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    體外診斷試劑臨床試驗的特點及管理對策探討

    2017-01-20 16:33:06張曉燕王學軍朱丹丹
    中國醫(yī)療設備 2017年10期
    關鍵詞:臨床試驗冷鏈醫(yī)療器械

    張曉燕,王學軍,朱丹丹

    內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 醫(yī)學工程處,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

    體外診斷試劑臨床試驗的特點及管理對策探討

    張曉燕,王學軍,朱丹丹

    內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 醫(yī)學工程處,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017

    本文就目前體外診斷試劑臨床試驗的特點:產(chǎn)品項目繁雜,樣本例數(shù)多、質控難度大,樣本及體外診斷試劑管理要求高,試驗過程及試驗人員的要求高等問題進行分析.就如何確保試驗結果的真實性、科學性和可靠性進行了體系建設的探討.

    體外診斷試劑;臨床試驗;冷鏈管理;質量控制

    引言

    體外診斷試劑是疾病診斷與治療的重要輔助手段之一,研制生產(chǎn)企業(yè)需對該產(chǎn)品的各項性能指標進行測定和評價,包括靈敏度、特異性、精密度及準確性等[1].而體外診斷試劑臨床試驗是指在相應的臨床環(huán)境中,對體外診斷試劑的臨床性能進行系統(tǒng)性研究[2].其目的在于:考查試驗用試劑盒與quot;金標準quot;或目前臨床普遍認為質量較好的已上市產(chǎn)品間的等效性,并評價試驗產(chǎn)品的臨床應用價值.

    目前,醫(yī)療器械臨床試驗機構仍無認證,申辦者仍需在經(jīng)國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生行政部門認定的藥物臨床試驗機構開展.而于2016年6月1日起施行的《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》中的第九十五條指出quot;本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑quot;,因此,體外診斷試劑臨床試驗仍需依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的相關要求開展.于2016年5月8日發(fā)布的《2016年醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查要點》《醫(yī)療器械臨床試驗檢查結果判定原則》等,也體現(xiàn)了對醫(yī)療器械監(jiān)督管理的高度重視.因此,本文就體外診斷試劑臨床試驗[3]的特點及管理對策進行探討.

    1 一般資料

    我院自2015年1月開始,體外診斷試劑的管理由藥學處交由醫(yī)學工程處,相關臨床試驗也交由醫(yī)學工程處.自2014年12月開展醫(yī)療器械臨床試驗至今,已完成的項目有5項(包括體外診斷試劑),正在進行的項目有4項,已通過立項未開展項目有5項.其中涉及到的3項體外診斷試劑臨床試驗均在檢驗科進行.

    2 我院體外診斷試劑臨床試驗的特點及存在問題

    我院體外診斷試劑臨床試驗的特點及存在問題主要有以下幾個方面.

    (1) 產(chǎn)品項目繁雜.除用于血源篩查的體外診斷試劑和采用放射性核素標記的體外診斷試劑按藥品管理外,其余部分均劃歸醫(yī)療器械管理[4].根據(jù)體外診斷試劑分類目錄中按醫(yī)療器械受理和審評的有7大類;根據(jù)產(chǎn)品風險程度的高低分為第三類、第二類和第一類產(chǎn)品;根據(jù)產(chǎn)品分類的5種情況為按品種、適用對象、標本類型、檢驗方法及檢測項目分類[5].我院檢驗科在用體外診斷試劑有1400多種,其中約90%為進口試劑.因此,臨床試驗前期需考察試驗用儀器設備、相關專業(yè)技術人員是否與對應產(chǎn)品項目的臨床試驗要求相吻合.試驗用體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱、規(guī)格及型號一定與檢驗報告、臨床試驗報告中的信息一致.

    (2)樣本例數(shù)多,質控難度大.根據(jù)體外診斷試劑臨床試驗樣本量要求,第三類產(chǎn)品臨床試驗的總樣本數(shù)至少1000例,第二類產(chǎn)品臨床試驗的總樣本數(shù)至少200例;考慮到樣本中被測量的分布,定量試驗產(chǎn)品中落在參考區(qū)間以外的比例應不低于試驗總量的30%,定性試驗產(chǎn)品中陽性樣本比例應不低于陽性、陰性及接近臨界樣本總數(shù)的30%.試驗中的所有臨床試驗數(shù)據(jù)均應由試驗操作者及復核者簽字.實驗室應有完善的室內(nèi)質控程序,并應優(yōu)先選擇連續(xù)兩年以上的室間質量評價相關專業(yè)結果合格的實驗室[6];科室質控員、機構質控員及監(jiān)查員對臨床試驗的整個過程進行監(jiān)督,保證數(shù)據(jù)的準確性和可重復性.

    (3)樣本及體外診斷試劑管理要求高.臨床試驗用樣本種類多,包括血液、羊水、胸水、組織切片等,不同的樣本其存儲條件不同.而我院涉及到的3項體外診斷試劑所用樣本均為血液,且為剩余血樣,不能及時檢測時需4℃~8℃低溫冷藏.試驗用樣本的來源、標號、保存、使用、留存及銷毀的各個環(huán)節(jié)均要有原始記錄.體外診斷試劑需遵循冷鏈管理,包括設施設備是否符合冷藏冷凍儲運過程中對溫度的要求,運輸方式及運輸過程中的溫度記錄等[7-9].因此,體外診斷試劑冷鏈管理[10]包括:隨貨同行單、運輸冷鏈記錄、物資簽收記錄單、存儲溫度記錄單等.

    (4)試驗過程及試驗人員的要求高.臨床試驗過程需嚴格遵循臨床試驗方案[11]、標準操作規(guī)程,不可依據(jù)個人工作習慣及日常工作等進行試驗.試驗相關人員在項目開展前均經(jīng)過臨床試驗質量管理規(guī)范(Good Clinical Practice,GCP)培訓,避免出現(xiàn)方案偏離及違背.申辦者應與臨床試驗工作人員進行預試驗,確保其已熟練掌握體外診斷試劑所用的儀器、操作方法及技術性能等.對病例報告表中的原始數(shù)據(jù)均可以可追溯,且保證溯源過程的簡單易行.

    3 體外診斷試劑臨床試驗的管理對策

    3.1 加強體外診斷試劑臨床試驗相關法律法規(guī)體系建設

    2007年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《體外診斷試劑注冊管理辦法》的試行辦法、組織制定了《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》及《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》.2014年對《體外診斷試劑注冊管理辦法》正式定稿,明確了體外診斷試劑的注冊流程:先注冊檢驗再臨床試驗,注冊審評期間開展質量體系審核.同時規(guī)定了哪些情況可以免于進行臨床試驗.于2007年4月28日發(fā)布實施的《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則(試行)》《體外診斷試劑質量管理體系考核實施規(guī)定(試行)》和《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質量管理體系考核評定標準(試行)》(國食藥監(jiān)械[2007]239號),對體外診斷試劑的生產(chǎn)及質量管理體系作了詳細的規(guī)定.其中《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則(試行)》要求大多數(shù)體外診斷試劑的生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)至少應在100000級凈化環(huán)境中進行操作.所以,全面、正確的理解相應法律法規(guī)、制度,建立行而有效的監(jiān)管體制才能將體外診斷試劑臨床試驗做得更規(guī)范,結果真實、科學、可靠和可溯源.

    3.2 建立體外診斷試劑全程冷鏈管理體系

    由于體外診斷試劑對溫度有嚴格要求,如酶類免疫試劑盒一般為2℃~8℃冷藏,核酸類需-20℃凍存,因此從裝箱發(fā)貨、運輸、入院驗收到試劑庫房的整個過程均需有完整的溫度記錄,以保證試劑的質量安全.這個過程中最為重要的部分是運輸過程的冷鏈,由于各地溫度差異大,尤其夏季多有高溫,對溫度的實時監(jiān)控非常必要.運輸工具一般為冷藏車和冷藏箱,但有箱體大小不一、薄厚不均、密封性能不一、冰袋使用隨意等諸多差異[12].王敏等[13]將射頻識別技術用于保障體外診斷試劑的質量安全,一體化冷鏈運輸射頻識別周轉箱是集電子標簽、數(shù)據(jù)存儲、應用軟件及讀寫器于一體的無線系統(tǒng)[14],箱體顯示屏可實時顯示箱內(nèi)溫度,可人工預設溫度報警限值,有數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)及監(jiān)管平臺,可實時查詢物流狀態(tài)及溫度等信息.建立完善可行的冷鏈管理體系,需要冷鏈物流工具、物流公司、醫(yī)院冷藏設備、相關人員等多方面加大投入,實現(xiàn)可視化的監(jiān)控管理.

    3.3 完善體外診斷試劑臨床試驗管理體系

    體外診斷試劑臨床試驗主要流程:申辦者準備材料→送我院藥物臨床試驗機構醫(yī)療器械臨床試驗初步審查(立項審查會)→倫理委員會審議→通過后才可進行臨床試驗(監(jiān)查員監(jiān)查、機構質控、科室質控)→試驗結束后出具《臨床試驗報告》、臨床試驗機構整理保存文件.

    機構對項目資料的嚴格審核[15]:體外診斷試劑臨床試驗項目由申辦方或是CRO公司向機構遞交材料時嚴格按照我院《體外診斷試劑臨床試驗資料歸檔目錄》準備.是否已向申辦方所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門備案,提供《臨床試驗備案表》;是否具有具備資質的檢測機構出具的產(chǎn)品檢驗報告及企業(yè)的自檢報告,檢驗合格的且在一年有效期內(nèi)的方可進行臨床試驗.《體外診斷試劑注冊管理辦法》中第二十七條指出quot;同一注冊申請包括不同包裝規(guī)格時,可以只進行一種包裝規(guī)格產(chǎn)品的注冊檢驗.quot;所遞交材料為復印件的均應加蓋公章;對于研究者手冊、試驗方案、病例報告表等設計版本號及版本日期的均應標明;要求提供原件材料的不得是復印件;相關文件需簽字部分均需本人簽字并注明日期.

    3.4 完善體外診斷試劑臨床試驗質量控制體系

    體外診斷試劑臨床試驗的質量管理實行quot;三級質控quot;模式,包括監(jiān)查員的監(jiān)查、專業(yè)科室質控員及機構質控員的核查.首先,作為質量控制的人員必須經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局的GCP培訓并取得證書,充分理解體外診斷試劑相關的法律法規(guī);其次,明確質量控制的原則,即對所有受試者的資料全部核查而非抽查;最后,確定核查的內(nèi)容,由于體外診斷試劑臨床試驗多數(shù)免于知情同意,故主要核對受試者信息的真實性、病例報告表上所填數(shù)據(jù)是否在檢驗科數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)溯源到,體外診斷試劑管理是否符合要求,臨床試驗方案及SOP的執(zhí)行情況.若臨床試驗用樣本存在復測的情況,應提供復測數(shù)量、復測原因及采用數(shù)據(jù)的相關說明.

    只有對臨床試驗進行嚴格、全過程的質控[16],做好首例入組后的質量控制,及時對存在的問題進行反饋與整改,明確各質控人員的職責.因此建立較為完善、實用的質量控制體系,才能提高試驗質量、確保數(shù)據(jù)的真實、準確和完整[17].

    通過對體外診斷試劑臨床試驗特點及問題的總結,對試驗全過程的管理對策進行探討.確立從相關法律法規(guī)體系、全程冷鏈管理體系、試驗流程管理體系及質量控制體系的綜合管理,信息及記錄均完整,確保整個過程的可溯源,從而提高體外診斷試劑臨床試驗真實性、合規(guī)性和完整性.

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    本文編輯 王婷

    Discussion on the Characteristics and Management Strategies of the in Vitro Diagnostic Reagents Clinical Trials

    ZHANG Xiaoyan, WANG Xuejun, ZHU Dandan
    Department of Medical Engineering, Inner Mongolia People's Hospital, Hohhot Inner Mongolia 010017, China

    In this paper, the characteristics of the in vitro diagnostic reagents clinical trials were analyzed, including the multifarious product, large-scale sample, big difficulty in quality control, the higher management requirement of samples and in vitro diagnostic reagents. The process of clinical trial and the skill of personnel should also be taken into consideration. Moreover, the paper also discussed relevant solutions of system construction which ensured the authenticity, scientific, reliability of test results.

    in vitro diagnostic reagent; clinical trials; cold chain management; quality control

    R197.39

    C

    10.3969/j.issn.1674-1633.2017.10.039

    1674-1633(2017)10-0144-03

    2016-08-09

    2017-07-31

    作者郵箱:mojihuakai930@163.com

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