下，則形成Form I。其中Form I比Form II穩(wěn)定，但Form II的生物利用度較高。因此，通過篩選合適的高分子材料，即可制備生物利用度較高的亞穩(wěn)晶型；而傳統(tǒng)方法制備對乙酰氨基酚晶型Form II是在對乙酰氨基酚溶液中加入Form II晶種，對條件的控制較為嚴(yán)格，溫度等環(huán)境的變化極有可能影響最后的晶型。

2006年，Sonoda等人[6]報(bào)道了關(guān)于藥物甲苯磺丁脲的選擇結(jié)晶，在DM-β-CD的存在下，其亞穩(wěn)型Form IV可以在水溶液中形成，若不加DM-β-CD，則生成穩(wěn)定晶型Form I。在上述晶型中，F(xiàn)orm IV的生物利用度最高[7]，為藥物甲苯磺丁脲的生產(chǎn)提供了借鑒。

（2）運(yùn)用高分子材料，可制備新的藥物晶型劑型，如制備微粉，可進(jìn)行肺部吸入給藥，改變藥物的給藥途徑，增加了藥物的使用范圍。傳統(tǒng)制備藥物微粉的方法一般通過研磨制備或驟冷結(jié)晶。在生產(chǎn)過程中，大批量的研磨，藥物的顆粒分布可能會(huì)不均勻，同時(shí)，還會(huì)造成藥物晶型的改變，影響藥物療效；而使用高濃度溶液驟冷方法，操作相對復(fù)雜，且存在藥物晶型不純的情況。但如果使用高分子材料誘導(dǎo)的方法，則可以有效解決上述問題；同時(shí)，在微粉化制備藥物粉晶時(shí)，高分子材料的加入還可以改善藥物微粉的穩(wěn)定性、顆粒大小分布等。

2014年，Reis等[8]將羥丙甲纖維素加入撲熱息痛溶液中，制備撲熱息痛微粉，可用于肺部吸入給藥，增加了撲熱息痛的給藥途徑。羥丙甲纖維素的加入，可抑制撲熱息痛晶核的形成，從而使藥物處于微粉狀。實(shí)驗(yàn)在恒溫下進(jìn)行，藥物顆粒的粒度分布較好。隨著醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的需要，肺部吸入給藥越來越受到人們的重視，上述方法對未來直接制備肺部吸入式藥粉提供了重要的借鑒。

Bhakay等[9]用機(jī)械研磨濕磨法進(jìn)行藥物的微粉化，發(fā)現(xiàn)不同高分子材料的加入，會(huì)對最后的研磨產(chǎn)物產(chǎn)生一定的影響，能使研磨過程中藥物保持穩(wěn)定，優(yōu)化顆粒大小分布。如實(shí)驗(yàn)中藥物非諾貝特的微粉化，未加入高分子材料時(shí)，研磨后微粒大小為28.56±15.34μm，而加入HPMC HMW后進(jìn)行研磨，研磨后顆粒大小為3.37± 2.48μm，效果非常明顯。

（3）高分子材料的應(yīng)用可以改善藥物晶型的穩(wěn)定性。如有些藥用晶型會(huì)在環(huán)境中自發(fā)地轉(zhuǎn)為活性較低的晶型，影響藥物的療效，應(yīng)采取措施對晶型進(jìn)行控制，一般的方法為改變藥物的制劑種類、包裝方式、貯存條件等，但這些方法存在一定的缺陷，如制劑的改變需花費(fèi)大量的資金研究，并且會(huì)影響藥物的生物利用度等。而使用高分子材料，則可有效避免這些缺陷。如藥物磺胺甲口唑的藥用I晶型在水混懸劑中易轉(zhuǎn)為III型，若使用高分子材料PVP，可以抑制其轉(zhuǎn)晶，使其晶體保持在I晶型[10-11]。

（4）運(yùn)用高分子材料誘導(dǎo)結(jié)晶，可形成新的藥物晶型。藥物晶型的研究是不斷發(fā)展的，若能發(fā)現(xiàn)一種生物利用度、穩(wěn)定性等方面都更優(yōu)越的新晶型，將對該藥物的專利保護(hù)產(chǎn)生巨大的影響。對原研廠家而言，藥物新晶型的發(fā)現(xiàn)可延長原研藥的專利壽命；對仿制藥廠家而言，則可突破原研廠家的專利壁壘，產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

Lang M D等通過高分子材料，制備出藥物卡馬西平的第四種晶型Form IV[12]，2008年，Lopez-Mejias等[13]用高分子誘導(dǎo)結(jié)晶的方法，用非極性芳香聚合物誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)了托芬那酸的三種新晶型。

由以上可見，高分子材料誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變是切實(shí)可行的，其作用機(jī)制主要由高分子材料的結(jié)構(gòu)所決定。

2 總結(jié)與展望

對于高分子材料誘導(dǎo)結(jié)晶而言，由于高分子材料結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，不同的高分子材料具有不同的特殊結(jié)構(gòu)，能與藥物分子間產(chǎn)生作用，通常某種高分子材料可使某種藥物形成特定的一種晶型，選擇性較高。以高分子材料結(jié)構(gòu)差異為突破口，由于藥物分子運(yùn)動(dòng)排列產(chǎn)生變化，使藥物能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變，從而開發(fā)藥物新晶型，具有高效、快速、污染小的優(yōu)勢，符合了“綠色化學(xué)”以及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的要求，拓展了高分子材料學(xué)在藥物晶型研究中的應(yīng)用。

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A Review of Drug Polymorphism Affected by Polymer Material

SHAO Ying-hua,SHIXiang-jun*
（Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals，Zhejiang University of Technology,Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including drug product stability,dissolution,and bioavailability.Crystal form transformation can be induced by several process parameters,such as solvent,additives,temperature and etc.The polymer material induced drug polymorphism transition is a kind of effective means to solve the problem of the difficult control of drug crystal.This review summarizedpolymorphsaffectedbypolymers.

polymorph;polymer material;physicochemical properties

1006-4184（2017）8-0008-03

大連化物所單原子催化劑研究取得新進(jìn)展

10.1021/jacs.7b05130）。

2017-02-22

邵瑩華（1991-），男，碩士研究生，主要從事藥物晶型的研究。E-mail:syh19910324@163.com。

施湘君，主要從事藥物及中間體的合成，E-mail：shixj@zjut.edu.cn。

近日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所航天催化與新材料研究中心張濤院士和王愛琴研究員團(tuán)隊(duì)在單原子催化劑研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，制備出單原子分散的Fe-N-C催化劑，并將其應(yīng)用于C-H鍵選擇性氧化反應(yīng)中獲得了優(yōu)異的活性和選擇性。特別是利用包括X射線吸收光譜和穆斯堡爾譜在內(nèi)的多種表征技術(shù)，首次證明了中自旋Fe-N5結(jié)構(gòu)具有最高的催化活性。相關(guān)結(jié)果以全文形式發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)志》（J.Am.Chem.Soc.,

（來源：http://www.dicp.cas.cn/xwzx/kjdt/201708/t20170803_4839266.html）