放射治療聯(lián)合替西羅莫司治療中晚期腎癌的臨床觀察

劉景勤,邢思思,王月，施曉星，許純純，王海婷

(棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院腎內(nèi)科，棗莊 277000)

·臨床研究·

放射治療聯(lián)合替西羅莫司治療中晚期腎癌的臨床觀察

劉景勤,邢思思,王月，施曉星，許純純，王海婷

(棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院腎內(nèi)科，棗莊 277000)

目的評(píng)估放療聯(lián)合替西羅莫司治療方案在中晚期腎癌臨床治療中的療效及安全性。方法將入選的73例中晚期腎癌患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，即對(duì)照組 (36例) 和治療組 (37例)。對(duì)照組采用放射治療，照射劑量為200 cGy/d，每周照射5 d，5周為1個(gè)治療周期，每個(gè)周期照射總劑量為5000 cGy；治療組患者在放射治療的基礎(chǔ)上，配合250 mL氯化鈉溶液給予靜脈滴注替西羅莫司治療，20 毫克/次，靜脈滴注60 min，每周2次，5周為一個(gè)治療周期。在治療前、完成一個(gè)治療周期后，分別對(duì)患者的臨床療效、生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，檢測(cè)患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的變化，同時(shí)觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性作用。結(jié)果完成一個(gè)周期治療后，與對(duì)照組患者相比，治療組患者的治療顯效率為32.43%、治療有效率為72.97%，均顯著高于對(duì)照組患者的13.89%和41.67% (Plt;0.05)；治療組患者的軀體功能、角色功能、情感功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能等功能項(xiàng)目的評(píng)分在接受治療后均明顯改善，且改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組患者(Plt;0.05)；治療后，治療組患者血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶、糖類癌抗原125、癌胚抗原、鐵蛋白、β2-微球蛋白等腫瘤標(biāo)志物的水平明顯降低，且顯著低于對(duì)照組患者的相應(yīng)指標(biāo)(Plt;0.05)；此外，在治療過(guò)程中，兩組患者均有數(shù)例出現(xiàn)中度或重度不良反應(yīng)，但治療組患者中出現(xiàn)疲弱、困倦、脫發(fā)、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)疼痛、肝損傷、白細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組患者(Plt;0.05)。結(jié)論放療聯(lián)合替西羅莫司的治療方案用于中晚期腎癌的臨床治療，在改善患者病情、提高患者生活質(zhì)量、改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平等方面都能夠取得良好效果，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

腎腫瘤；放射療法；免疫抑制劑

腎癌，又稱為腎細(xì)胞癌、腎腺癌，是一種起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的高度異質(zhì)性的腎實(shí)質(zhì)惡性腫瘤[1-2]。近年來(lái)，已成為僅次于膀胱癌的泌尿系統(tǒng)腫瘤。由于腎癌具有高度異質(zhì)性、病情隱匿、侵襲性強(qiáng)等特征，多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期[3-5]。通常情況下，中晚期腎癌患者中腫瘤已侵犯腎包膜，并引起周圍組織黏連。因此，中晚期腎癌患者行根治性腎切除或保留腎單位的手術(shù)時(shí)，難以有效剝離周圍組織、腫瘤切除易引發(fā)致命性大出血，使得中晚期腎癌的臨床治療成為挑戰(zhàn)性課題[6-7]。本文采用放射療法聯(lián)合替西羅莫司治療中晚期腎癌，在提高治療有效率、改善患者生活質(zhì)量、降低毒性作用等方面取得了良好效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年10月至2016年5月間于我院就診的73例中晚期腎癌患者。所有患者入選標(biāo)準(zhǔn)如下：①所有患者經(jīng)B超、CT、組織病理學(xué)檢查，并結(jié)合《中國(guó)腎細(xì)胞癌診斷治療指南》，確診為原發(fā)性腎癌；②所有患者病情已進(jìn)展至中晚期，符合TNM分期法的Ⅲ～Ⅳ期：可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移、實(shí)體瘤病灶直徑≥5 mm；③所有患者karnofsky評(píng)分均≥50分，預(yù)期生存期不少于6個(gè)月；④所有患者入選2月內(nèi)前均未接受放療、藥物靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：具有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝臟疾病、精神病史的患者；非原發(fā)性腎癌、嚴(yán)重感染的患者；具有藥物禁忌證、無(wú)法耐受放療的患者。入選時(shí)所有患者及其家屬均被告知參試內(nèi)容，并自愿簽署參試知情同意書，提交本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組36例，男22例，女14例，平均年齡(42.2±9.0)歲；治療組37例，男23例，女14例，平均年齡(42.6±9.1)歲。兩組患者病理分型、TNM分期、腫瘤直徑等一般性臨床資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用放射治療，照射劑量為200 cGy/d，每周照射5 d，5周為一個(gè)治療周期,每個(gè)療程照射總劑量為5000 cGy。放療過(guò)程中，部分患者出現(xiàn)不同程度的食欲減退、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后緩解，未影響治療進(jìn)展。

在接受放射治療的同時(shí)，治療組患者用250 mL氯化鈉溶液配合靜脈滴注替西羅莫司(惠氏制藥有限公司，批號(hào)：RB5604)治療，20 mg，每次靜脈滴注60 min，每周2次，5周為1個(gè)治療周期。針對(duì)治療組患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的食欲減退、惡心、嘔吐、疼痛等毒性作用，及時(shí)進(jìn)行對(duì)癥處理，所有患者均順利完成治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 在完成5周的治療后，分別對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行[8]：①完全緩解(CR)：全部病灶消失、腫瘤標(biāo)志物水平正常；②部分緩解(PR)：可見(jiàn)病灶直徑明顯變小，未出現(xiàn)新的病灶，腫瘤標(biāo)志物水平接近正常；③病情穩(wěn)定(SD)：可見(jiàn)病灶直徑縮小或未增大，未出現(xiàn)新的病灶，腫瘤標(biāo)志物水平穩(wěn)定；④病情進(jìn)展(PD)：可見(jiàn)病灶直徑明顯增大，出現(xiàn)新的病灶，腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高。以CR+PR計(jì)算治療顯效率，以CR+PR+SD計(jì)算治療有效率。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)估 在治療前、后，分別對(duì)兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估項(xiàng)目主要包括軀體功能(PF)、角色功能(RF)、情感功能(EF)、認(rèn)知功能(CF)、社會(huì)功能 (SF)。每種評(píng)估項(xiàng)目均分成7個(gè)等級(jí)，分?jǐn)?shù)為0～7分，根據(jù)患者表現(xiàn)及自身感受進(jìn)行等級(jí)評(píng)估和生活質(zhì)量評(píng)估，最終各項(xiàng)目得分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè) 在治療前、后，兩組患者分別空腹抽取靜脈血5 mL，用于檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、鐵蛋白 (FER)、β2-微球蛋白(β2-MG) 等血清腫瘤標(biāo)志物的含量。血清腫瘤標(biāo)志物水平的檢測(cè)均采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行，具體檢測(cè)方法參照鄭百波[9]的報(bào)道。

1.3.4 毒性作用 在治療過(guò)程中，觀察并記錄兩組患者毒性作用發(fā)生情況。參照抗癌藥物常見(jiàn)毒性作用的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的毒性作用情況進(jìn)行評(píng)估。0度表示無(wú)毒性作用發(fā)生，Ⅰ度表示有輕微毒性作用發(fā)生，Ⅱ度表示有中度毒性作用發(fā)生，Ⅲ～Ⅳ度表示有重度毒性作用發(fā)生。以中度和重度毒性作用情況計(jì)算毒性作用的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 對(duì)照組患者接收治療5周后，有1例完全緩解、4例部分緩解、10例病情穩(wěn)定，治療顯效率13.89%、治療有效率41.67%；而治療組患者有1例完全緩解、11例部分緩解、15例病情穩(wěn)定，治療顯效率32.43%、治療有效率72.97%；治療有效率顯著高于對(duì)照組(Plt;0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量的比較 治療前，兩組患者的PF、RF、EF、CF、SF功能評(píng)分均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)；治療后5周，與治療前相比，兩組患者的PF、RF、EF、CF、SF功能評(píng)分均顯著升高(Plt;0.05)；但治療組患者各功能項(xiàng)目評(píng)分均明顯高于對(duì)照組患者(Plt;0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前，兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物NSE、CA125、CEA、FER、β2-MG的水平均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均明顯降低(Plt;0.05)；但治療組患者NSE、CA125、CEA、FER、β2-MG的水平均明顯低于對(duì)照組患者 (Plt;0.05)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者臨床療效的比較[例 (%)]

2.4 不良反應(yīng)的比較 在治療過(guò)程中，兩組患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為疲弱、困倦、腹瀉、脫發(fā)、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)疼痛、肝損傷、白細(xì)胞減少癥等。對(duì)兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：治療組患者中疲弱、困倦、脫發(fā)、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)疼痛、肝損傷、白細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(Plt;0.05)，而治療組患者中腹瀉的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Pgt;0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

替西羅莫司是雷帕霉素的一種可溶性酯化衍生物，被認(rèn)為在抗癌、免疫調(diào)節(jié)、抗帕金森癥等方面發(fā)揮作用。替西羅莫司的作用靶點(diǎn)與雷帕霉素一致，主要作用于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，從而參與mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)[10-12]。替西羅莫司能夠與細(xì)胞蛋白FKBP-12結(jié)合，進(jìn)而與mTOR復(fù)合體相互作用，抑制mTOR復(fù)合體的活化，進(jìn)而抑制核糖體S6激酶的磷酸化、翻譯起始因子4E的活化等過(guò)程，從而抑制mRNA的翻譯起始、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖過(guò)程[13]。替西羅莫司是首個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療的mTOR抑制劑，目前主要用于晚期腎癌的臨床治療。

表2 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較分)

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例 (%)]

本組采用放療聯(lián)合替西羅莫司的治療方案用于中晚期腎癌的臨床治療，在改善患者病情、提高患者生活質(zhì)量、改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平等方面取得了良好效果，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。與對(duì)照組相比，采用放療聯(lián)合替西羅莫司治療方案的治療組患者的治療顯效率為32.43%、治療有效率高達(dá)72.97%，均顯著高于對(duì)照組患者(Plt;0.05)；在兩組患者的生活質(zhì)量評(píng)估中，治療組患者的軀體功能、角色功能、情感功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能等功能項(xiàng)目的評(píng)分在接受治療后均明顯改善，且改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組患者(Plt;0.05)；而且，兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平的檢測(cè)結(jié)果顯示：治療組患者的NSE、CA125、CEA 、FER、β2-MG等血清腫瘤標(biāo)志物的含量在治療后均明顯改善，且顯著低于對(duì)照組患者的相應(yīng)指標(biāo)(Plt;0.05)；此外，在治療過(guò)程中，兩組患者均有數(shù)例出現(xiàn)中度或重度不良反應(yīng)，但治療組患者中出現(xiàn)疲弱、困倦、脫發(fā)、惡心嘔吐、關(guān)節(jié)疼痛、肝損傷、白細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組患者。

總之，放療聯(lián)合替西羅莫司的治療方案用于中晚期腎癌的臨床治療，不僅能夠顯著改善患者病情、提高患者生活質(zhì)量，而且具有不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，值得臨床應(yīng)用。

[1] MISAKO N,GEETIKA K,EMAN A,et al.The role of molecular profiling in the diagnosis of papillary renal cell cancer presenting as cancer of unknown primary[J].Clin Genitourin Cancer,2016,15(4):1741-1749.

[2] 陳鈮,周橋.腎細(xì)胞癌的病理診斷與研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2016,21(3):164-169.

[3] 劉陽(yáng),程濤.多層螺旋CT增強(qiáng)掃描對(duì)腎癌亞型的診斷價(jià)值[J].中國(guó)臨床保健雜志,2013,16(2):150-152.

[4] SCHMIDT LS,LINEHAN WM.Genetic predisposition to kidney cancer[J].Semin Oncol,2016,43(5):1045-1051.

[5] 張濤,阿力木·熱合曼,張?jiān)朴睿?miR-451在腎癌患者血清中的異常表達(dá)及其臨床意義[J].中國(guó)臨床保健雜志,2016,19(6):599-601.

[6] 沙鍵,酈俊生,李立,等.腎細(xì)胞癌患者手術(shù)治療的預(yù)后分析[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(1):124-126，132.

[7] 惠麗娜,范開(kāi)席,徐忠法.腎細(xì)胞癌的治療方法及應(yīng)用現(xiàn)狀[J].山東醫(yī)藥,2015,58(14):102-103.

[8] SCHWARTZ LH,SEYMOUR L,LITIRE S,et al.RECIST 1.1 -Standardisation and disease specific adaptations:Perspectives from the RECIST Working Group[J].Eur J Cancer,2016,62:138-145.

[9] 鄭百波.淺談檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的方法[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(15):537-539.

[10] TERESA C,FERRERI,ANDRES JM,et al.m-TOR inhibitors and their potential role in haematological malignancies[J].Brit J Haematol,2017,177(5):684-702.

[11] JIA GH,AROOR AR,MARTINEZ-LEMUS LA.Invited Review:over-nutrition,mTOR signaling and cardiovascular diseases[J].Am J Physiol-Reg I,2014,307 (10):1198.

[12] 趙艷艷,梁旭華,何念武,等.替羅莫司的制備及其抗腫瘤活性研究進(jìn)展[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志,2016,43(5):824-828.

[13] KHAN KH ,YAP TA ,YAN L.Targeting the PI3K-AKT-mTOR signaling network in cancer[J].Chin J Cancer,2013,12(5):253-265.

Clinicalobservationofradiotherapycombinedwithtemsirolimusformidandlatestagekidneycancer

LiuJingqin，XingSisi,WangYue,ShiXiaoxing,XuChunchun,WangHaiting

(DepartmentofUrology,CenterHospitalofZaozhuangMiningGroup,Zaozhuang277000,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of radiotherapy combined with Temsirolimus for mid and late stage kidney cancer.MethodsSeventy-three patients with mid and late stage renal cell carcinoma were collected and randomly divided into two groups:control group (36 cases) and treatment group (37 cases).The patients of control group were treated with radiation therapy,radiation dose was 200 cgy/day and radiation is given 5 days a week for 5 weeks,total dose irradiation was 5000cgy;patients in the treatment group were treated with intravenous infusion of ticillimerol with 250 ml of sodium chloride solution on the basis of radiotherapy,ticillimerol was given 2 times per week for 5 weeks.The clinical effect and life quality of were evaluated,and the tumor markers were detected; and the appeared side reaction during treatment was recorded of two groups before and after treatment.ResultsThe improvement rate and effective rate of treatment group was 32.43% and 72.97% respectively,which were significantly higher than that of control group (13.89% and 41.67%),Plt;0.05.After treatment,The physical function,role function,emotional function,cognitive function and social function of treatment group patients were significantly improved after treatment,and improvement were obviously better than those in the control group (Plt;0.05).The carbohydrate antigens CA125,carcinoembryonic antigen,Ferritin and beta 2-microglobulin were significantly decreased after treatment,and reduction were obviously better than those in the control group(Plt;0.05).In addition,several cases in two groups patients suffered from moderate or severe adverse reactions in the process of treatment,the incidence rate of weakness ,drowsiness,hair loss,nausea,vomiting,joint pain,liver damage and white blood cells reduce disease were significantly lower than that of control group (Plt;0.05).ConclusionRadiotherapy combined with temsirolimus for mid and late stage kidney cancer could significantly promote the patients′ treatment efficiency,improve patients′ quality of life,decrease the level of serum tumor markers with less adverse reactions.

Kidney neoplasms；Radiotherapy；Immunosuppressive agents

劉景勤，副主任醫(yī)師，Email:106364784@qq.com

R737.11

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2017.06.031

2017-07-20)