骨鈣素與腹型肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇靜，顧朋穎

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院南區(qū)老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230036)

·綜述·

骨鈣素與腹型肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇靜，顧朋穎

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院南區(qū)老年醫(yī)學(xué)科，合肥 230036)

骨鈣素(OC)是一種由成骨細(xì)胞合成和分泌的非膠原蛋白。研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素不僅參與骨代謝過程，而且作為一種內(nèi)分泌激素，參與機體的能量代謝，具有促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性、改善胰島B細(xì)胞功能及調(diào)節(jié)脂肪含量等作用，并與內(nèi)臟脂肪含量相關(guān)，深入研究骨鈣素的生物學(xué)作用將為肥胖以及心血管疾病的防治提供新思路。

肥胖,腹部;骨鈣素；危險因素

肥胖按照脂肪在體內(nèi)的分布，分為外周型肥胖和腹型肥胖。腹型肥胖的脂肪是由腹壁脂肪(皮下脂肪)和腹內(nèi)脂肪(內(nèi)臟脂肪)組成，又稱為中心性肥胖、內(nèi)臟型肥胖。內(nèi)臟脂肪的代謝活性高于皮下脂肪，與高血壓的發(fā)生和糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，并加速動脈硬化的形成及促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生[1]。骨鈣素既往認(rèn)為是骨形成和骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志，現(xiàn)已有研究證明骨鈣素與胰島素分泌、脂聯(lián)素的分泌、腹型肥胖密切相關(guān)[2-7]。本文就骨鈣素與腹型肥胖的關(guān)系作一綜述。

1 骨鈣素的結(jié)構(gòu)及功能

骨鈣素是由分化期成骨細(xì)胞生成并特異性分泌的一種由46～50個氨基酸殘基組成的非膠原蛋白，占非膠原性基質(zhì)蛋白質(zhì)的25%。促進(jìn)破骨細(xì)胞鈣化為成骨細(xì)胞而參與骨骼發(fā)育。成骨細(xì)胞最初合成的骨鈣素為10KD的前體，翻譯后在兩種酶的催化下，即胚胎干細(xì)胞磷酸酶(ESP)和維生素K 依賴的γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)羧化形成成熟骨鈣素。生成的羧化骨鈣素，分子量為5800 D，其氨基酸殘基在有鈣離子存在的情況下發(fā)生特異性的構(gòu)象變化，促進(jìn)骨鈣素結(jié)合于羥磷灰石及在骨基質(zhì)中的聚集，從而促進(jìn)骨骼發(fā)育，它是成骨細(xì)胞分化、成熟的標(biāo)志，也是骨形成或骨轉(zhuǎn)換的重要標(biāo)志。骨鈣素除了存在羧化形式外，未羧化的骨鈣素還可以分泌到血液，并參與能量代謝調(diào)節(jié)作用[8]。

近來基礎(chǔ)實驗和臨床實驗研究均發(fā)現(xiàn)骨鈣素能夠促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素敏感性，并阻止脂肪累積。Lee等[9]通過對骨鈣素基因敲除小鼠、過表達(dá)骨鈣素的基因突變小鼠的研究并通過給小鼠輸注外源性重組骨鈣素，以及觀察骨鈣素在體外對組織細(xì)胞的作用等方法，發(fā)現(xiàn)骨鈣素具有刺激B細(xì)胞表達(dá)及分泌胰島素、促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖、增加能量釋放、上調(diào)脂肪組織脂聯(lián)素的表達(dá)等功能，從而增加胰島素的敏感性以及調(diào)節(jié)脂肪含量。

2 骨鈣素與腹型肥胖的危險因素

2.1 骨鈣素與胰島素分泌 動物實驗顯示成骨細(xì)胞特異性高表達(dá)ESP的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為胰島B細(xì)胞增生減少、質(zhì)量降低以及低胰島素血癥和糖耐量受損，同樣表現(xiàn)出較低的血清脂聯(lián)素水平；結(jié)果就是，正常喂養(yǎng)的小鼠發(fā)展為胰島素抵抗、糖耐量受損和高血糖。在成骨細(xì)胞高表達(dá)ESP基因的小鼠可以發(fā)現(xiàn)跨膜受體樣蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)調(diào)節(jié)由成骨細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子的生物活性。這些只有在表達(dá)ESP的轉(zhuǎn)基因小鼠才能發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象說明了PTP的活性是調(diào)節(jié)葡糖糖體內(nèi)平衡所必須的[9]。

骨鈣素基因敲除的小鼠表現(xiàn)為高血糖，低胰島素血癥以及胰島素抵抗等代謝紊亂。通過對細(xì)胞分子水平的研究，骨鈣素作用于胰島B細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白(cyclin D1)和胰島素基因的表達(dá)，并與胰島素B細(xì)胞G蛋白耦聯(lián)受體C家族6組A(GPRC6A)受體結(jié)合，通過依賴cyclin D1途徑，促進(jìn)B細(xì)胞增殖[10]。Mizokami等[11]發(fā)現(xiàn)骨鈣素還可通過間接途徑作用于胰腺：通過作用于小腸內(nèi)分泌細(xì)胞GPRC6A受體，從而促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的表達(dá)及分泌，GLP-1作用于胰島素B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌。

顧朋穎等[12]研究顯示，2型糖尿病及糖耐量受損組的空腹OC水平顯著低于糖耐量正常組，且2型糖尿病組較糖耐量受損組OC水平更低。相關(guān)性分析顯示，OC與胰島素抵抗指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖呈負(fù)相關(guān)，提示OC可能參與胰島素抵抗，并進(jìn)一步參與調(diào)節(jié)糖代謝。在梁園芳等[13]研究中，2型糖尿病組的骨鈣素水平低于對照組，表明2型糖尿病患者成骨細(xì)胞活性可能受到抑制，骨轉(zhuǎn)換減低。這可能是由于胰島素分泌和(或)作用缺陷，影響成骨細(xì)胞攝取核酸、氨基酸、膠原纖維、1,25-二羥基維生素D3[1,25(OH)2D3]合成，使合成分泌骨鈣素減少；胰島素樣生長因子1(IGF-1)能刺激成骨細(xì)胞的骨基質(zhì)合成，而糖尿病患者IGF-1合成減少，故而分泌骨鈣素減少；可見骨鈣素與胰島素分泌之間的關(guān)系具有雙向性。有研究報道[14]，成骨細(xì)胞上的胰島素信號可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子Twist的表達(dá)，從而抑制骨鈣素合成轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達(dá)；以及抑制轉(zhuǎn)錄因子FoxO1的活性，從而達(dá)到形成估計值酸性環(huán)境，形成具有代謝活性的骨鈣素。

2.2 骨鈣素與脂質(zhì)代謝 研究[9]顯示在Esp基因敲除小鼠具有脂質(zhì)合成、脂肪合成及脂肪攝取作用的脂肪酸合成酶(Fas)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α基因(C/EBPα)及脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達(dá)與野生型小鼠比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而三酰甘油(TG)和脂滴包被蛋白兩種有脂解作用的基因表達(dá)在Esp敲除小鼠明顯降低，說明脂肪分解是被抑制的。有研究[2-3,15]則發(fā)現(xiàn)男性血清骨鈣素水平與高密度脂蛋白膽固醇水平呈獨立正相關(guān)(β=-0.250，P=0.016)，而在絕經(jīng)前女性與三酰甘油水平呈獨立正相關(guān)(β=0.104，P=0.001)，未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性與血脂的相關(guān)性。人類骨鈣素與血脂的關(guān)系及相互調(diào)節(jié)機制仍不明確，尚待進(jìn)一步研究。

2.3 骨鈣素與肥胖

2.3.1 骨鈣素與睪酮 睪酮主要是由睪丸或卵巢分泌的具有維持肌肉強度、維持骨密度及提升體能作用的一種激素，研究表明睪酮可促進(jìn)多能干細(xì)胞向肌細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化，在低睪酮水平人群中，多能干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化更加容易。另外低睪酮可增加脂蛋白酯酶活性，促進(jìn)三酰甘油攝取增加，從而促進(jìn)肥胖的發(fā)生[4]。Oury等[15]研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素通過與睪丸間質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的G蛋白耦連受體結(jié)合，調(diào)節(jié)睪酮合成所需的cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)依賴的酶表達(dá)，從而誘導(dǎo)睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮。

臨床研究發(fā)現(xiàn)[16]，在對2400名20至69歲男性按代謝綜合征組(包含5個亞組成分：高血糖、血脂異常、高血脂、腹型肥胖、高血壓)和非代謝綜合征組進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)骨鈣素與總睪酮正相關(guān)；在每一個代謝綜合征亞組組分中均保持在穩(wěn)定的強度；特別是腰圍≥90 cm的腹型肥胖組的骨鈣素與睪酮相關(guān)強度是腰圍lt;90 cm非肥胖組的兩倍。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，睪酮與代謝綜合征的關(guān)系，低睪酮水平預(yù)示代謝綜合征的發(fā)生，而代謝綜合征患者的總體睪酮水平較低。在所有代謝指標(biāo)中，腰圍與骨鈣素相關(guān)性最強，同樣與睪酮的相關(guān)性最強[18]。這可能是由于，骨鈣素促進(jìn)睪酮分泌，低骨鈣素水平導(dǎo)致低睪酮水平，而低睪酮水平又促進(jìn)肥胖的發(fā)生，產(chǎn)生低骨鈣素促進(jìn)肥胖發(fā)生的效應(yīng)。

2.3.2 骨鈣素與腹型肥胖相關(guān)性的流行病學(xué)研究

有研究[19]檢測了57例男性肥胖患者和26名年齡配對的男性健康對照者的血清骨鈣素水平，結(jié)果顯示，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與OC呈負(fù)相關(guān)；無論是體外或體內(nèi)研究，OC基因在受試者脂肪組織中都有表達(dá)，并且在前脂肪細(xì)胞的表達(dá)量最高，而在脂肪細(xì)胞的分化過程中表達(dá)逐漸降低，這也證實脂肪含量高的肥胖患者中，OC含量則下降。Kanazawa等[20]對180例男性2型糖尿病患者和109例絕經(jīng)后女性2型糖尿病患者也進(jìn)行了類似研究，結(jié)果提示，血清OC濃度和腹部脂肪面積呈負(fù)相關(guān)，與血清脂聯(lián)素水平呈正相關(guān)。在一項對韓國214名絕經(jīng)后婦女的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，血清骨鈣素水平與內(nèi)臟脂肪面積(VFA)呈負(fù)相關(guān)。上述的幾項研究都是采用精確的方法來評價腹部脂肪面積，但由于小樣本量及糖尿病患者狀態(tài)的影響，使最終的結(jié)論有所限制。

一項以1768例男性人群作為研究對象，采用磁共振(MRI)精確測量腹部內(nèi)臟脂肪面積，分析骨鈣素與內(nèi)臟脂肪面積的關(guān)系[3]。結(jié)果顯示，隨著血清OC水平的升高，BMI、收縮壓、血糖、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、三酰甘油(TG)、游離脂肪酸和C反應(yīng)蛋白均呈下降趨勢。多因素分析顯示，血清OC水平與內(nèi)臟脂肪面積呈獨立負(fù)相關(guān)。在正常糖耐量且BMI正常的亞組人群中也見到類似結(jié)果，進(jìn)一步提示骨鈣素對內(nèi)臟脂肪面積的負(fù)性影響?yīng)毩⒂诟哐呛涂傮w脂。

2.3.3 骨鈣素與腹型肥胖的發(fā)病機制 脂聯(lián)素是與肥胖主要代謝指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)的細(xì)胞因子，并具有增強胰島素敏感性、調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用[22-23]。脂聯(lián)素是由脂聯(lián)素基因(ADIPOQ)編碼，是一種脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白，研究顯示，肥胖人群的脂聯(lián)素水平低于正常人群，而腹型肥胖人群血清脂聯(lián)素水平下降更為明顯，說明脂聯(lián)素下降與腹型肥胖關(guān)系密切[24]。有研究發(fā)現(xiàn)腰圍是影響血清脂聯(lián)素水平的獨立危險因素，說明脂聯(lián)素水平與腹部脂肪的堆積密切相關(guān)，提示脂聯(lián)素可能是抑制腹部脂肪增加的因素。骨鈣素可以通過誘導(dǎo)脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞的表達(dá)來提高胰島素的敏感性，與骨骼肌、脂肪組織和肝臟等的脂聯(lián)素受體結(jié)合，通過促進(jìn)肌肉組織和肝臟對脂肪的消耗和燃燒，進(jìn)而降低游離脂肪酸和三酰甘油水平，達(dá)到降低體質(zhì)量的作用[25-26]，確切機制尚需進(jìn)一步探討。

綜上所述，骨鈣素不僅參與骨代謝過程，而且作為一種內(nèi)分泌激素，參與機體的能量代謝，具有增加胰島素分泌、調(diào)節(jié)脂肪代謝及影響睪酮合成等作用，流行病學(xué)表明骨鈣素與腹型脂肪關(guān)系密切，其機制部分可能與調(diào)節(jié)體內(nèi)脂聯(lián)素表達(dá)增加有關(guān)。

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Theresearchprogressoftherelationshipbetweenosteoealcinandabdominalobesity

SuJing,GuPengying

(DepartmentofGeriatrics,AnhuiProvincialHospitalSouthDistrict,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230036,China)

Osteocalcin (OC) is a non-collagen protein synthesized and secreted by osteoblasts.Now researches show that OC is involved in not only bone metabolism,but also plays a key role in the regulation of body energy metabolism as an endocrinal hormone.It could stimulate insulin secretion,enhance insulin sensitivity,improve islet β cell function,and regulates fat content,etc.An in-depth investigation on the biological functions of OC would inspire new strategies for prevention and treatment of obesity and cardiovascular diseases.

Obesity,abdominal;Osteocalcin;Risk factors

安徽省衛(wèi)生廳課題(13zc010)

蘇靜，碩士在讀，醫(yī)師,Email:1345358614@qq.com

顧朋穎，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，Email:hellengpy@163.com

R589.25

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.040

Correspongdingauthor:GuPengying，Email:hellengpy@163.com

2016-10-26)