子宮肌瘤與不孕癥的新概念及最新藥物治療

崔冠濠

臺灣高雄榮民總醫(yī)院婦女醫(yī)學部生殖醫(yī)學中心

·專家筆壇·

子宮肌瘤與不孕癥的新概念及最新藥物治療

崔冠濠

臺灣高雄榮民總醫(yī)院婦女醫(yī)學部生殖醫(yī)學中心

1 子宮肌瘤與不孕癥

1.1子宮肌瘤的形成

子宮肌瘤為婦女最常見的盆腔腫瘤，目前認為其形成的機制與雌激素和孕激素的刺激有關(guān)。正常子宮肌層干細胞受雌激素及孕激素的刺激會形成正常的子宮肌層細胞。然而，因為本身基因突變或環(huán)境因素的影響，導致子宮肌層干細胞基因變化及表觀遺傳改變，子宮肌層干細胞受雌激素及孕激素的刺激，不是朝正常肌肉細胞的方向分化，而是形成了肌瘤[1-2]。

1.2子宮肌瘤導致不孕的機制

子宮肌瘤可影響生育，引起不孕、流產(chǎn)和不良妊娠結(jié)果。子宮肌瘤可通過7種途徑導致不孕[3-7]：①造成子宮腔解剖構(gòu)造的扭曲；②影響子宮內(nèi)膜，減少著床的黏著因子、生長因子的表達，造成子宮內(nèi)膜容受性降低；③引起炎癥反應(yīng)，造成慢性子宮內(nèi)膜炎癥；④影響子宮收縮，造成子宮異常收縮；⑤影響血管新生，造成子宮血流異常；⑥造成輸卵管的扭曲或阻塞；⑦干擾正常內(nèi)分泌功能。

1.3子宮肌瘤對妊娠的影響

研究顯示，子宮黏膜下肌瘤導致妊娠率、著床率和活產(chǎn)率明顯降低，流產(chǎn)率明顯增加[8-9]。直徑>3cm的子宮肌層肌瘤，即使未導致子宮腔扭曲變形，也會造成妊娠率和活產(chǎn)率明顯下降[10-13]。而子宮漿膜下肌瘤則不會影響妊娠率和活產(chǎn)率[14-15]。

子宮肌瘤切除術(shù)除了恢復子宮解剖學結(jié)構(gòu)外，還使重要的著床因子HOXA-10、HOXA-11的表現(xiàn)明顯增加，從而增加子宮內(nèi)膜容受性[16]。研究顯示，子宮肌瘤切除后，子宮蠕動頻率由每3min平均4次降至0.5次，降低了子宮的異常收縮[17-19]。因此，切除子宮肌瘤應(yīng)能增加妊娠率，但這是對子宮黏膜下肌瘤而言，對于子宮肌層肌瘤， 有些研究認為切除子宮肌層肌瘤可增加妊娠率[20]，而有些研究則不這么認為[9]。2016年Zepiridis等[21]提出，子宮肌層肌瘤若≥4cm，切除后可增加妊娠率，若肌瘤<4cm，切除后對妊娠的影響不明確。

1.4子宮肌瘤切除術(shù)適應(yīng)證-不孕癥的觀點

子宮黏膜下肌瘤對于妊娠的影響較大，可降低70%以上的妊娠率[22]。切除子宮黏膜下肌瘤后明顯改善生殖預后和胚胎移植(ET)的妊娠率，故若發(fā)現(xiàn)必須切除。至于子宮肌層肌瘤>3cm僅降低約30%的妊娠率[22]，因此，一般不會立即切除子宮肌層肌瘤，若是多次ET失敗或多次流產(chǎn)，才考慮將其切除。

2 子宮肌瘤的最新藥物治療

雌激素及孕激素在促使肌瘤生長的過程中扮演著重要的角色。2013年Bulun[1]指出，雌激素只起輔助作用，其促使產(chǎn)生更多的孕激素受體，而孕激素起主要作用，孕激素作用于孕激素受體可促使肌瘤細胞增生并抑制其凋亡，且能增加細胞外基質(zhì)的形成，進而促使肌瘤的生長。子宮肌瘤最新的治療藥物為選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑 (SPRMs)，選擇性系指其作用有組織特異性，在不同的組織有不同的作用，可能是激動劑、拮抗劑或混合型激動-拮抗劑的作用。起什么作用則根據(jù)組織中與其一起作用的因子是共同活化因子，還是共同抑制因子而定[23]。SPRMs具有抑制孕激素的作用，因此能有效控制肌瘤生長及減輕癥狀，RU486是世界上第一個SPRMs，經(jīng)過不斷地研發(fā)，目前最新的SPRMs為醋酸烏利司他(ulipristal acetate)。

2.1醋酸烏利司他的作用

醋酸烏利司他可直接作用于子宮肌瘤，具有拮抗孕激素受體的作用，因此，可抑制肌瘤細胞增生，促使肌瘤細胞凋亡，并減少細胞外基質(zhì)的形成，進而抑制肌瘤的生長。另外，醋酸烏利司他可扮演孕激素的作用，負反饋抑制下丘腦、垂體分泌卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)，進而降低雌激素，抑制排卵，孕激素產(chǎn)生也減少[24-25]。

2.2醋酸烏利司他的治療效果

醋酸烏利司他的治療效果主要來自PEARL I、II、III、IV期的研究，研究成果皆發(fā)表于國際權(quán)威性的雜志[26-29]。①對于經(jīng)血量的控制：使用1個療程(約3個月)，超過90%的患者獲得控制，約80%達無月經(jīng)，此效果與促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa) 相當。醋酸烏利司他的作用迅速，僅需7天即可控制經(jīng)血量，而GnRHa則需30天。②對于肌瘤大小的控制：使用1個療程(約3個月)，肌瘤體積可減少約38%，持續(xù)使用，肌瘤體積持續(xù)減少，2個療程可減少約54%的肌瘤體積，4個療程可減少約67%。

2.3醋酸烏利司他的應(yīng)用

醋酸烏利司他除能有效控制經(jīng)血量外，還能使肌瘤縮小并軟化。①用于肌瘤切除手術(shù)前：使肌瘤縮小，尤其是腹腔鏡或子宮鏡手術(shù)前，可縮短手術(shù)時間及減少出血；另外可軟化肌瘤，不論是剝離肌瘤，還是切削肌瘤都快速許多，大大提升手術(shù)的順暢程度。②用于ET療程前：超過3cm的子宮肌層肌瘤患者可在ET療程前使用，以減小肌瘤體積，增加ET成功率。

2.4醋酸烏利司他的副作用

醋酸烏利司他的副作用小，因副作用而停藥的比率低(<5%)[29]，常見的副作用包括頭痛、潮熱、腹痛、惡心等[26-27]，而潮熱發(fā)生的比率明顯比GnRHa少很多(26%比65%)[27]。醋酸烏利司他最引人注意的副作用是其會造成子宮內(nèi)膜變化，稱為孕激素受體調(diào)節(jié)相關(guān)子宮內(nèi)膜變化(PAECs)[30-31]，將近60%的患者會出現(xiàn)PAECs[26-27]。研究顯示，PAECs為良性且可逆的變化，停藥后數(shù)個月即可恢復[27-28]。

[1] Bulun SE. Uterine fibroids[J]. N Engl J Med, 2013,369:1344-1355.

[2] Yang Q, Mas A, Diamond MP,et al. The Mechanism and Function of Epigenetics in Uterine Leiomyoma Development[J]. Reprod Sci ,2016,23:163-175.

[3] Horne AW, Critchley HO. The effect of uterine fibroids on embryo implantation[J]. Semin Reprod Med ,2007,25:483-489.

[4] Khaund A, Lumsden MA. Impact of fibroids on reproductive function[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2008,22:749-760.

[5] Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive S. Myomas and reproductive function. Fertil Steril[J] 2008,90: 125-130.

[6] Yoshino O, Hayashi T, Osuga Y, et al. Decreased pregnancy rate is linked to abnormal uterine peristalsis caused by intramural fibroids[J]. Hum Reprod 2010,25:2475-2479.

[7] Rackow BW, Taylor HS. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity[J]. Fertil Steril ,2010,93:2027-2034.

[8] Klatsky PC, Tran ND, Caughey AB,et al. Fibroids and reproductive outcomes: a systematic literature review from conception to delivery[J]. Am J Obstet Gynecol ,2008,198:357-366.

[9] Pritts EA, Parker WH, Olive DL. Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence[J]. Fertil Steril, 2009,91:1215-1223.

[10] Sunkara SK, Khairy M, El-Toukhy T, et al. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod, 2010,25:418-429.

[11] Guven S, Kart C, Unsal MA,et al. Intramural leoimyoma without endometrial cavity distortion may negatively affect the ICSI - ET outcome[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2013,11:102.

[12] van der Veen F. Fibroids and IVF: retrospective studies or randomised clinical trials? BJOG ,2017,124:622.

[13] Yan L, Ding L, Li C,et al. Effect of fibroids not distorting the endometrial cavity on the outcome of in vitro fertilization treatment: a retrospective cohort study[J]. Fertil Steril, 2014,101:716-721.

[14] Kroon B, Johnson N, Chapman M, et al. Australasian CCEPoTeg. Fibroids in infertility--consensus statement from ACCEPT (Australasian CREI Consensus Expert Panel on Trial evidence). Aust N Z J Obstet Gynaecol ,2011,51:289-295.

[15] Somigliana E, Vercellini P, Daguati R, et al. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence[J]. Hum Reprod Update, 2007,13:465-476.

[16] Unlu C, Celik O, Celik N, et al. Expression of Endometrial Receptivity Genes Increase After Myomectomy of Intramural Leiomyomas not Distorting the Endometrial Cavity[J]. Reprod Sci ,2016,23:31-41.

[17] Yoshino O, Nishii O, Osuga Y, et al. Myomectomy decreases abnormal uterine peristalsis and increases pregnancy rate[J]. J Minim Invasive Gynecol ,2012,19:63-67.

[18] Shokeir TA. Hysteroscopic management in submucous fibroids to improve fertility[J]. Archives of gynecology and obstetrics, 2005,273:50-54.

[19] Bosteels J, Kasius J, Weyers S, et al. Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities[CD]. The Cochrane database of systematic reviews, 2015:CD009461.

[20] Bajekal N, Li TC. Fibroids, infertility and pregnancy wastage[J]. Hum Reprod Update, 2000,6:614-620.

[21] Zepiridis LI, Grimbizis GF, Tarlatzis BC. Infertility and uterine fibroids[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2016,34:66-73.

[22] Ezzati M, Norian JM, Segars JH. Management of uterine fibroids in the patient pursuing assisted reproductive technologies[J]. Womens Health (Lond), 2009,5:413-421.

[23] Chabbert-Buffet N, Pintiaux A, Bouchard P. The immninent dawn of SPRMs in obstetrics and gynecology[J]. Molecular and cellular endocrinology, 2012,358:232-243.

[24] Talaulikar VS, Manyonda I. Progesterone and progesterone receptor modulators in the management of symptomatic uterine fibroids[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2012,165:135-140.

[25] Donnez J, Dolmans MM. Uterine fibroid management: from the present to the future[J]. Hum Reprod Update, 2016,22:665-686.

[26] Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P, et al. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery[J]. N Engl J Med, 2012,366:409-420.

[27] Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F, et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids[J]. N Engl J Med ,2012,366:421-432.

[28] Donnez J, Vazquez F, Tomaszewski J, et al. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate[J]. Fertil Steril, 2014,101:1565-1573 ,1-18.

[29] Donnez J, Hudecek R, Donnez O, et al. Efficacy and safety of repeated use of ulipristal acetate in uterine fibroids[J]. Fertil Steril, 2015,103:519-527,3.

[30] Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators[J]. Mod Pathol, 2008,21:591-598.

[31] Horne FM, Blithe DL. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences[J]. Hum Reprod Update, 2007,13:567-580.

10.3969/j.issn.1004-8189.2017.07.001

2017-07-02

[責任編輯：張 璐]